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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病是2個(gè)不能混淆的概念。神經(jīng)纖維瘤就是機(jī)體上只有1個(gè)瘤體；生長的瘤多了，皮膚色斑面積巨大、骨骼異常、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤等等其他表現(xiàn)，就成了神經(jīng)纖維瘤病。神經(jīng)纖維瘤沒有確切的遺傳性，神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳病，基因突變使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。該病的臨床表現(xiàn)多種多樣。神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)纖維瘤病可以發(fā)生人體的任何部位。生長在體表，就會影響形體美觀或功能；生長在體內(nèi)若累及頭顱、椎管的中樞神經(jīng)，那么就會造成慢性神經(jīng)痛、馬尾壓迫癥、咬肌萎縮、聽力減退等癥狀；還可以累及消化道、心等器官。二、分型神經(jīng)纖維瘤是常染色體顯性遺傳病,分為I型與II型1.I型(NF1)又稱外周型，由位于17q11.2上的NF1基因突變引起。以皮膚咖啡斑、眼內(nèi)結(jié)節(jié)、皮膚神經(jīng)纖維瘤為特點(diǎn)，有并發(fā)其他良惡性腫瘤的傾向。發(fā)病率3/10萬。I型（NF1）神經(jīng)纖維瘤病是是常染色體顯性遺傳病，遺傳給子代的概率為0.5。NF1基因的檢出率為95%以上。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括：雀斑樣痣、虹膜色素錯(cuò)構(gòu)瘤、牛奶咖啡斑（常見于軀干，特別在腰背部，數(shù)公分大小的褐色斑片，卵園形，境界清楚，下圖）、皮膚神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)（常沿神經(jīng)干分布，多發(fā)，為皮內(nèi)及皮下軟性結(jié)節(jié)、斑塊）、叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱型神經(jīng)纖維瘤、內(nèi)臟神經(jīng)纖維瘤、脊柱側(cè)彎、脛骨皮質(zhì)發(fā)育不良、脛骨假關(guān)節(jié)畸形、蝶骨大翼缺損、顱骨缺損、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管畸形及惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤等。癥狀不一，由輕到重，數(shù)量由少到多，輕者可能只有1~2個(gè)很輕微的癥狀；也可很嚴(yán)重。很多患者基因型與表現(xiàn)型關(guān)系尚不明確。近半數(shù)者智力發(fā)育不良，顱內(nèi)腫瘤及癲癇發(fā)作。成年病情發(fā)展較快及皮損較大者因惡性變預(yù)后不良。NF1的父母癥狀可以很輕，甚至難以發(fā)現(xiàn)，遺傳獲病的子女癥狀也可能會很輕，但也可能會非常嚴(yán)重。2.II型又稱中央型或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，由Merlin基因突變引起，基因位于染色體22q上。病人以雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和腦膜瘤為特點(diǎn)，出現(xiàn)皮膚內(nèi)病變較少。Merlin是NF2基因的編碼蛋白，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架聯(lián)系蛋白相似，是ERM的成員之一，維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性及抑制腫瘤功能。三、發(fā)病原因神經(jīng)線纖維瘤病是一種遺傳病,病因是第17或22號染色體上，是染色體顯性遺傳,占50%，50%是胚胎自發(fā)的基因異變引起。凡是遺傳性的，患者有50%的概率致病基因傳給子女。神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)纖維瘤病沒有有效地藥物治療，主要是手術(shù)治療。由于瘤體與正常組織沒有明顯的界限，手術(shù)時(shí)常不能完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)在所難免。2018年11月30日
