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胡曉潔副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 NF1(一型神經(jīng)纖維瘤病)屬于基因遺傳性疾病。通俗的說(shuō)法，就是NF1基因異常導(dǎo)致疾病，而這個(gè)基因很有可能遺傳給下一代。遺傳是怎樣進(jìn)行的呢？為了便于患者理解，我們可以這么說(shuō)：每個(gè)人，都有兩個(gè)NF1基因。正常人，兩個(gè)NF1基因都是正常的。對(duì)于患者，其中一個(gè)NF1基因發(fā)生了致病突變（人與人之間有個(gè)體差異，有的突變并不致病，屬于正常變化）。當(dāng)繁育后代時(shí)，父母雙方每個(gè)人，都會(huì)提供一個(gè)NF1基因給下一代，下一代分別從父親和母親那里獲得一個(gè)NF1基因，組合成自己的兩個(gè)NF1基因。如果父母正常，那么他們的各自兩個(gè)NF1 基因都是正常的，因此下一代，從父親和母親那里獲得的兩個(gè)NF1基因也是正常的（但是下一代，有自己發(fā)生NF1基因突變的可能。這種可能為1/6000-7000）。如果父母有一方正常（具有兩個(gè)正常的NF1基因），另一方異常（具有一個(gè)正常NF1基因，一個(gè)異常NF1基因），那么正常方提供的NF1基因是健康的，而異常方，提供的NF1 基因可能健康（概率50%），也可能是致病的（50%）。那么下一代的兩個(gè)NF1基因，一個(gè)是來(lái)自健康提供者（NF1基因健康），另一個(gè)來(lái)自患病提供者（NF1基因50%概率不健康）。如果下一代得到父母的兩個(gè)健康NF1基因（這個(gè)概率為50%），那么發(fā)生NF1病的概率就和正常人群基因突變概率一樣，為1/6000-7000。如果下一代得到父母的一個(gè)健康NF1基因，一個(gè)致病基因（這個(gè)概率為50%），那么就會(huì)發(fā)生NF1。如何產(chǎn)前篩選，使得下一代獲得兩個(gè)健康NF1基因，阻止致病基因遺傳呢？目前，歐美國(guó)家能夠很有把握實(shí)現(xiàn)優(yōu)生目的技術(shù)是產(chǎn)前診斷。胚胎植入前遺傳學(xué)（PGD）檢測(cè)正在嘗試階段。產(chǎn)前診斷也就是在產(chǎn)前，對(duì)胎兒進(jìn)行檢測(cè)，判斷是否攜帶NF1致病突變。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)1.必須能找到患者的NF1致病突變位點(diǎn)?；驒z測(cè)大致有三種結(jié)果：1）找到致病突變位點(diǎn)；2）由于目前醫(yī)療技術(shù)原因，找不到致病突變位點(diǎn)；3）找到一個(gè)突變位點(diǎn)不能確定是否致病。如果結(jié)果是2）或3），那么即使獲取了胎兒的遺傳信息，也沒(méi)辦法進(jìn)行產(chǎn)前判斷。2.時(shí)間節(jié)點(diǎn)。一般產(chǎn)前診斷在于11-12周或16-17周。如果已知NF1致病突變位點(diǎn)，那么一般兩周可以獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。如果NF1致病位點(diǎn)未知，那么檢測(cè)與分析確認(rèn)，安全的時(shí)間一般需要2-3個(gè)月，至少需要1個(gè)月。在孕期內(nèi)等待結(jié)果，再采取措施，就會(huì)可能不夠萬(wàn)全。因此，在患者有生育計(jì)劃之前，盡早確定自身的NF1致病突變位點(diǎn)非常重要。本文系胡曉潔醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年05月02日
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院 皮膚科 在上一篇文章中我們講到了1型神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤），由于這些標(biāo)準(zhǔn)只有多發(fā)牛奶咖啡斑是在出生至2歲的時(shí)候就明顯表現(xiàn)出來(lái)，而其他臨床表現(xiàn)多數(shù)會(huì)晚發(fā)（如腋窩雀斑和虹膜利氏結(jié)節(jié)多數(shù)會(huì)在5歲后逐漸出現(xiàn)）。加上近一半的神經(jīng)纖維瘤?。?