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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 啊，再回答一下這個孩，患者的問題啊，這個患者的問題是孩子現(xiàn)在一歲九個月，做了核磁宮。 陣應(yīng)該是面部彌散范圍特別廣，50唇下頸部啊，對于這樣的孩子呢，其實我們首先是覺得非常心疼的，因為他的這個累積的范圍在面部，而且特別廣的話，肯定是，嗯，很明顯能夠看出雙側(cè)面部的不對稱的，同時在累積的范圍呢，我們可以看到是左側(cè)面部，下頜部，舌部、頸部，那么這個范圍實際上是累積了多個身體的階段，特別是在面部、舌部和頸部，如果有大面積的從狀神經(jīng)性累積的話，很容易會壓迫氣道、食道，引起孩子進(jìn)食和呼吸的困難。那么對于這樣的孩子呢，我覺得從他的描述來看呢，我覺得手術(shù)肯定不是第一選擇。 那么對于這樣的孩子，我建議大家還是盡快來門診進(jìn)行評估，如果可以負(fù)擔(dān)的話，就自費的購買這個斯梅替尼進(jìn)行治療，如果確實不能負(fù)擔(dān)的話，盡快在這兒排隊，希望明年呢，能有免費的國產(chǎn)藥的名額，能夠積極的入組。但是在整個過程中呢，家長要特別的注意，如果孩子出現(xiàn)了明顯的進(jìn)食嗆咳和呼吸困難，特別是感冒之后的呼吸壓迫和氣促的癥狀，那我們可能還是要進(jìn)行手術(shù)的，但是這個時候手術(shù)的目的并不是把神經(jīng)纖維瘤進(jìn)行完整的切除，而是呢，把神經(jīng)纖維瘤壓迫氣道，壓迫2022年11月26日
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席焱海主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 脊柱外科 的腫瘤，當(dāng)時沒有其他辦法了，各種放療化療都做過，然后手術(shù)嘛，也沒有指針。 啊，最后嘛，就是只能通過這個靶向藥維持，靶向藥副作用很大，當(dāng)然他也買不起進(jìn)口的，進(jìn)口的靶向藥一個月可能也要七八萬啊，但是它那個時候有國產(chǎn)的，國產(chǎn)就便宜很多，但是一個月可能也要一兩萬的啊，后來。 吃了半年，然后。 最后也沒起到很好的作用，最后就。 做了。 好吧，這個確實是現(xiàn)在這個藥啊，確實好藥確實也比較貴的好吧，當(dāng)然你這個病魔啊，問題倒不是很大，就你想我瘤主要是能抑制它的生長啊，抑制它生長，有條件把手術(shù)把它做掉，把它切掉啊，應(yīng)該以后對整個不影響的好吧。 應(yīng)該對以后整個人不影響的。 術(shù)前肛門痛，術(shù)后。2022年11月17日70
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2022年11月06日97
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 神經(jīng)纖維瘤病(NF)包括一組不同的遺傳疾病，其中受影響的兒童和成人容易發(fā)展為良性和惡性的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。這篇綜述的目的是討論NF1和NF2患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的頻譜，它們的病因，以及這些腫瘤患者的合理治療方案。這篇文章是對臨床前和臨床數(shù)據(jù)的回顧，重點是治療在NF1和NF2兒童和成人中遇到的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。雖然NF1的兒童有發(fā)生視神經(jīng)通路和腦干低級別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險，但NF2的個體通常表現(xiàn)為影響顱神經(jīng)(前庭神經(jīng)鞘瘤)、腦膜(腦膜瘤)和脊髓(室管膜瘤)的低級別腫瘤。隨著NF1和NF2基因的鑒定，分子靶向治療開始出現(xiàn)，這是對NF1和NF2蛋白功能機制深入理解的結(jié)果。隨著我們進(jìn)入精準(zhǔn)腫瘤學(xué)時代，我們更加全面地認(rèn)識到影響個體罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險的因素，同時更加了解維持腫瘤生長的細(xì)胞和分子決定因素，無疑會產(chǎn)生對這些癌癥易感綜合征更有效的治療方法。神經(jīng)纖維瘤病(NF)包括至少三種不同的醫(yī)學(xué)疾病，包括NF1型(NF1)，NF2型(NF2)和施萬細(xì)胞瘤變，每種情況都有不同的遺傳病因。雖然所有這三種疾病都以周圍神經(jīng)鞘瘤(神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)鞘瘤)為特征，但用于對每一種疾病進(jìn)行準(zhǔn)確臨床診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)是相當(dāng)具體的，并且很容易將一種疾病與另一種疾病區(qū)分開來。NF1是這三種情況中最常見的，全世界每3000個人中就有1人受到影響。作為一種腫瘤易感性綜合征，NF1患者容易發(fā)展為多種良性和惡性腫瘤。在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，這種疾病的特征是周圍神經(jīng)鞘腫瘤(神經(jīng)纖維瘤)的形成;然而，患有NF1的兒童會出現(xiàn)腦腫瘤(視神經(jīng)膠質(zhì)瘤[OPGs]和腦干膠質(zhì)瘤[BSGs])。對NF1中惡性腫瘤發(fā)生頻率的準(zhǔn)確估計尚未建立;然而，5%的個體將發(fā)展為惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤，其一生的風(fēng)險在9%到13%之間，而高級別膠質(zhì)瘤的患病率比一般人群高10到50倍。在世界范圍內(nèi)，每3萬人中就有1人患有NF2，它是一種主要的腫瘤易感性疾病?；加蠳F2的兒童和成人有一系列的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括顱內(nèi)和周圍神經(jīng)鞘瘤，以及腦膜瘤和脊髓室管膜瘤。此外，60%至80%的NF2患者可能會發(fā)展為早期白內(nèi)障和視網(wǎng)膜異常，從而損害視力。施萬細(xì)胞瘤變較NF2少見，成人通常表現(xiàn)為脊柱和周圍神經(jīng)鞘瘤。在這篇綜述中，我們將討論NF1和NF2在兒童和成人中產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。NF1視路膠質(zhì)瘤（OPG）影響NF1患者的最常見腦瘤是OPG，在15%至20%的患者中可見。這些腫瘤被歸類為毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，但不會發(fā)展為高級別惡性腫瘤。