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院 皮膚科 神經(jīng)纖維瘤病是一種腫瘤易感性疾病，腫瘤的發(fā)生除了受到自身基因的影響以外，還受到很多外界因素（比如環(huán)境污染、過度酗酒抽煙、過度勞累或者精神壓力太大等）的影響。因此，神經(jīng)纖維瘤病的疾病嚴(yán)重程度很難僅憑檢測出的NF1基因突變位點(diǎn)精確預(yù)測，即使同一家族中的神經(jīng)纖維瘤病患者的疾病嚴(yán)重程度也可以有明顯差別。但是總體而言，如我之前一篇科普文章所述（參考“神經(jīng)纖維瘤病，它從哪里來，要到哪里去，我該怎么辦？”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4461326766.htm），神經(jīng)纖維瘤病的嚴(yán)重程度多數(shù)情況下是：無義突變（包括移碼突變）>剪切位點(diǎn)突變>錯(cuò)義突變。其中最嚴(yán)重的一種突變類型是NF1基因的大片段雜合缺失（需要用MLPA方法才能檢測出來），會在兒童期甚至嬰兒期就出現(xiàn)多發(fā)皮膚神經(jīng)纖維瘤體，面部畸形，智力受損，心血管畸形，關(guān)節(jié)及骨骼明顯畸形，以及早發(fā)惡性腫瘤等。還有兩個(gè)特殊的NF1基因突變位點(diǎn)，可以導(dǎo)致較輕的臨床表型。其中最輕的一個(gè)突變位點(diǎn)是NF1的c.2970-2972 delAAT（p.Met991del或p.Met992del，不同轉(zhuǎn)錄本相差一個(gè)氨基酸）。這個(gè)突變位點(diǎn)幾乎肯定不會出現(xiàn)皮膚瘤體和叢狀神經(jīng)纖維瘤，利氏結(jié)節(jié)也極少出現(xiàn)，并發(fā)癥發(fā)生率很低，患者主要表型為多發(fā)牛奶咖啡斑以及腋窩和腹股溝的雀斑。另外一個(gè)突變位點(diǎn)是NF1基因的1809位氨基酸的錯(cuò)義突變（即NF1基因的第1809位氨基酸由原本的精氨酸Arg變成另一個(gè)氨基酸），包括p.Arg1809Cys、p.Arg1809Leu、p.Arg1809Pro、p.Arg1809Ser、p.Arg1809 Gly。這些NF1的1809位氨基酸錯(cuò)義突變的突變位點(diǎn)，往往不會導(dǎo)致皮膚神經(jīng)纖維瘤體，或者僅有少量瘤體，不會出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤，但是患者可能會出現(xiàn)面容粗糙、大頭畸形、身材矮小、肺動脈狹窄、認(rèn)知或者學(xué)習(xí)困難等表現(xiàn)?？傮w而言，出現(xiàn)腫瘤或者惡性病變的可能性要遠(yuǎn)低于其他典型1型神經(jīng)纖維瘤病的患者。所以，如果最終檢測到的NF1突變位點(diǎn)符合上述兩種情況，那略微可以安心一些，至少多發(fā)的皮膚瘤體的可能性很小，嚴(yán)重并發(fā)癥和惡性腫瘤的發(fā)生率也會明顯降低，患者表現(xiàn)會比較輕。2017年10月03日48252
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院 皮膚科 1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)非常成熟且廣泛熟知，根據(jù)美國國立衛(wèi)生院（NIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)（詳見“北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤”，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4205986703.htm），多數(shù)醫(yī)生，甚至患者或者患者家屬都可以輕易對照標(biāo)準(zhǔn)來確定自己的NF1的診斷。然而，許多最后確診為NF1的患者，在早期只有牛奶咖啡斑一個(gè)表現(xiàn)，滿足診斷的第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)往往需要在學(xué)齡期、青春期甚至遲至成年期才能出現(xiàn)。這就會造成診斷延遲，延誤早期干預(yù)和治療，也會給非NF1患者但是出現(xiàn)多處咖啡斑的家庭帶來極大的心理負(fù)擔(dān)。那么，NF1患者在早期，除了NIH的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，還會出現(xiàn)哪些比較特征的臨床表現(xiàn)呢。當(dāng)多發(fā)牛奶咖啡斑的嬰幼兒出現(xiàn)以下情況的時(shí)候，我們要高度懷疑孩子可能是NF1患者：1.貧血痣（在我的文章“貧血痣到底長什么樣子的？”已經(jīng)詳細(xì)描述貧血痣，鏈接：http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4877659298.htm）。近35%的NF1患者在2歲以內(nèi)會出現(xiàn)貧血痣，在NF1患者終身發(fā)生率高達(dá)50%。因?yàn)閶胗變旱哪w色較白，貧血痣早期往往不容易發(fā)現(xiàn)，僅在孩子哭鬧（臉部）或者洗澡（軀干）的時(shí)候突然發(fā)現(xiàn)白斑，很多家長可能不太注意。揉搓后發(fā)白而周圍皮膚明顯發(fā)紅（形成顏色反差）是貧血痣典型的表現(xiàn)（圖1）。嬰幼兒期出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑和貧血痣高度提示NF1，應(yīng)該密切監(jiān)測或者進(jìn)行基因監(jiān)測確診。