型可能更高）患者都是沒(méi)有家族史的，因此對(duì)于嬰幼兒期出現(xiàn)的多處咖啡斑，特別是大于3處的咖啡斑（正常人可以有<=3< span="">處咖啡斑），父母忐忑和糾結(jié)的心情就可想而知了。這個(gè)時(shí)候即使去找最有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生就診，給出的建議往往也都是非確定性的（比如“…可能性較大”“…不能完全除外”）。很多家長(zhǎng)會(huì)繼續(xù)追問(wèn)，那我需要做什么檢查才能100%確定孩子是不是神經(jīng)纖維瘤病呢？辦法確實(shí)也是有的，那就是進(jìn)行基因檢測(cè)。盡管很多時(shí)候在父母的要求下，有些醫(yī)生會(huì)給父母聯(lián)系第三方檢測(cè)公司（目前這類(lèi)的公司非常多，僅僅北京就有超過(guò)10家，可以說(shuō)魚(yú)龍混雜）。然而這些公司有時(shí)會(huì)給出一份完全模棱兩可的報(bào)告（這是由于他們可能也不太懂某些結(jié)果的意義，因此把檢測(cè)到的基因變異不加分析地一股腦轉(zhuǎn)給患者），由于很多醫(yī)生并沒(méi)有接受過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)及報(bào)告解讀的培訓(xùn)（遺傳學(xué)檢測(cè)近年進(jìn)展迅速，很多醫(yī)生相關(guān)知識(shí)都停留在上世紀(jì)90年代），因此這樣的報(bào)告往往會(huì)讓父母越加困惑和焦慮，比如下面這份來(lái)自國(guó)內(nèi)知名檢測(cè)公司的報(bào)告：這樣的一份報(bào)告實(shí)際上給出的結(jié)果應(yīng)該是NF1并沒(méi)有檢測(cè)到致病性位點(diǎn)，也就是說(shuō)檢測(cè)結(jié)果提示是正常的可能性很大。但是報(bào)告把一個(gè)正常人里面存在的變異（也叫基因多態(tài)性，不會(huì)導(dǎo)致疾病，屬于DNA正常變異）列出來(lái)給完全沒(méi)有醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)背景的父母，而且不給予明確結(jié)論，顯然并不合適。類(lèi)似的情況還發(fā)生在以為節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病的患者（也是我的一個(gè)患者），如下圖（借用NEJM雜志的一張照片示例）這樣的患者是鑲嵌類(lèi)型（mosacism）的神經(jīng)纖維瘤病，檢測(cè)公司建議醫(yī)生抽血檢測(cè)，檢出結(jié)果自然是預(yù)料到的陰性，但是據(jù)此給出不是神經(jīng)纖維瘤病，并且后代不會(huì)遺傳，顯然是錯(cuò)誤且極為危險(xiǎn)的。由于基因檢測(cè)是一項(xiàng)相對(duì)昂貴的檢驗(yàn)，對(duì)于基因檢測(cè)的結(jié)果解讀是一項(xiàng)高難度的技術(shù)活（需要有很強(qiáng)的遺傳學(xué)和相應(yīng)疾病的背景知識(shí)），建議一定選擇有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行推薦和開(kāi)具檢測(cè)申請(qǐng)。那么什么我們?yōu)楹我M(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)呢？以及如果需要進(jìn)行基因檢測(cè)，那何時(shí)、如何進(jìn)行基因檢測(cè)是最好的呢？1. 為何進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)基因檢測(cè)是所有遺傳性皮膚病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，包括神經(jīng)纖維瘤病。因此 檢測(cè)對(duì)于神經(jīng)纖維瘤病患者的意義是不言而喻的。主要好處有以下幾點(diǎn)：（1） 對(duì)于嬰幼兒多發(fā)性咖啡斑進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于早期確診或者排除神經(jīng)纖維瘤病的診斷，從而提早干預(yù)或者避免不必要的焦慮。（2） 若能進(jìn)行高通量基因測(cè)序，還可以鑒別其他可能與咖啡斑相關(guān)的疾病，如結(jié)節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。