OPG可以出現(xiàn)在從眶后視神經(jīng)到視交叉后視神經(jīng)輻射的視神經(jīng)通路的任何位置;然而，這些膠質(zhì)瘤大多局限于視神經(jīng)和交叉。重要的是，OPG是兒童期腫瘤，最常發(fā)生在7歲以下的兒童(平均年齡為4.5歲)。雖然這些腫瘤大多發(fā)生在年幼的兒童，但遲發(fā)性O(shè)PG也有報道。OPG通常在磁共振成像(MRI)上被識別出來，它們通常表現(xiàn)為腫脹的視神經(jīng)，通常有強大的釓增強。一些從業(yè)人員在兒童早期使用基線神經(jīng)成像;然而，一個正常的大腦MRI并不能排除后期OPG的發(fā)展。此外，與偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤的兒童相比，最初有癥狀的兒童更可能需要治療。在大多數(shù)中心，兒童每年進(jìn)行與年齡相適應(yīng)的視力評估，從一歲開始，以檢測視力的變化，有癥狀的兒童保留神經(jīng)成像以跟蹤已知OPG的生長。與偶發(fā)的同齡人不同，NF1相關(guān)的OPG在神經(jīng)影像學(xué)研究中并不總是表現(xiàn)出漸進(jìn)性的增大，只有30%至50%的NF1相關(guān)OPG兒童會出現(xiàn)視力下降。在最初出現(xiàn)癥狀的兒童中，只有不到50%的兒童會繼續(xù)出現(xiàn)需要治療的視力障礙。治療的決定應(yīng)該基于視力的逐漸下降，使用與年齡相適應(yīng)的視力測試。NF1相關(guān)OPG視力喪失的危險因素包括年幼、視束/輻射受損和女性。在研究中，小于2歲的兒童，以及那些患有視束/輻射膠質(zhì)瘤的兒童，更有可能出現(xiàn)視力下降，需要治療。雖然在男性和女性中發(fā)生OPG的頻率相似，但兩項研究發(fā)現(xiàn)，與NF1相關(guān)的OPG相比，女孩需要更多的治療，尤其是局限于視神經(jīng)的OPG。少數(shù)伴有NF1相關(guān)OPG的幼兒將出現(xiàn)性早熟的跡象。這些兒童大多有視交叉腫瘤，需要評估下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸。在一個患有NF1的兒童中發(fā)現(xiàn)早期第二性征應(yīng)該為進(jìn)一步評估視交叉/下丘腦膠質(zhì)瘤提供依據(jù)。NF1相關(guān)OPG有癥狀的兒童的一線治療是卡鉑/長春新堿治療，可使50%至60%的治療個體的腫瘤穩(wěn)定。然而，目前尚不清楚這種治療是否會導(dǎo)致視力的恢復(fù)，這仍然是兒童和成人NF1患者終身發(fā)病的一個來源。因此，目前正在臨床試驗中尋求旨在抑制因NF1失活而過度激活的控制生長通路的治療方法。腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤（BSG）在NF1患者中，第二常見的腦腫瘤是BSG。相對于與NF1相關(guān)的OPG而言，NF1相關(guān)的BSGs的研究相對不足，少數(shù)報道描述了20-30例此類腫瘤患兒的臨床特征。一般來說，NF1相關(guān)的BSGs是惰性腫瘤，通常是在監(jiān)測已知OPG生長或發(fā)現(xiàn)頭痛病因的神經(jīng)影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)的。類似于NF1相關(guān)的OPG，這些腫瘤通常是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤，發(fā)生于腦干的任何部位(中腦、腦橋和延髓)。與OPG相比，患有NF1相關(guān)BSGs的兒童往往年齡稍大一些(平均年齡7-8歲)。當(dāng)伴有NF1相關(guān)BSGs的兒童出現(xiàn)癥狀時，他們可能會因為頭痛和相關(guān)的惡心和嘔吐而引起注意。這些兒童通?；加兄心X腫瘤，導(dǎo)致梗阻性腦積水(圖1F)，需要放置腦室-腹腔分流術(shù)或內(nèi)窺鏡腦室造瘺術(shù)。在其他情況下，兒童可能有較少的局部體征或癥狀，如腦神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)或張力減退。目前的醫(yī)學(xué)治療也是卡鉑/長春新堿化療;然而，分子靶向藥物療法也正在臨床試驗中進(jìn)行評估。成人膠質(zhì)瘤大多數(shù)低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生在患有NF1的兒童身上，但這些腫瘤也可能發(fā)生在患有NF1的成人身上，盡管不太常見。雖然NF1相關(guān)的OPG和BSGs不會發(fā)展為惡性腫瘤，但患有NF1的年輕成年人更容易發(fā)展為惡性膠質(zhì)瘤。這些腫瘤并不常見，在所有NF1患者中，影響不到1%的患者;然而，應(yīng)該認(rèn)識到，患有NF1的年輕成年人患這些致命癌癥的風(fēng)險增加了10到50倍。因此，出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高、新發(fā)癲癇或神經(jīng)功能障礙癥狀的NF1成人患者應(yīng)及時通過神經(jīng)影像學(xué)檢查進(jìn)行評估。不幸的是，與NF1相關(guān)的惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后很差，治療方法與普通人群中成人惡性膠質(zhì)瘤的治療方法相似。2型神經(jīng)纖維瘤病前庭神經(jīng)鞘瘤（聽神經(jīng)瘤）NF2患者最常見的腦腫瘤是前庭神經(jīng)鞘瘤（VSs），在90%至95%的NF2患者中觀察到。雙側(cè)VSs是這種腫瘤易感患者的特征性表現(xiàn)。VSs是對比增強的，最好通過高分辨率、對比增強的T1加權(quán)MRI和通過內(nèi)耳道的連續(xù)精細(xì)切割來評估。考慮到它們的解剖位置，VSs患者通常表現(xiàn)為聽力損失、耳鳴或失衡，或這三種癥狀的組合。手術(shù)和/或放射治療的決定需要考慮患者的年齡和他或她的一般醫(yī)療狀況、聽力狀況、神經(jīng)癥狀和腫瘤大小。許多VSs可以通過一系列成像研究，再加上聽力和其他神經(jīng)功能的評估來安全地監(jiān)測。在安全可行的情況下，手術(shù)的目標(biāo)是完全切除腫瘤;然而，當(dāng)VS靠近其他顱神經(jīng)或腦干時，手術(shù)可能只涉及部分切除。一些患者，特別是那些VSs較大的患者，可能發(fā)展為腦積水，需要進(jìn)行腦室-腹腔分流術(shù)。立體定向放射手術(shù)對于小腫瘤患者是一種耐受性良好的選擇。雖然這種手術(shù)的侵入性要小得多，但它也有延遲聽力喪失和腦神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險。據(jù)報道，在接受立體定向放射手術(shù)治療的NF2患者中，有33%至53%的患者聽力保持較長時間。在某些情況下，特別是對大腫瘤患者，可采用腫瘤次全切除后的立體定向放療，以保留面神經(jīng)和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的功能。