圖1 NF1患者合并的貧血痣（注意摩擦后皮膚不出現(xiàn)粉紅色反應(yīng)）2.蒙古斑上的“無色素暈”：NF1的咖啡斑如果長在后背、臀部這些位置的時(shí)候，往往會和蒙古斑（中國人非常常見的一種先天性胎記，表現(xiàn)為出生時(shí)候背部、臀部大片的青、藍(lán)色斑片）重疊。如果是神經(jīng)纖維瘤病的咖啡斑，與蒙古斑重疊的時(shí)候，邊緣會變得不光滑、不規(guī)則，而且會在咖啡斑周圍出現(xiàn)包繞咖啡斑的一個(gè)“無色素暈”，即沒有蒙古斑也沒有咖啡的一圈正常皮膚（圖2）。出現(xiàn)這種特征性無色素暈的時(shí)候，提示NF1的可能性大大增加。圖2 NF1患者臀部重疊蒙古斑的咖啡斑（注意周圍“無色素暈”）3.幼年性黃色肉芽腫：這是一種皮膚科醫(yī)生很熟悉的皮膚表現(xiàn)，卻很少人知道幼年性黃色肉芽腫會高發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病的患者。實(shí)際上，近30%的NF1患者，會在2歲以內(nèi)出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫。這是一種好發(fā)于頭皮、臉部的黃色、米粒到綠豆大小的、表面光滑小丘疹（圖3-5），多數(shù)會在數(shù)年內(nèi)自行消退。如果診斷困難可以行皮膚組織病理檢查很確診（皮膚病理下可以看到泡沫細(xì)胞和多核巨細(xì)胞）。NF1患者的幼年性黃色肉芽腫可以單發(fā)，也可以多發(fā)（多個(gè)出現(xiàn)于頭皮或者臉部），既往認(rèn)為出現(xiàn)幼年性黃色肉芽腫可能提示NF1患者更容易出現(xiàn)慢性單核細(xì)胞性白血病，但最新觀點(diǎn)已經(jīng)認(rèn)為幼年性黃色肉芽腫并不會增加NF1患者出現(xiàn)白血病的概率。嬰幼兒期如果出現(xiàn)多發(fā)牛奶咖啡斑以及幼年性黃色肉芽腫，高度提示NF1的診斷，應(yīng)該積極隨訪觀察或者進(jìn)行基因檢測確診。圖3-5 NF1患者出現(xiàn)單發(fā)或者多發(fā)（頭皮）的幼年性黃色肉芽腫本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年10月03日66142
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李明主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 皮膚科 由于I型神經(jīng)纖維瘤病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，而且臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間跨度大，可以從出生表現(xiàn)為多發(fā)性咖啡斑到老年伴發(fā)腫瘤，即使對于有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生來說，早期臨床診斷也是十分困難。目前基因診斷依然是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。本文就患者以及專業(yè)醫(yī)生經(jīng)常遇到的問題做一簡單闡述。1．為什么要進(jìn)行NF1基因診斷？首先，是為了明確疾病的診斷，讓臨床醫(yī)生對疾病的預(yù)后盡可能進(jìn)行一個(gè)評估，同時(shí)區(qū)別其他一些非NF1的多發(fā)性咖啡，如：Legius 綜合癥、LEOPARD綜合癥、斑駁病等；第二，明確NF1基因診斷的目的是為了再生育產(chǎn)前基因診斷，優(yōu)生優(yōu)育，因?yàn)槟壳霸摬]有根治的手段。2. 為什么父母沒病，小孩患?。?型神經(jīng)纖維瘤病是常染色體顯性遺傳，臨床上約50%患兒為散發(fā)病例，即父母正常，小孩發(fā)病，原因是因?yàn)镹F1基因易發(fā)生新生突變，即de novo突變?；純旱耐蛔兪且?yàn)楹献雍舐蚜堰^程中發(fā)生突變，大多數(shù)散發(fā)病例均屬于此類情況，但是仍然有少數(shù)患兒的NF1基因突變遺傳來源于父母生殖細(xì)胞的嵌合。對于新生突變，父母再次生育小孩是患病的可能性不大，但如果父母生殖細(xì)胞存在NF1基因突變嵌合的話，遺傳的概率要取決于生殖細(xì)胞嵌合的比例，所以在條件允許的情況下，我們建議對患病小孩正常父母的體細(xì)胞嵌合比例進(jìn)行檢測，常用的方法有克隆測序，SNaPshot測序，NGS測序（>1000），另外還有焦磷酸測序等。3．目前NF1基因診斷的陽性率是多少？這是一個(gè)很難回答的問題，對于符合NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，目前NF1基因致病變異檢出率國內(nèi)外都在95%左右，目前測序技術(shù)已經(jīng)均一化，絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)已經(jīng)能夠全球共享，所以檢出率目前已經(jīng)不是問題。