我們?cè)?jīng)就給一個(gè)外院一直疑為神經(jīng)纖維瘤病進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果是Legius綜合征（一種基本上不會(huì)長(zhǎng)瘤的類(lèi)1型神經(jīng)纖維瘤病疾病）。患者解除了心理疑慮和恐懼，并決定和正常人一樣生活，不做額外干預(yù)。生活質(zhì)量明顯提高（3） 基因診斷的確定為神經(jīng)纖維瘤病的患者，可以為家族中成員提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢，即確定告知家族中成員生育后代遺傳神經(jīng)纖維瘤病的概率，明確哪些成員有必要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。（4） 進(jìn)行準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷。對(duì)于有再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，進(jìn)行絨毛膜或者羊水穿刺，提前為胎兒進(jìn)行確診，有助于家庭分娩健康后代。另外，試管嬰兒+植入前產(chǎn)前診斷技術(shù)的快速發(fā)展，也有望在今后為患者家庭提供廉價(jià)、安全、精確的植入前產(chǎn)前診斷，確保有風(fēng)險(xiǎn)家庭產(chǎn)出健康寶寶。需要說(shuō)明一點(diǎn)的是，找到基因缺陷的位點(diǎn)，對(duì)于神經(jīng)纖維瘤病的徹底治愈尚無(wú)幫助。有待于醫(yī)學(xué)和科學(xué)的進(jìn)步，今后可能有望在確定基因缺陷的基礎(chǔ)上有針對(duì)性地進(jìn)行基因治療。2. 何時(shí)進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)理論上說(shuō)，基因檢測(cè)什么時(shí)候做都可以。但是，有幾種情況的特殊人群，基因檢測(cè)可能時(shí)間上會(huì)有特殊之處：（1） 家族成員有再生育要求。若家庭成員有再生育要求，建議盡早進(jìn)行基因診斷。最好在孕前就把家族中患者的基因診斷做了，這樣孕期就可以從容進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免孕周太大已經(jīng)來(lái)不及進(jìn)行產(chǎn)前診斷。（2） 咖啡斑分布呈現(xiàn)單側(cè)或者節(jié)段性分布。如下圖，如果咖啡斑的分布明顯呈現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的表現(xiàn)，那么抽血進(jìn)行基因檢測(cè)將很有可能無(wú)法檢測(cè)到結(jié)果。這種情況需要等待，如果有瘤體出現(xiàn)的時(shí)候，再取瘤體、血液同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，才有望得出一個(gè)準(zhǔn)確的結(jié)果。3. 如何進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)按理說(shuō)，這個(gè)應(yīng)該是醫(yī)生考慮的事情。但是在中國(guó)醫(yī)生水平參差不齊，且基因檢測(cè)公司完全不懂臨床疾病的情況下，我覺(jué)得還是有必要讓患者及家屬本身能夠明白這個(gè)事情更好。（1） 檢測(cè)標(biāo)本的選?。赫Ｇ闆r下，單基因遺傳病的基因檢測(cè)都是采血（少數(shù)情況下也有采集口水或者口腔刷取脫落上皮細(xì)胞的方法）進(jìn)行DNA提取檢測(cè)。神經(jīng)纖維瘤病的患者卻有一部分是很特殊的，比如上圖我們看到的節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病和單側(cè)分布的神經(jīng)纖維瘤病。這種情況下取血就很有可能無(wú)法找到基因突變。這些患者其實(shí)基因突變并不是來(lái)源于生殖細(xì)胞（精子或卵子），而是合子后（就是生殖細(xì)胞結(jié)合變成一個(gè)胚胎了）分裂到某個(gè)級(jí)別的細(xì)胞數(shù)后，一個(gè)細(xì)胞發(fā)生了NF1基因突變，導(dǎo)致的疾病。