直到最近，還沒有有希望的治療VSs的藥物，限制了對這些腫瘤的手術(shù)或放射治療的管理。在過去的幾年中，出現(xiàn)了大量的分子靶向治療方法。貝伐單抗是一種針對血管內(nèi)皮生長因子的人源化免疫球蛋白單克隆抗體，幾乎100%的VSs表達(dá)。最近的研究表明，貝伐珠單抗治療可使部分(但不是所有)NF2患者的聽力改善和腫瘤縮小。腦膜瘤腦膜瘤是NF2患者第二常見的腫瘤。在患有NF2的患者中，45%至58%的人出現(xiàn)顱內(nèi)腦膜瘤，而在大約20%的患者中出現(xiàn)脊柱腦膜瘤。顱內(nèi)腦膜瘤往往是多發(fā)性的，相較于散發(fā)性患者,NF2往往在更年輕的年齡發(fā)生。造影劑處理后腦膜瘤均勻增強，T1加權(quán)MRI增強效果最佳。腦膜瘤的臨床癥狀通常與其大小和解剖位置有關(guān)。雖然大多數(shù)腦膜瘤可以安全且完全切除，但涉及視神經(jīng)鞘和顱底的腦膜瘤手術(shù)切除與顯著的神經(jīng)疾病發(fā)病率有關(guān)。在部分切除后有殘留腫瘤的情況下，立體定向放射手術(shù)已被用于局部控制。然而，到目前為止，還沒有針對nf2相關(guān)腦膜瘤的醫(yī)學(xué)治療方法，目前正在進(jìn)行分子靶向藥物治療的臨床研究。室管膜瘤在NF2患者中，室管膜瘤發(fā)生率為33%-53%，頸髓或延頸髓交界處是最常見的累及部位。MRI上，這些腫瘤在T2加權(quán)序列上呈高信號團塊，而在T1加權(quán)序列上呈低信號到等信號。大多數(shù)與NF2相關(guān)的室管膜瘤是造影增強的腫瘤。脊髓室管膜瘤的臨床癥狀是可變的，取決于腫瘤的大小和解剖位置。與散發(fā)性腫瘤相反，大多數(shù)NF2相關(guān)的脊髓腫瘤是無癥狀的。因此，只有不到20%的患者有癥狀，髓內(nèi)脊髓腫瘤患者最常見的癥狀是背部疼痛、無力或感覺障礙。NF2相關(guān)室管膜瘤的管理還沒有被確定。雖然觀察常用于跟蹤無癥狀腫瘤，但對于伴有NF2相關(guān)癥狀性脊髓室管膜瘤的患者，手術(shù)切除通常是有效和治愈的。切除的時機最好通過詳細(xì)的神經(jīng)監(jiān)測來評估早期癥狀的出現(xiàn)。由于大多數(shù)與NF2相關(guān)的脊髓室管膜瘤為II級腫瘤，因此通常以全切除為主，對于復(fù)發(fā)或殘留腫瘤采取放療。WHOI級黏液乳頭狀室管膜瘤在NF2患者中也有報道，這些腫瘤通常采用手術(shù)治療?？紤]到NF2是一種腫瘤易感綜合征，在該患者人群中放療的額外風(fēng)險令人擔(dān)憂。由于這個原因，化療方案治療復(fù)發(fā)和不可切除的腫瘤是可取的。分子靶向治療這些腫瘤的評估目前正在進(jìn)行中。貝伐單抗治療改善了與NF2相關(guān)的室管膜瘤相關(guān)的癥狀。未來治療分子病因NF1是由位于第17號染色體上的NF1基因的胚系突變引起的。盡管這種突變足以引起一些與NF1相關(guān)的臨床特征(如自閉癥癥狀)，但腫瘤的形成需要在剩余的正常NF1等位基因中發(fā)生體細(xì)胞(獲得性)突變。通過這種方式，NF1相關(guān)的癌癥中NF1基因的兩個拷貝都被滅活，導(dǎo)致NF1蛋白(神經(jīng)纖維蛋白)表達(dá)的丟失。神經(jīng)纖維蛋白是一種大蛋白，它作為一種GTPase激活蛋白，加速GTP結(jié)合的活性RAS轉(zhuǎn)化為非活性的GDP結(jié)合形式。通過這種方式，神經(jīng)纖維蛋白在正常情況下抑制RAS介導(dǎo)的生長，這樣，腫瘤細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白的缺失導(dǎo)致RAS活性升高，細(xì)胞增殖和存活增加。有活性的RAS通過小蛋白級聯(lián)傳遞生長促進(jìn)信號，小蛋白級聯(lián)被激酶(如RAF激酶、磷酸肌醇-3-激酶)磷酸化，導(dǎo)致RAS下游效應(yīng)因子(如MEK、AKT)的連續(xù)激活。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，神經(jīng)纖維蛋白的缺失導(dǎo)致MEK和AKT的激活，兩者都可以聚集在雷帕霉素(rapamycin,mTOR)的機制靶點上。隨著RAS信號通路關(guān)鍵成分的闡明，許多分子靶向治療已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，包括MEK和mTOR抑制劑。NF2腫瘤抑制基因位于染色體22q，其蛋白(schwanomin或merlin)與一個結(jié)構(gòu)連接蛋白家族具有驚人的序列相似性，稱為蛋白4.1分子。在這些蛋白4.1家族成員中，含有ezrin、radixin和moesin(ERM蛋白)的分子亞類與merlin最為相似。與NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤不同，NF2的腫瘤發(fā)展可能不需要生殖系NF2突變與體細(xì)胞NF2丟失耦合。雖然NF2相關(guān)的腫瘤缺乏merlin的表達(dá)，但merlin生長抑制的機制尚未完全闡明。在這方面，許多不同組織類型的報道表明，merlin可以通過大量不同的、不交叉的信號通路控制細(xì)胞生長，包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效應(yīng)因子。其中一些效應(yīng)因子已經(jīng)成為治療干預(yù)的可行靶點，如ErbB2和mTOR，抑制這些信號分子的藥物目前正在人體臨床試驗中。藥物研發(fā)和評價的臨床前模型目前，在NF發(fā)育治療領(lǐng)域存在兩個主要障礙。首先，一些與NF相關(guān)的腦腫瘤(如視神經(jīng)通路和BSGs、脊髓室管膜瘤)很少進(jìn)行活組織檢查或手術(shù)切除。為了避免NF1腦瘤的這一特殊問題，兒童腫瘤基金會發(fā)起了一個多機構(gòu)的國際項目，對患有NF1的兒童的低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行排序。其他針對NF2中腦瘤的基因組美化工作也在進(jìn)行中。其次，與惡性腫瘤級別不同，維持患者來源的異種移植(PDXs)的NF相關(guān)腫瘤具有挑戰(zhàn)性。到目前為止，成功的原位移植模型僅用于NF2相關(guān)的腦膜瘤。在NF1相關(guān)的OPG中，膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞的低克隆原性和頻繁衰老排除了PDX建模。在缺乏可控制的臨床前PDX模型的情況下，臨床前研究人員轉(zhuǎn)向使用基因工程小鼠菌株。雖然沒有NF1相關(guān)的BSGs的臨床前模型，但在小鼠中已經(jīng)產(chǎn)生了NF1相關(guān)的OPG和高級別膠質(zhì)瘤。通過將NF1基因完全失活與其他腫瘤抑制基因(如p53、PTEN)缺失耦合在一起，已經(jīng)建立了幾個高級別膠質(zhì)瘤模型。這些高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型在小鼠工程方面各不相同，需要多種基因靶向策略。聲明：上述知識點為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。2022年10月26日1393