關(guān)鍵在于我們一些遺傳咨詢從業(yè)人員不是很專業(yè)，包括檢測分析人員和臨床醫(yī)生，因?yàn)榕袛郚F1基因變異致病與否需要豐富的臨床基因診斷的經(jīng)驗(yàn)。對于臨床上診斷不清的病例，談NF1基因診斷的陽性率的多少是沒有意義的。4．NF1基因診斷的方法有哪些？需要多長時(shí)間？以往常用的方法是Sanger測序，包括MLPA分型大片段缺失等。近年來更多的是采用二代測序（Next generation sequencing，NGS）方法檢測，包括基因Panel測序或者全外顯子組測序，市場上很多成熟的測序平臺都有不同P anel包含NF1、NF2以及SPRED1等。至于Panel和全外顯子組測序各有利弊，在此不再贅述。一般Sanger測序一周左右可以得到NF1基因的所有外顯子及剪接區(qū)域的序列，NGS需要4周左右出結(jié)果。如果Sanger測序和NGS未發(fā)現(xiàn)NF1基因變異，需要MLPA進(jìn)一步分型大片段缺失，則需要更長檢測的時(shí)間。5．NF1基因檢測出現(xiàn)陰性結(jié)果的可能性？對于臨床上確診為I型神經(jīng)纖維瘤病的患者，NF1基因檢測出現(xiàn)陰性結(jié)果的可能性有以下幾個(gè)方面：第一、由于種種原因，大片段缺失檢測被忽略。根據(jù)目前我們檢測的經(jīng)驗(yàn)來看，中國NF1群體的基因大片段缺失的比例在10%左右。第二、患者為嵌合突變，血液中嵌合比例在5%以下，Sanger測序無法檢測出如此低的嵌合變異，解決的辦法是可以取病變組織檢測，比如纖維瘤或咖啡斑，可以有效提高檢出率。第三、Sanger引物序列存在SNP，導(dǎo)致野生型單倍體優(yōu)勢擴(kuò)增，測序時(shí)無法檢測出致病變異。所以引物設(shè)計(jì)時(shí)盡量能夠檢測一下是否含有SNP，可以對照UCSC或者SNPcheck等網(wǎng)站。第四、有一定可能致病變異位于NF1基因內(nèi)含子深部，一般大于+100或-100bp以外的磩基變很難鑒定其致病性與否，以及NF1變異位點(diǎn)位于外顯子開始或末尾幾個(gè)堿基，氨基酸變異為同義突變，事實(shí)上影響剪切而被忽略，以上的情況可以采用NF1基因mRNA測序排除。本文系李明醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年08月01日31831
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李明主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 皮膚科 1、神經(jīng)纖維瘤通常出現(xiàn)的年齡是多大？良性的皮膚和皮下神經(jīng)纖維瘤最早可在4-5歲時(shí)出現(xiàn)，一般青春期表現(xiàn)的更明顯；叢狀神經(jīng)纖維瘤一般出生后即存在，1歲后逐漸顯現(xiàn)，表面可有多毛和色素沉著。2、NF1患者咖啡斑治療現(xiàn)狀如何？由于多發(fā)性咖啡斑是由于NF1基因突變所致，所以一般不建議激光治療，因?yàn)橹委熜Ч缓?，而且容易?fù)發(fā)。對于發(fā)生于面部嚴(yán)重影響美容的患者，可以選擇美容激光治療，Q開關(guān)532nm，694nm，1064nm等波長激光治療，一般來說斑的形狀不規(guī)則者，治療效果要優(yōu)于形狀規(guī)則的咖啡斑，也可以選擇激光淺表磨削治療。一般需要治療5-6次，根據(jù)療效選擇后續(xù)治療方案。3、NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？1．NF1的美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）診斷標(biāo)準(zhǔn)（具備下述特征中的2條即可診斷NF1） 診斷標(biāo)準(zhǔn)一般出現(xiàn)年齡A. 6個(gè)或6個(gè)以上咖啡斑（青春期前直徑>0.5cm 青春期后>1.5cm)（出生后）B. 2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤（青春期）或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤（出生后）C. 腹股溝或腋窩的雀斑樣色素沉著（兒童期）D. 骨性病變（蝶骨、脛骨發(fā)育不良，脊柱側(cè)彎等）（兒童期）E. 2個(gè)以上的Lisch結(jié)節(jié)（兒童期）F. 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（兒童期）G. 一級親屬患有NF14、NF1基因突變種類與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性如何？目前國際上關(guān)于NF1較明確的基因型與表型關(guān)系只有3種：一、大片段缺失突變與早發(fā)神經(jīng)纖維瘤及多種并發(fā)癥如惡性腫瘤，骨骼畸形，智力障礙等相關(guān)；二、框內(nèi)移碼突變2970_2972delAAT與相對輕的臨床表型（不長神經(jīng)纖維瘤）相關(guān)；三、錯(cuò)義突變c.5425C>T (p.Arg1809Cys)與2970_2972delAAT類似，表型為相對輕的無神經(jīng)纖維瘤。