如下面圖所示，如果這個(gè)發(fā)生NF1的胚胎細(xì)胞后期并沒(méi)有分化成血液細(xì)胞，你從血里面自然查不到基因突變，但是皮膚和神經(jīng)組織是確確實(shí)實(shí)有這個(gè)突變存在。這個(gè)時(shí)候一定要取瘤體來(lái)進(jìn)行檢測(cè)，否則結(jié)果會(huì)出偏差，導(dǎo)致本來(lái)有疾病卻得到陰性結(jié)果。此外，基因檢測(cè)如果沒(méi)有采集先證者的父母標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)的話，是不很正規(guī)的做法，很有可能導(dǎo)致最后檢測(cè)結(jié)果判定是錯(cuò)誤的。（2） 檢測(cè)方法的選擇：神經(jīng)纖維瘤病的致病基因NF1和NF2有著比其他基因更高的大片段缺失的發(fā)生率。這種情況采用常規(guī)的基因檢測(cè)辦法是無(wú)法檢測(cè)到的，必須采用一種叫做MLPA的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。因此，建議檢測(cè)結(jié)果是陰性的情況，一定得增加MLPA的檢測(cè)，否則可能會(huì)出現(xiàn)漏診。對(duì)于表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑的患者，我們建議把常見(jiàn)可能發(fā)生咖啡斑的疾病的基因一起檢測(cè)了，包括常見(jiàn)的結(jié)節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。（3） 基因檢測(cè)結(jié)果的解讀：這個(gè)是最難的，很多基因檢測(cè)公司只是用軟件比對(duì)和預(yù)測(cè)，這種情況是不科學(xué)的。近期有個(gè)典型神經(jīng)纖維瘤病患者的父母來(lái)找我，臨床上孩子的表現(xiàn)非常典型，包括多發(fā)咖啡斑，腋窩雀斑，神經(jīng)纖維瘤體，以及認(rèn)知功能輕度障礙。父母想要二胎，要做產(chǎn)前診斷來(lái)找我，但是之前的醫(yī)生推薦他們花了5千塊錢(qián)在一個(gè)公司做了檢測(cè)，告訴他們孩子NF1基因沒(méi)有突變。我聯(lián)系到公司把原始的測(cè)序數(shù)據(jù)調(diào)過(guò)來(lái)以后，發(fā)現(xiàn)孩子的NF1基因有如下的變異：NF129527613SNPGhetG/A114/74p.K354K基因檢測(cè)公司認(rèn)為這是一個(gè)不致病的正常變異位點(diǎn)，理由是核苷酸突以后患者的氨基酸并沒(méi)有發(fā)生改變（p.K354K），在99%的情況下這是對(duì)的。然而我仔細(xì)比對(duì)后發(fā)現(xiàn)，這個(gè)位點(diǎn)是位于外顯子的最后一個(gè)核苷酸，這種突變雖然不會(huì)改變氨基酸，但是會(huì)影響蛋白的剪切，同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。后期我們通過(guò)自己的驗(yàn)證方法證實(shí)了這個(gè)位點(diǎn)就是孩子的致病性突變，并且成功為他們提供了產(chǎn)前診斷，生出了一個(gè)健康的寶寶。因此，檢測(cè)的結(jié)果一定要由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行判斷，不可完全相信基因檢測(cè)公司的報(bào)告。綜上所述，神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測(cè)是一項(xiàng)確診疾病的強(qiáng)大工具，可以為疾病診斷、產(chǎn)前診斷，甚至治療的選擇帶來(lái)確定性答案。但是在進(jìn)行基因檢測(cè)之前，一定先問(wèn)好這三個(gè)問(wèn)題。如果給你開(kāi)具檢測(cè)的醫(yī)生無(wú)法為您提供如上三個(gè)問(wèn)題的滿意答復(fù)，而是隨意介紹一個(gè)基因檢測(cè)公司進(jìn)行檢測(cè)的話，建議大家慎重。本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載2016年03月13日58828
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