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 在過去的2-3年里，患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)和其他神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的治療沒有改變。隨著化療在進(jìn)展性LGGs的年幼兒童中的廣泛應(yīng)用，大多數(shù)需要治療的患者結(jié)果都很好。然而，有些腫瘤可能在化療開始后進(jìn)展，而另一些，盡管影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，可能發(fā)展為進(jìn)行性神經(jīng)功能和視力退化。分子靶向治療已經(jīng)成為化療后進(jìn)展患者的一種選擇，mTOR抑制劑和貝伐珠單抗已經(jīng)顯示出一定的療效。然而，最大的影響是MEK抑制劑的引入。多種不同的MEK抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗，并且已經(jīng)證明能夠在大多數(shù)患有NF1和進(jìn)行性LGGs的兒童中導(dǎo)致放射學(xué)上腫瘤的縮小。由于這種功效，MEK抑制劑已經(jīng)迅速從I期研究轉(zhuǎn)化到正在進(jìn)行的III期研究，并將其直接與化療的療效進(jìn)行比較。這些藥物控制疾病，改善視覺和/或神經(jīng)功能的長期能力，以及它們的短期和長期安全性，都是開放的問題，只能通過構(gòu)建良好的前瞻性、通常是隨機的臨床試驗來回答。?在過去的25年里，兒童低級別膠質(zhì)瘤(LGGs)的治療基本沒有變化。在初步?jīng)Q定是否需要治療后，通常的治療方法包括：如果可行的話，嘗試完全切除腫瘤，然后根據(jù)各種不同的因素（包括兒童的年齡、病變的程度、神經(jīng)或視覺損害的風(fēng)險）考慮放療或化療。對于許多幼童和越來越多的年長患者，特別是青春期前的病人，越來越多地使用化療而不是放射療法，試圖推遲并在許多情況下消除放療的需要。用化療取代或推遲放療的決定通常是成功的，但有時會導(dǎo)致有害的結(jié)果，特別是在神經(jīng)功能狀態(tài)方面。隨著更聚焦的放射治療技術(shù)的出現(xiàn)，它的早期使用在某種程度上已經(jīng)成為一個更好的選擇。在患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童中，推遲或如果可能的話，消除放療的必要性的理由更加強烈。回顧性研究表明，對患有NF1的兒童進(jìn)行放療與發(fā)生繼發(fā)性高級別腫瘤的更高可能性相關(guān)。此外，由于許多需要治療的與NF1相關(guān)的LGGs發(fā)生在大腦深部，特別是視交叉/下丘腦區(qū)域，因此使用放射治療與血管損傷發(fā)生的風(fēng)險有關(guān)，包括煙霧病。此外，許多患NF1的兒童有智力障礙，這可能會因放射治療對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)的有害影響而進(jìn)一步加重?；煹氖褂妹黠@改變了許多NF1相關(guān)LGGs患者的預(yù)后。正如將詳細(xì)討論的，許多患者受益于疾病的穩(wěn)定和病灶的萎縮，對大多數(shù)患者來說，疾病能夠得到相對長期的控制。然而，對于視路膠質(zhì)瘤合并視力受損的患者，化療在改善神經(jīng)或視覺功能障礙方面并不成功。三分之一的NF1合并LGGs患者在停止化療后5年內(nèi)腫瘤進(jìn)展。人們普遍認(rèn)為需要更有效的治療方法。在過去的20年里，分子靶向治療已經(jīng)成為兒童LGGs(包括NF1)的一種替代治療方式。顯然，最大的進(jìn)步是引入了抑制NF1相關(guān)LGGs發(fā)病機制中異常RAS-MAPK信號活化的藥物。MEK抑制劑已經(jīng)迅速從I期研究轉(zhuǎn)化到正在進(jìn)行的前瞻性III期研究:研究比較了MEK抑制劑與常規(guī)化療對兒童進(jìn)展性NF1相關(guān)LGGs的療效。此外，目前正在進(jìn)行的研究不僅評估了所選擇的抑制或縮小病灶藥物的功效，而且還確定了用于改善或至少穩(wěn)定神經(jīng)和/或視覺功能的治療的有效性。NF1相關(guān)低級別膠質(zhì)瘤的臨床特征約20%患有1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的兒童發(fā)現(xiàn)LGGs。絕大多數(shù)的診斷是基于影像學(xué)特征而沒有組織學(xué)證實。當(dāng)組織學(xué)標(biāo)本被獲得，毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤已被發(fā)現(xiàn)占絕大多數(shù)，盡管最近的一項回顧性兒科研究表明神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤比傳統(tǒng)認(rèn)為的更常見。大多數(shù)與nf1相關(guān)的LGGs發(fā)生在視覺通路中，涉及一條或兩條視神經(jīng)、視交叉和相鄰結(jié)構(gòu)，如下丘腦、視束和視輻射。這些病變，雖然有時孤立于單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)，但也可能浸潤到視束和視輻射。由于兒童NF1患者髓鞘液泡化的發(fā)生，MRI上表現(xiàn)為在患兒大腦中看到的異常信號強度(FASI)區(qū)域，從這些FASI中區(qū)分LGGs可能是困難的。NF1相關(guān)的FASI在腦干和小腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦和大腦中央白質(zhì)束中都有發(fā)生。這些FASI在MRI上從不增強，通常是圓形的;它們的T1信號往往高于LGG，而且它們幾乎沒有占位效應(yīng)?？梢鹈黠@占位效應(yīng)的病灶通過MRI造影劑增強和/或引起神經(jīng)功能缺損,它們通常被認(rèn)為是真正的膠質(zhì)瘤。此外，當(dāng)病變在影像學(xué)上增大時，通常被認(rèn)為是LGGs，盡管FASI在兒童早期會增大，直到青春期才會消退。后顱窩的FASI往往先于間腦的FASI出現(xiàn)和發(fā)展;在小腦的病灶消退時，在基底神經(jīng)節(jié)/丘腦的病灶擴大是很常見的。NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的第二常見部位是腦干，再次區(qū)分真正的腦干“生長型”膠質(zhì)瘤和FASI（會擴張腦干，但不會造成神經(jīng)功能缺損）會有困難。當(dāng)孩子進(jìn)入青春期和青少年時期，神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能會自發(fā)地停止生長或退化，這可能是由于生物驅(qū)動的衰老。在視覺通路膠質(zhì)瘤的病例中，6歲以后的繼續(xù)生長是不尋常的，進(jìn)行性視力喪失也是不尋常的。