若NF1突變不屬于這3種突變，將來的嚴(yán)重程度無法預(yù)測。5、NF1遺傳的風(fēng)險(xiǎn)？I型神經(jīng)纖維瘤病是一種常染色顯性遺傳病，遺傳率為50%。如果父母有一方患有該病，則生育小孩有50%概率得這個(gè)病。因此，一般患兒長大后有生育需求時(shí)，或者父母有一方患有該病時(shí)有再生育需求時(shí)一般建議要做產(chǎn)前診斷。若無多發(fā)咖啡斑和神經(jīng)纖維瘤病的父母，已經(jīng)生了一個(gè)NF1患兒，有2種情況，1）父母精子和卵子正常，可能是小孩在受精卵早期自己突變的，這種情況再生有NF1的小孩的概率很低，就是這個(gè)病的發(fā)病率約4000分之一；2）還有一種可能是父母的精子或卵子有局部嵌合突變，那么再得這個(gè)病的概率就高了，跟嵌合突變比例有關(guān)，所以我們建議患兒表型正常的父母應(yīng)該進(jìn)步檢測不同組織中（毛囊、口腔黏膜脫落細(xì)胞、皮膚、精子等）是否存在NF1基因嵌合突變。6、NF1的基因診斷和產(chǎn)前基因診斷現(xiàn)狀如何？目前國際上對臨床懷疑為NF1患者的基因突變檢出率在90-95%左右，因此如果基因檢測的結(jié)果是陰性，并不能100%排除NF1。部分罕見NF1基因突變目前技術(shù)是檢測不出來的，或者還有可能是其他伴咖啡斑的疾病，如Legius 綜合癥（又稱為 NF1樣綜合癥，臨床上主要表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑和皺褶部雀斑樣色素沉著，可以并發(fā)認(rèn)知障礙、發(fā)育遲滯、巨顱等，但沒有神經(jīng)纖維瘤及惡性腫瘤等表現(xiàn)）。目前主要有2種產(chǎn)前基因診斷的方法。 一種是羊水穿刺做產(chǎn)前基因診斷，孕婦孕18-20周左右抽羊水，分離提取羊水中的胎兒DNA進(jìn)行基因檢測，優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格適當(dāng)，在常規(guī)產(chǎn)科羊水篩查的同時(shí)進(jìn)行針對性基因檢測，同時(shí)孕周較晚胎兒已基本成形，一般不會再自發(fā)突變，缺點(diǎn)是一旦提前終止妊娠對孕婦損傷大。另一種是胚胎植入前產(chǎn)前診斷，取精子和卵子體外受精，培養(yǎng)形成胚胎后，取部分胚胎細(xì)胞進(jìn)行DNA檢測，將檢測正常或所需的胚胎植入子宮妊娠，使其生出正常后代。優(yōu)點(diǎn)是對孕婦損傷小，缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，無法保證后面是否會有自發(fā)突變（小概率事件）。7、NF1基因突變影響患兒的智力嗎？重度精神發(fā)育遲緩（即智力嚴(yán)重受損）不常見，但小部分患者可有不同程度的學(xué)習(xí)和交流障礙，大片斷缺失突變的患者更易有認(rèn)知功能方面的影響，目前國內(nèi)缺乏相關(guān)研究。8、NF1會累及哪些系統(tǒng)？常見累及的系統(tǒng)：皮膚：咖啡斑，皮膚和皮下神經(jīng)纖維瘤；叢狀神經(jīng)纖維瘤，幼年黃色肉芽腫，貧血痣，血管瘤（少見）；眼：Lisch結(jié)節(jié)；視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（少見）少見系統(tǒng)并發(fā)癥：骨骼系統(tǒng)：脊柱側(cè)彎，頭圍增大，雞胸漏斗胸，蝶骨、脛骨發(fā)育不良心血管系統(tǒng)：高血壓，先天性心臟病內(nèi)分泌系統(tǒng)：過早或者延遲的青春期神經(jīng)系統(tǒng)：認(rèn)知學(xué)習(xí)障礙，癲癇惡性腫瘤：如白血病，惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，顱內(nèi)膠質(zhì)瘤等9、NF1會不會影響患兒的生長發(fā)育？國外報(bào)道部分患兒可影響生長發(fā)育，中國人群目前沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，我們正在進(jìn)行長期隨訪評估。對于影響生長發(fā)育的患兒是否需要治療，目前存在一定爭議，主要原因是對于生長發(fā)育遲緩的治療可能會加重NF1患者的病情。10、NF1患者并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)？因?yàn)镹F1是抑癌基因，所以突變后相對正常人群可能會有更高的患惡性腫瘤的機(jī)率。多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤都在NF1患者人群中有報(bào)道，如白血病，惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，顱內(nèi)膠質(zhì)瘤等，發(fā)生率一般在1-5%左右。2017年07月06日15026
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胡曉潔副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 牛奶咖啡斑，神經(jīng)纖維瘤結(jié)節(jié)，的確是各種不同類型神經(jīng)纖維瘤病共有的最典型癥狀。對于這些癥狀，每個(gè)醫(yī)生和患者都會首先想到是否是神經(jīng)纖維瘤病？是哪一種類型神經(jīng)纖維瘤??？事實(shí)上，神經(jīng)纖維瘤病是一組各自獨(dú)立，互不相關(guān)的疾病的統(tǒng)一稱呼。打個(gè)比方：大家都知道肚子痛，是一個(gè)統(tǒng)一稱呼，是很多病的共有的癥狀。肚子痛可以是胃痛，肝膽痛，腎絞痛，闌尾炎疼痛，腹膜炎疼痛，宮外孕疼痛，甚至有時(shí)心絞痛等引起，很明顯不同原因肚子痛治療原則完全不同，應(yīng)該找不同科室、不同專業(yè)的醫(yī)生治療。對于肚子痛的治療，不可以僅僅給予止痛藥，頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳，然后靠運(yùn)氣等待患者自我康復(fù)。而是必要時(shí)通過B超，X光，CT，核磁共振，心電圖，生化化驗(yàn)等各項(xiàng)檢查，來明確導(dǎo)致腹痛的根本原因，然后進(jìn)行準(zhǔn)確而有效治療。對于神經(jīng)纖維瘤病也一樣，我們一定要明明白白知道到底是不是神經(jīng)纖維瘤病，到底是哪一種類型的神經(jīng)纖維瘤病，有了正確的認(rèn)識才能正確治療。目前國際醫(yī)學(xué)界的共識（NIH1997分型），認(rèn)為神經(jīng)纖維瘤病是三種完全不同的疾病的統(tǒng)稱：一型神經(jīng)纖維瘤病，二型神經(jīng)纖維瘤病，三型神經(jīng)纖維瘤?。ㄉ窠?jīng)鞘瘤?。?。三種神經(jīng)纖維瘤病，用傳統(tǒng)的檢查手段，包括B超，X光，CT，核磁共振，生化化驗(yàn)進(jìn)行檢查，甚至病理學(xué)檢查，檢查得到的結(jié)果，可能是沒有差異的。那三種神經(jīng)纖維瘤病差異在哪里？全人類需要感謝一下美國克林頓總統(tǒng)，是他做出的決定，將人類基因組研究成果公開歸全人類共享。這個(gè)決定極大的推動了基因研究，造就了醫(yī)學(xué)科技翻天覆地的進(jìn)步。目前，醫(yī)學(xué)科技逐步過度到精準(zhǔn)醫(yī)療，疾病分型依賴分子檢查進(jìn)行分子分型，這與傳統(tǒng)的生化、形態(tài)學(xué)、病理學(xué)檢查相比，是又前進(jìn)了一步。基因分子分型的研究很明確顯示了三種神經(jīng)纖維瘤病發(fā)病的分子機(jī)制病因完全不同。一型神經(jīng)纖維瘤病是人類17號染色體17q11.2位置出問題了，二型神經(jīng)纖維瘤病是22號染色體22q12.2出問題了，三型神經(jīng)纖維瘤?。ㄉ窠?jīng)鞘瘤病）是22號染色體22q11.23出問題了。一型發(fā)病率1/2500，二型發(fā)病率1/25000，三型發(fā)病率1/40000。這是三種完全不同的基因疾病。和肚子痛一樣，不同病因不同類型的神經(jīng)纖維瘤病，最后發(fā)生發(fā)展的結(jié)果是可能完全不一樣的。搞清楚病因，治療與預(yù)防才可能找到正確目標(biāo)。舉個(gè)例子：神經(jīng)纖維瘤病患者，起初的癥狀可能只是牛奶咖啡斑，神經(jīng)纖維瘤，如果被誤以為是輕度一型神經(jīng)纖維瘤病，未予重視，而最終由于早期沒有被發(fā)現(xiàn)的聽神經(jīng)瘤逐漸長大了，影響聽力，影響平衡了，才發(fā)現(xiàn)是二型神經(jīng)纖維瘤病，結(jié)果就錯(cuò)過了早期預(yù)防、早期診斷、早期治療的機(jī)會。因此建議發(fā)現(xiàn)有牛奶咖啡斑或神經(jīng)纖維瘤的患者，及早與神經(jīng)纖維瘤專業(yè)醫(yī)生接觸，盡早明確診斷。本文系胡曉潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年05月10日24787
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胡曉潔副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 NF1(一型神經(jīng)纖維瘤病)屬于基因遺傳性疾病。通俗的說法，就是NF1基因異常導(dǎo)致疾病，而這個(gè)基因很有可能遺傳給下一代。遺傳是怎樣進(jìn)行的呢？為了便于患者理解，我們可以這么說：每個(gè)人，都有兩個(gè)NF1基因。正常人，兩個(gè)NF1基因都是正常的。對于患者，其中一個(gè)NF1基因發(fā)生了致病突變（人與人之間有個(gè)體差異，有的突變并不致病，屬于正常變化）。當(dāng)繁育后代時(shí)，父母雙方每個(gè)人，都會提供一個(gè)NF1基因給下一代，下一代分別從父親和母親那里獲得一個(gè)NF1基因，組合成自己的兩個(gè)NF1基因。如果父母正常，那么他們的各自兩個(gè)NF1 基因都是正常的，因此下一代，從父親和母親那里獲得的兩個(gè)NF1基因也是正常的（但是下一代，有自己發(fā)生NF1基因突變的可能。這種可能為1/6000-7000）。