從兒童至成年期，LGGs可能發(fā)生在大腦的任何區(qū)域;然而，現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識到，年輕成人中與NF1相關(guān)的LGGs通常更具侵襲性，并可能是轉(zhuǎn)變的“毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤”。由于大多數(shù)與NF1相關(guān)的兒童LGGs未進(jìn)行活檢或手術(shù)，在診斷或治療時無法獲得大多數(shù)患者的分子信息。發(fā)生在青少年和成人的侵襲性腫瘤中，生物學(xué)研究已經(jīng)證明：這種“轉(zhuǎn)化的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤”除了NF1等位基因的失活改變外，還獲得了其他突變，如CDKN2A/B突變和ATRX突變?；谶@些原因，現(xiàn)在建議對大多數(shù)推測為NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的成年人至少進(jìn)行活檢，以確定腫瘤的組織學(xué)和分子遺傳亞型。偶爾，甚至在兒童時期，可以看到兒童假定的LGG中有額外的基因突變，這些病變更具有攻擊性，提示需要活檢。NF1合并LGGs兒童的一個主要臨床問題是決定何時開始治療。大多數(shù)患者現(xiàn)在是根據(jù)篩查評估確定的。這種“篩選”評估的必要性和效果是有爭議的，但在許多中心都進(jìn)行了。篩選評估中發(fā)現(xiàn)的患者通常無癥狀或者有靜態(tài)缺陷，如以前不被重視的輕度突眼或斜視。確診為NF1-LGGs的兒童通常必須同時表現(xiàn)出臨床和影像學(xué)進(jìn)展，才有必要進(jìn)行治療，但開始治療的閾值在研究人員之間差異很大。對于一些研究人員和臨床醫(yī)生來說，MRI上病變的生長而沒有臨床惡化是開始治療的跡象，特別是如果腫瘤涉及大腦的“關(guān)鍵”部分。大多數(shù)人不建議對靜態(tài)病變的患者進(jìn)行治療，即使是在大腦的重要區(qū)域。權(quán)衡治療的風(fēng)險與如果不進(jìn)行治療神經(jīng)或視力惡化的可能性可能是一個困難的情況。選擇應(yīng)該治療的患者在解釋臨床試驗結(jié)果時是非常重要的，因為患者的選擇顯然會影響結(jié)果。使情況更加復(fù)雜的是，與NF1相關(guān)的LGGs，尤其是視覺通路的LGGs，往往在1至4歲的NF1兒童中被診斷出來;在這個年齡段，神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是視覺評估非常困難，而且常常不可靠。這在那些可能有某種程度的行為、注意力或發(fā)育缺陷的兒童中尤其如此，就像NF1患者經(jīng)常出現(xiàn)的情況一樣。眾所周知，與NF1相關(guān)的LGGs有自發(fā)停止生長甚至消失的趨勢，這使得研究評估更加成問題?；熃?jīng)驗為了適當(dāng)評估新的分子靶向藥物在治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤中的潛在益處，治療結(jié)果必須與化療的使用經(jīng)驗進(jìn)行比較。在最近的一份討論兒科LGGs的共識會議出版物中，對非NF1和NF1型LGGs化療后的結(jié)果進(jìn)行了綜述。自20世紀(jì)80年代初以來，開展并發(fā)表了前瞻性試驗，包括近2000例接受LGGs治療的患者，其中超過550例為NF1患者。在這些前瞻性試驗中使用了各種不同的化療藥物;一般來說，試驗避免使用烷基化劑，最常見的方法是卡鉑和長春新堿的聯(lián)合使用。試驗之間的比較是困難的，因為使用了不同的合格標(biāo)準(zhǔn)來確定試驗納入，包括患者在開始治療前的年齡和是否必須有疾病進(jìn)展的記錄。然而，盡管研究設(shè)計存在差異，但各試驗的結(jié)果非常相似，約70%接受卡鉑+長春新堿方案治療的患者在開始治療3年后至少病情穩(wěn)定(治療方法不同，但通常持續(xù)12-15個月)，在5年時，每3名兒童中仍有2名不需要任何其他形式的治療?？傮w生存率在研究中也是一致的，基本上100%的患者在確診后5年仍存活。NF1患兒在3-5歲之間疾病失控的軌跡出現(xiàn)平臺期，可能是由于治療的有效性，也可能是由于NF1相關(guān)LGGs在5-6歲后停止生長的自然趨勢。這種自發(fā)停止生長的傾向在間腦腫瘤中最常見，包括那些視覺通路腫瘤。腦干病變和神經(jīng)系統(tǒng)其他部位病變的自然史還沒有很好地被描述。這些研究中的影像學(xué)緩解率也令人鼓舞，客觀緩解率(NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的雙向直徑減少超過50%)約為40%，高達(dá)70%的腫瘤顯示出一定程度的縮小。由于絕大多數(shù)這些研究都以無進(jìn)展生存期或影像學(xué)反應(yīng)作為主要結(jié)局衡量指標(biāo)，因此很難得出關(guān)于化療是否能改善神經(jīng)或視覺功能，甚至能否穩(wěn)定它們的結(jié)論。由于這些研究中許多患者的年齡較小，缺乏詳細(xì)的基線眼科評估，以及需要隨著兒童的成長改變眼科視力測量，回顧性視力評估變得復(fù)雜。此外，沒有一項研究前瞻性地將視野評估作為結(jié)果測量。在一項針對NF1合并LGGs患者的多機構(gòu)回顧性綜述中，發(fā)現(xiàn)視力結(jié)果有更多的問題，不到三分之一的患者在化療后視力改善，大約另有三分之一的患者視力下降，盡管影像學(xué)表現(xiàn)明顯穩(wěn)定。與NF1相關(guān)的LGGs患者已使用卡鉑和長春新堿以外的藥物單獨治療。54例LGGs患者使用單藥長春堿治療，其中13例為NF1患者。長春堿研究的5年無進(jìn)展生存期與卡鉑+長春新堿試驗相似，影像學(xué)反應(yīng)似乎更少;然而，由于樣本量小，很難得出任何真正的結(jié)論。單藥替莫唑胺也被使用,但總的來說已經(jīng)很少導(dǎo)致客觀反應(yīng)，該治療同樣也有缺點,它是一個烷化劑(通常避免在NF1患兒使用，存在誘變的風(fēng)險)。mTOR抑制劑mTOR抑制劑是第一類用于LGGs的分子靶向劑;然而，總體上很少有NF1患兒得到治療。雷帕霉素被證實對結(jié)節(jié)性硬化癥兒童的巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤有效。鑒于在一個動物模型中有證據(jù)表明NF1-LGGs中存在PI3-K通路的異常信號，美國國防部神經(jīng)纖維瘤病臨床試驗聯(lián)盟(DoDNFCTC)開展了一項TORC1/TORC2抑制劑RAD001的前瞻性II期試驗。該試驗與一項行業(yè)贊助的試驗同時進(jìn)行，該試驗評估RAD001在患有LGGs的非nf1患者中的療效。在非nf1患者人群中的早期結(jié)果顯示了一些活性，因為大多數(shù)兒童在服藥期間有相對較長時間的穩(wěn)定疾病?？陀^的影像學(xué)反應(yīng)可見于約20%的患者。非nf1LGG研究的結(jié)果表明mTOR抑制劑有一定程度的療效，但可能低于化療或其他分子靶向藥物。與nf1相關(guān)的LGG研究的結(jié)果被接受發(fā)表，并且與非nf1LGG研究的結(jié)果相似。由于mTOR抑制劑的毒性通常與目前正在研究的許多藥物相對沒有重疊，因此人們有興趣將其與其他藥物結(jié)合。一項聯(lián)合雷帕霉素和EGFR抑制劑特羅凱(tarceva)的研究表明，在接受NF1治療的10名兒童中，9名在治療期間病情穩(wěn)定超過一年，其中1名幾乎完全緩解。貝伐珠單抗抗血管生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)在進(jìn)展性LGGs(包括NF1患兒)中具有顯著活性，這有點令人驚訝。貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但未證明對兒童高級別膠質(zhì)瘤有療效。在兒童的LGGs中使用它的生物學(xué)原理都是值得懷疑的，無論是在患有NF1或沒有NF1的兒童中;一項未發(fā)表的研究表明，在大多數(shù)兒童LGGs中血管內(nèi)皮生長因子受體表達(dá)增加。正是在這種有限的背景下，貝伐珠單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于一系列的10名患有LGGs的兒童中，包括那些患有NF1的兒童，這些兒童的多種其他療法包括卡鉑和長春新堿，甚至放射療法都失敗了。根據(jù)T2加權(quán)圖像，而不僅僅是增強圖像，最初10名接受治療的患者中有5名表現(xiàn)出超過50%的影像學(xué)反應(yīng)，其中6名患者的臨床改善記錄在案。這種臨床改善包括視力的改善，在兩名患者中，盡管長期喪失了視力和視野，但仍出現(xiàn)了這種改善。隨后由兒童腦瘤協(xié)會(PBTC)進(jìn)行的一項全國性研究表明，包括NF1在內(nèi)的LGGs患兒的部分緩解率接近40%。貝伐珠單抗可能與生長板損傷、卵巢囊腫、蛋白尿和高血壓等顯著毒性相關(guān)。通常長時間的使用受到蛋白尿或高血壓的限制，盡管一些患者可以耐受貝伐珠單抗超過一年，但在治療開始時每2周使用10mg/kg劑量。長期服用半劑量效果更好，特別是每3周服用一次。貝伐珠單抗的一個主要限制是停藥后的“反彈”或至少在幾周(通常是6-12周)內(nèi)復(fù)發(fā)。有趣的是，這種“反彈”可能與視覺或神經(jīng)改善的持續(xù)穩(wěn)定有關(guān)，盡管腫瘤明顯部分再生。貝伐珠單抗試驗的一個最重要的發(fā)現(xiàn)是，一些關(guān)于治療能否帶來臨床改善的傳統(tǒng)想法很可能是錯誤的，特別是對于長期存在神經(jīng)或視覺損害的患者。貝伐珠單抗在治療nf1相關(guān)LGGs的治療中仍然是一種有用的藥物，主要是在即將發(fā)生或記錄的急性神經(jīng)功能障礙或視力喪失時。如何更好地將貝伐珠單抗納入治療方案仍在研究中。有一項正在進(jìn)行的臨床試驗，比較長春新堿和長春堿+貝伐珠單抗用于新診斷的LGGs患者，包括NF1患者。本研究采用視力和/或神經(jīng)功能和無進(jìn)展生存期的共同主要結(jié)局指標(biāo)。盡管存在重疊毒性的擔(dān)憂，特別是出血和其他血管并發(fā)癥，但貝伐珠單抗與MEK抑制劑聯(lián)用也有興趣。MEK抑制劑在所有用于nf1相關(guān)LGGs患者的分子靶向治療中，沒有一種像使用MEK抑制劑那樣令人興奮。Pfister和他的同事發(fā)現(xiàn)RAS-MAPK通路的異常是大多數(shù)LGGs的基礎(chǔ)，超過80%的毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤患者表現(xiàn)出BRAF融合，大腦其他區(qū)域的LGGs、混合神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常具有BRAFv600E突變，在這之后，LGGs和低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療方法發(fā)生了巨大變化。NF1相關(guān)的LGGs成為干擾RAS-MAPK信號的藥物治療的靶點，因為NF1功能的雙等位基因丟失導(dǎo)致通路異常信號的增加。在大多數(shù)非nf1毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤以及nf1相關(guān)的LGGs中，不存在通過其他途徑導(dǎo)致信號異常的其他突變。因此，作為一種單突變疾病，nf1相關(guān)膠質(zhì)瘤是特別有吸引力的治療靶點。MEK抑制劑的可用性，甚至通過BRAF抑制RAS-MAPK信號，促進(jìn)了臨床試驗的發(fā)展。盡管最初擔(dān)心MEK抑制劑治療可能繼發(fā)視網(wǎng)膜靜脈阻塞，但通過PBTC,MEK抑制劑司美替尼的I期研究已經(jīng)完成。I期試驗成功完成，觀察到的毒性不同于通常與化療相關(guān)的毒性。中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、肝毒性和腎毒性并不常見。最常見的副作用是皮疹，這可能是嚴(yán)重的，對一些患者來說是停止治療的原因。這種痘狀皮疹在接近或處于青春期的兒童中最為明顯。胃腸道毒性也遇到過，但通常不是劑量限制。盡管有這些毒性，該療法的耐受性相對較好，在I期研究中，顯著良好的緩解率被注意到，25例患者中有5例有持續(xù)的部分緩解(大于50%的腫瘤縮小)，與2年無進(jìn)展生存期(68±9%)相關(guān)。這導(dǎo)致了II期試驗的結(jié)果，再次在有和沒有NF1和非LGGs的兒童中進(jìn)行，也通過PBTC進(jìn)行。已經(jīng)報道了25名NF1患者，反應(yīng)再次非常令人鼓舞，40%的兒童有部分反應(yīng)，基本上100%的NF1兒童顯示出一定程度的腫瘤縮小。2年無進(jìn)展生存率為96±4%，25例患者中有16例完成了所有處方治療。18例視路腫瘤患者中2例視力改善，1例視野改善，無一例惡化。NF1隊列研究的一個主要問題是停止治療后反應(yīng)的可持續(xù)性，早期結(jié)果表明，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一半的患者在停止治療后反應(yīng)維持了6個月以上，許多患者在停止治療后反應(yīng)維持了一年以上。在停止治療后進(jìn)展的患者中，允許再次治療，大多數(shù)患者再次有反應(yīng)。這個II期試驗的良好結(jié)果導(dǎo)致III期試驗的快速發(fā)展，現(xiàn)在通過兒童腫瘤組在國際上開放，很快通過國際兒童腫瘤學(xué)會(SIOP)比較MEK抑制劑司美替尼與卡鉑+長春新堿對新診斷的NF1合并進(jìn)行性LGGs患者的療效。該試驗采用2:1的隨機化，三分之二的患者將接受分子靶向治療。無進(jìn)展生存期和視覺/神經(jīng)預(yù)后都是該前瞻性隨機研究的預(yù)后指標(biāo)。其他MEK抑制劑已經(jīng)或仍在對患有NF1相關(guān)LGGs的兒童進(jìn)行評估。最近完成了一項使用曲美替尼治療兒童NF1進(jìn)行性LGGs或叢狀神經(jīng)纖維瘤的試驗;結(jié)果有待總結(jié)。