如果父母有一方正常（具有兩個(gè)正常的NF1基因），另一方異常（具有一個(gè)正常NF1基因，一個(gè)異常NF1基因），那么正常方提供的NF1基因是健康的，而異常方，提供的NF1 基因可能健康（概率50%），也可能是致病的（50%）。那么下一代的兩個(gè)NF1基因，一個(gè)是來自健康提供者（NF1基因健康），另一個(gè)來自患病提供者（NF1基因50%概率不健康）。如果下一代得到父母的兩個(gè)健康NF1基因（這個(gè)概率為50%），那么發(fā)生NF1病的概率就和正常人群基因突變概率一樣，為1/6000-7000。如果下一代得到父母的一個(gè)健康NF1基因，一個(gè)致病基因（這個(gè)概率為50%），那么就會發(fā)生NF1。如何產(chǎn)前篩選，使得下一代獲得兩個(gè)健康NF1基因，阻止致病基因遺傳呢？目前，歐美國家能夠很有把握實(shí)現(xiàn)優(yōu)生目的技術(shù)是產(chǎn)前診斷。胚胎植入前遺傳學(xué)（PGD）檢測正在嘗試階段。產(chǎn)前診斷也就是在產(chǎn)前，對胎兒進(jìn)行檢測，判斷是否攜帶NF1致病突變。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)1.必須能找到患者的NF1致病突變位點(diǎn)。基因檢測大致有三種結(jié)果：1）找到致病突變位點(diǎn)；2）由于目前醫(yī)療技術(shù)原因，找不到致病突變位點(diǎn)；3）找到一個(gè)突變位點(diǎn)不能確定是否致病。如果結(jié)果是2）或3），那么即使獲取了胎兒的遺傳信息，也沒辦法進(jìn)行產(chǎn)前判斷。2.時(shí)間節(jié)點(diǎn)。一般產(chǎn)前診斷在于11-12周或16-17周。如果已知NF1致病突變位點(diǎn)，那么一般兩周可以獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。如果NF1致病位點(diǎn)未知，那么檢測與分析確認(rèn)，安全的時(shí)間一般需要2-3個(gè)月，至少需要1個(gè)月。在孕期內(nèi)等待結(jié)果，再采取措施，就會可能不夠萬全。因此，在患者有生育計(jì)劃之前，盡早確定自身的NF1致病突變位點(diǎn)非常重要。本文系胡曉潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年05月02日22565
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李志量主治醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院 皮膚科 神經(jīng)纖維瘤病有很多種類型，其中大家較為關(guān)心的會導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的是1型神經(jīng)纖維瘤病，簡稱“NF1”。NF1是一種顯性遺傳性疾病，“顯性”就意味著父母至少一方會有這種情況，而實(shí)際上好多的NF1人群的父母均沒有這種情況，這是因?yàn)榛蛟趥鬟f的過程中并非完全與父母一致，會發(fā)生變化的，偶然的巧合的變化就導(dǎo)致了NF1的發(fā)生。1型神經(jīng)纖維瘤的常見癥狀1、NF1有些癥狀是出生時(shí)就有的，比如骨損害，包括巨顱畸形、脊柱側(cè)彎、長骨（常見的是小腿脛骨）的假性關(guān)節(jié)病、蝶骨（蝶骨是頭上的一塊骨頭）翼發(fā)育不良，這種發(fā)育不良有可能伴隨搏動性眼球突出。總體而言，骨骼受累的幾率不高。2、叢狀神經(jīng)纖維瘤是神經(jīng)纖維瘤的一種特殊類型，出現(xiàn)幾率大約為25%，也可能出生時(shí)就出現(xiàn)，是一種褐色的突起的腫塊，表面可以有多毛，侵犯深度有時(shí)很深，可能導(dǎo)致頭、頸、四肢末端扭曲變形；侵犯神經(jīng)時(shí)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。3、多發(fā)的咖啡斑可能是先天性的也可能是出生后開始出現(xiàn)，1歲以內(nèi)往往都會逐漸明顯。4、腋窩和大腿內(nèi)側(cè)可能會出現(xiàn)雀斑，這種情況多于學(xué)齡前期出現(xiàn)。5、眼睛癥狀也可能在學(xué)齡前期出現(xiàn)，表現(xiàn)為Lisch結(jié)節(jié)（虹膜上的多個(gè)黃棕色結(jié)節(jié)），需要眼科檢查，在裂隙燈下更容易被觀察到。也有些可能會出現(xiàn)眼距過寬或青光眼，但發(fā)生幾率不高。6、大約15%的NF1人群會發(fā)生視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，這種神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤表現(xiàn)多種多樣，可以從無癥狀增大到進(jìn)行性視力損害，甚至因瘤體增大致眼球突出。有些伴有性早熟。7、在接近青春期時(shí)，咖啡斑的基礎(chǔ)上可能會出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，出現(xiàn)幾率在60%-90%之間。8、在生長發(fā)育過程中，有些NF1人群會出現(xiàn)高血壓，可以是原發(fā)性高血壓，也可能與腎血管狹窄和嗜鉻細(xì)胞瘤有關(guān)。9、其它可能的癥狀包括學(xué)習(xí)障礙（30%-50%）、癲癇發(fā)作（約5%）、精神智力發(fā)育遲緩等。NF1的表現(xiàn)雖然多種多種，但是并非所有NF1人群都會出現(xiàn)上述癥狀；有些人的表現(xiàn)很多，多個(gè)器官受損；而有的表現(xiàn)就很輕微，癥狀出現(xiàn)也很晚，個(gè)體差異很大。確診后注意事項(xiàng)很多NF1在早期只有咖啡斑，僅有多發(fā)的較大的咖啡斑是無法確診NF1的，只能起到提示意義，有少數(shù)甚至要到20歲才可通過癥狀診斷NF1；目前針對多發(fā)性咖啡斑人群進(jìn)行基因檢測技術(shù)可以早期確診NF1。如果早期在只有咖啡斑的階段確診了NF1，在孩子以后的養(yǎng)育和成長過程中要格外注意，雖然不能避免有些癥狀的產(chǎn)生，但有些癥狀及早干預(yù)可以提高生活質(zhì)量。1、骨骼的異?？梢宰鲇跋駥W(xué)檢查進(jìn)行評估，有些畸形，比如脊柱側(cè)彎，可以盡早糾正。2、叢狀神經(jīng)纖維瘤可能產(chǎn)生癥狀并影響正常功能，可以外科手術(shù)切除深在的彌漫的瘤體。3、每年進(jìn)行眼睛評估，檢查有無神經(jīng)膠質(zhì)瘤引起的視野缺損；測眼壓，以早期發(fā)現(xiàn)青光。4、由于很多NF1患兒有學(xué)習(xí)障礙，早期檢查和及早干預(yù)對于避免兒童長期行為能力障礙十分重要。5、嚴(yán)密監(jiān)測血壓，出現(xiàn)血壓升高，及早排查原因。本文系李志量醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年05月01日25097
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李志量主治醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院 皮膚科 有些寶寶身上出現(xiàn)褐色斑片，家長通過網(wǎng)絡(luò)搜索呢，會得知可能是“咖啡斑”，再一搜索呢，會有些說法，比如以后會惡變，或者以后上面會出現(xiàn)葡萄狀的叫做“神經(jīng)纖維瘤”的腫瘤，或者影響孩子以后生長發(fā)育等等；其實(shí)確實(shí)有少數(shù)孩子會出現(xiàn)咖啡斑上長出腫瘤的現(xiàn)象，并影響神經(jīng)系統(tǒng)的情況，這種叫做“神經(jīng)纖維瘤病”，是比較少見的遺傳病。下面簡單介紹咖啡斑、神經(jīng)纖維瘤以及神經(jīng)纖維瘤病的關(guān)系?？Х劝呖Х劝哂纸锌Х扰Ｄ贪?，一般為黃褐色至深棕色，顏色分布均勻的斑點(diǎn)或斑片，散在分布在身體各處，皮疹境界清楚，通過為橢圓形，直徑從幾毫米至超過4厘米不等。大約15%的正常人可有1~5個(gè)咖啡斑，這些咖啡斑往往在1歲時(shí)逐漸清楚，是良性病變，不會惡變，表面也不會出現(xiàn)腫瘤，不影響健康，也不影響生長發(fā)育。所以如果身上咖啡斑的數(shù)量不超過5個(gè)多是正?，F(xiàn)象，不必過于擔(dān)心。可以不必治療，如果覺得影響美觀，可以做激光治療。神經(jīng)纖維瘤如果單說“神經(jīng)纖維瘤”，沒有加“病”字，那它指的是一種良性腫瘤，雖然叫“神經(jīng)纖維瘤”，但與大腦、智力沒啥關(guān)系，也不長在大腦里，而是長在皮膚表面，多表現(xiàn)為孤立的皮膚顏色或深紫色的丘疹或結(jié)節(jié)，多發(fā)于軀干和頭部，是一種相當(dāng)常見的良性腫瘤，與上述的咖啡斑沒啥關(guān)系。如果是在非暴露部位，可以不必治療；如果覺得影響美觀，可能手術(shù)切除治療。神經(jīng)纖維瘤病神經(jīng)纖維瘤病是一種少見的遺傳病，與基因的異常有關(guān)，它可能會累及骨骼、眼睛、皮膚、神經(jīng)、心血管等多個(gè)系統(tǒng)，這些癥狀并非出生時(shí)即有，而是隨生長發(fā)育逐漸出現(xiàn)；當(dāng)然也并非每個(gè)癥狀都會出現(xiàn)，有些人的癥狀也是很輕微的。早期多發(fā)的咖啡斑可以對神經(jīng)纖維瘤病的診斷有提示作用，具體就是有6個(gè)或以上的咖啡牛奶斑，青春期前直徑大于5mm，青春期后直徑大于15mm ，提示以后有發(fā)展成為神經(jīng)纖維瘤病的可能性，在原先咖啡斑的地方可能會長出神經(jīng)纖維瘤。當(dāng)然也并非符合上述條件就一定是神經(jīng)纖維瘤病，大約有一半以上的符合上述條件的人會最終診斷為神經(jīng)纖維瘤病。目前的基因檢測技術(shù)可以在早期只有多發(fā)性咖啡斑的階段檢測相關(guān)基因是否有異常，從而明確是否是神經(jīng)纖維瘤病，雖然對于異常的基因無法修復(fù)，但可以早期觀察，盡早發(fā)現(xiàn)可能的病變，及時(shí)干預(yù)，減少疾病危害。本文系李志量醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年05月01日45189
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