Binimetinib剛剛完成了一期研究，并即將完成一項通過國防部臨床試驗聯(lián)盟進(jìn)行的針對NF1合并LGGs兒童的II期研究。Cobimetinib是另一種MEK抑制劑，正在接受制藥公司贊助的試驗。這些藥物的相對益處將很難評估，因為這些試驗都沒有將一種藥物與另一種藥物進(jìn)行比較。目前還不清楚一種藥物是否會像另一種藥物一樣起作用，因為它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同(塞呂替尼和雙咪替尼非常相似)。MEK抑制劑在患有LGGs的兒童中的效用評估，可能尤其是在患有nf1相關(guān)LGGs的兒童中，不僅取決于它們穩(wěn)定甚至縮小疾病的能力，還取決于它們改善神經(jīng)或視覺功能與可能引起的后遺癥的相對能力。MEK抑制劑藥物的毒性與標(biāo)準(zhǔn)化療不同，皮疹和胃腸道毒性是最常見的副作用。然而，MEK抑制劑也可導(dǎo)致肌肉酶升高，雖然通常無癥狀，但可導(dǎo)致明顯的無力(主要在幼兒)。其他更嚴(yán)重的毒性，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞和心肌病，要么沒有發(fā)現(xiàn)，要么很少報道，但隨著研究兒童數(shù)量的增加，可能會越來越頻繁。最后，由于MEK抑制劑通過干擾RAS-MAPK信號通路發(fā)揮作用，而RAS-MAPK信號通路在大腦發(fā)育中至關(guān)重要，因此這類藥物對神經(jīng)認(rèn)知功能的長期毒性是一個值得關(guān)注的問題。然而，也有一種推斷：MEK抑制可能改善NF1患兒的神經(jīng)認(rèn)知功能，因為非腫瘤腦組織中NF1雜合子缺失導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白缺失，導(dǎo)致RAS-MAPK通路的基線過度作用和GABA釋放增強。另一個警告是在患有NF1+LGGs的兒童中使用BRAFv600E抑制劑的經(jīng)驗。第一代抑制劑索拉非尼在一個兒童的NF1相關(guān)LGG和BRAF融合突變的LGGs中被證明具有增加腫瘤生長的矛盾效果。未來的預(yù)期隨著分子靶向治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗的增加，這些藥物的長期使用仍有很多需要了解，包括長期的疾病控制和毒性。目前還不清楚這些藥物(如MEK抑制劑)需要使用多長時間，以及這些藥物是終身治療還是只能使用有限時間，這取決于藥物具有更持久效果的能力，以及腫瘤自發(fā)減緩或停止生長的趨勢。另一種方法是使用間歇治療計劃，并計劃服藥周期。腫瘤衰減現(xiàn)象是NF1相關(guān)LGGs生長放緩的重要因素，目前尚不清楚MEK抑制劑如何影響衰老。獲得其他突變(如前面提到的CDKN2A/B突變和/或ATRX突變)的NF1膠質(zhì)瘤的治療尚不明確。這種腫瘤可能對MEK抑制劑的反應(yīng)較弱，研究MEK抑制劑是否可以與其他藥物安全聯(lián)合使用以增強其療效非常有前景。研究正在進(jìn)行中，將MEK抑制劑與抑制自噬的藥物相結(jié)合，自噬是獲得性耐藥的一種被提出的機制。其他研究正計劃將MEK抑制劑與傳統(tǒng)化療(卡鉑或長春堿)結(jié)合使用。將MEK抑制劑與mTOR抑制劑結(jié)合是有理由的;然而，有理由擔(dān)心重疊的潛在毒性，特別是胃腸道毒性和體重減輕。同樣，MEK抑制劑與貝伐珠單抗或其他抗血管生成藥物聯(lián)合使用也有興趣，但擔(dān)心這種組合可能導(dǎo)致出血或血管損傷的發(fā)生率更高。聲明：上述知識點為本人通過文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。2022年10月18日602
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袁一飛副主任醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 眼科 患者年輕男性，因為拍片偶爾發(fā)現(xiàn)腫物就診。影像學(xué)顯示腫物呈現(xiàn)不規(guī)則、結(jié)節(jié)狀。根據(jù)T2加權(quán)上的特殊表現(xiàn)首先考慮神經(jīng)鞘瘤，其形態(tài)符合神經(jīng)起源的腫瘤。完整摘除是避免復(fù)發(fā)的唯一要素。術(shù)后早期額部麻木，及上瞼下垂屬于術(shù)后正常情況，絕大部分均會逐漸好轉(zhuǎn)。最終病理為神經(jīng)纖維瘤，其發(fā)病率遠(yuǎn)低于同為神經(jīng)起源的神經(jīng)鞘瘤。需注意全身有無神經(jīng)纖維瘤病的其他表現(xiàn)包括背部皮膚咖啡色斑及皮下結(jié)節(jié)等改變，后者一字之差即為全身性疾病。2022年10月16日585
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 纖維組織腫瘤中，根據(jù)細(xì)胞分化和成熟程度，腫瘤的生物學(xué)行為可分為良性（包括纖維息、瘢痕瘤等），纖維瘤病和惡性三類。纖維瘤?。╢ibromatosis）最早由Stout提出，它包括一組相關(guān)的疾病，其共同特征是由分化好的纖維母細(xì)胞增生構(gòu)成，呈浸潤性生長，在增生的細(xì)胞之間有數(shù)量不等的膠原纖維：無惡性細(xì)胞特征，核分裂相少見；臨床上具有侵襲性生物行為，局部可反復(fù)復(fù)發(fā)，但不轉(zhuǎn)移。按照病變部位、臨床表現(xiàn)和局部復(fù)發(fā)率籌進(jìn)一步分成各種亞型。1．淺表纖維瘤病又稱筋膜纖維瘤病，居自筋膜和腱膜，偶爾累及深部結(jié)構(gòu)。病變生長緩慢，體積小，早期組織學(xué)上富于細(xì)胞，晚期則富于膠原纖維組織，一般可分為手掌和足路纖維瘤?。╬almarandplantarfibromatosis），嬰兒指趾纖維瘤?。╥nfantiledigit-alfibromatosis），和陰莖纖維瘤?。╬enilefi-bromatosis），又稱peyronie?。▍⒖疵谀蛳到y(tǒng)良性疾病放射治療）。2．深部纖維準(zhǔn)碼病變起自深筋膜，肌肉和腱膜結(jié)構(gòu)。生長較迅速，體積較大，侵襲性較高，主要累及干和四肢的菜部結(jié)構(gòu)，這一型纖維瘤病，常稱為楊帶樣瘤（desmoidtwmor），亦有譯為硬纖維瘤，用來強調(diào)病變室?guī)罨蚣‰鞓淤|(zhì)地，亦有稱為纖維侵襲性纖維德?。╠esmoidaggressivefibromatosis），侵襲性纖維瘤?。╝ggressivefibromatorsis），肌腱膜的纖維瘤?。╩usculoaponeurotiefibromatosis），偶爾也稱為非轉(zhuǎn)移性纖維肉瘤或纖維肉瘤1級，這兩個名稱最好避免使用。（1）腹壁纖維瘤?。╝bdominalfbromatosis）；又稱腹壁韌帶樣瘤，起自腹直肌和鄰近肌肉（腹內(nèi)斜肌，腹外斜肌，腹橫肌），好發(fā)無年疑的產(chǎn)婦或妊娠婦女，約70％在20～39歲，偶爾發(fā)生于男性或兒童。其發(fā)病原因與外傷、激素和遺傳因素有關(guān)。其突出的生物學(xué)特征是手術(shù)后頑固多次的復(fù)發(fā)，即使做了廣泛切除，局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20％～30％．復(fù)發(fā)往往發(fā)生在術(shù)后半年內(nèi)。（2）腹壁外纖維瘤?。╡xtra-abdominalfibromatonis）；又稱腹壁外韌帶樣瘤，分化好非轉(zhuǎn)移性纖維肉細(xì)或侵襲性纖維瘤?。╝ggressivefibromatosis），纖維侵襲性纖維瘤?。╠esmoid-agreessivefibromatosis），患者多見于男性，最常發(fā)生于20～40歲，病變位于四肢和軀干的深部軟組織，以肩部最常見，依次為胸背部、大腿、頸部、睫部、臀部和上肢，四肢遠(yuǎn)端和頭部少見。往往腫塊體積較大。纖維瘤病極少轉(zhuǎn)化為纖維肉瘤，文獻(xiàn)上僅有個例報道，本病復(fù)發(fā)率高達(dá)40％～60％。（3）腹腔內(nèi)和腸系膜纖維瘤?。╥ntraabdominalandmesenteriefibromatosis）；本病多發(fā)于盆腔下部、髂窩、小腸系膜和腹膜后，有時也可累及大網(wǎng)膜，胃結(jié)腸制帶和結(jié)腸系膜，患者中女性稍多，常發(fā)生于20～40歲之間，腫塊較大。腸系膜和腹膜后纖維瘤可單獨發(fā)生或為Gardner綜合征的一部分，Gard—ner綜合征是一種常見染色體顯性遺傳性疾病，表現(xiàn)為多發(fā)性腸息肉病、纖維瘤病、骨病、皮膚囊腫，有時還可伴有脂肪瘤病和平滑肌瘤病等。（4）嬰兒纖維瘤病（infantilefibromato-sis）：本病幾乎只發(fā)生在5歲以下，尤其在2歲以下，男性稍多，腫塊大多數(shù)位于頭頸部、肩部、上臂和小腿的肌肉或筋膜和骨膜等處。大體標(biāo)本上為界限不清腫瘤不易手術(shù)切凈，復(fù)發(fā)率較高，但不發(fā)生轉(zhuǎn)移。3．治療此病生長緩慢，由于種種原因，如年齡、生長部位及腫瘤大小等，治療上很困難。治療主要為廣泛切除，即使肉眼腫瘤切除很徹底，也常有很高的邊緣復(fù)發(fā)率。多數(shù)作者主張術(shù)后輔用外照射或組織間照射，可減少復(fù)發(fā)的危險，并可減輕因手術(shù)引起的嚴(yán)重?fù)p傷，如截肢等。（1）放療適應(yīng)證①病變位置，浸潤的范圍等不宜手術(shù)或患者拒絕手術(shù)；②術(shù)后切緣陽性或切緣距腫瘤太近；③多次術(shù)后復(fù)發(fā)；④手術(shù)損傷太大，甚至需截肢等，可在放療失敗后手術(shù)。（2）外照射治療技術(shù)：照射野大小取決于病變的部位、范圍，射野應(yīng)包括全部腱膜區(qū)和手術(shù)野，野邊緣要足夠?qū)挻?，以防邊緣?fù)發(fā)。放療劑量一般主張50～60Gy．5～6周，邊緣陽性者可用60Gy，60Gy以上并不能增加治愈率，并可能引起較嚴(yán)重的并發(fā)癥，在兒童及青少年，放療存在更困難的問題，如接近髂骨端，高劑量照射后引起生長遲緩和畸形。照射后的局部纖維化，關(guān)節(jié)強直和照射產(chǎn)生肉瘤，文獻(xiàn)皆有報道。Sherman報告發(fā)生3級以上毒副作用都是放療劑量在60Gy以上的患者。Miralbell報告放療出現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端水腫，皮膚潰瘍、纖維化等并發(fā)癥，都是劑量在65Gy以上及以前多次手術(shù)者，因此，并發(fā)癥發(fā)生率與治療總劑量，分次劑量，正常組織耐受量，以前手術(shù)次數(shù)等有關(guān)。由于此病可發(fā)生在很多部位，很難確定哪些是高危人群。有作者認(rèn)為此病多見于年齡較高的婦女，而且有較高的復(fù)發(fā)率，腫瘤生長較快：因此認(rèn)為此病與內(nèi)分泌有關(guān)。一些作者主張在不全切除術(shù)后可用三苯氧氨治療；化療對此病治療效果是有限的，一些作者主張用混合化療方法，如長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺，特別是對頭頸部病變的患者治療有效。Leibel等報告19例纖維瘤病放射治療的結(jié)果：13例（68％）放療后局部控制，其中15例是1次或多次手術(shù)后復(fù)發(fā)，3例腫瘤不能切除，1例腫瘤次全切除；治療時，8例腫瘤超過10cm，不能切除：5例殘留腫瘤；6例術(shù)后殘余鏡下病灶。放射劑量50～60Gy，每次1.6～1.8Gy，6例照射后復(fù)發(fā)，其中1例在照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，其余5例為邊緣復(fù)發(fā)，5年無復(fù)發(fā)生存率為72％。患者有可觸及的腫物，縮小很慢，腫塊可幾年后完全消退。2022年08月17日498
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孫笛副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 【1、神經(jīng)纖維瘤病是什么】 神經(jīng)纖維瘤病是由于基因缺陷的多系統(tǒng)損害疾病，以生長在神經(jīng)系統(tǒng)的良性腫瘤為主要表現(xiàn)，惡變幾率不高，臨床上分為神經(jīng)纖維瘤病I型（NFI）、Ⅱ型（NFⅡ）和Ⅲ型（神經(jīng)鞘瘤），其中I型多見。NFⅡ又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，發(fā)病較少，由于Ⅱ型相關(guān)并發(fā)癥多，從而導(dǎo)致其生存時間較I型短且患者多會發(fā)生失明和聾啞殘疾。 【2、神經(jīng)纖維瘤一定會遺傳嗎？】 只有神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型是常染色體顯性遺傳性疾病。 【3、神經(jīng)纖維瘤病的典型特征長什么樣】 NFI型診斷標(biāo)準(zhǔn)： 6個或6個以上咖啡牛奶斑，青春期前最大直徑＞5mm，青春期后＞15mm； 腋窩和腹股溝區(qū)雀斑； 2個或2個以上神經(jīng)纖維瘤或叢狀神經(jīng)纖維瘤； 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 一級親屬中有NFI患者； 2個或2個以上虹膜Lisch結(jié)節(jié)； 骨發(fā)育不良。 以上7條符合任意2條或以上即可診斷NFI。 NFⅡ型診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)確診雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，一級親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽神經(jīng)瘤，或伴神經(jīng)纖維瘤、腦（脊）膜瘤、膠質(zhì)瘤、Schwann細(xì)胞瘤中的兩種，青少年后囊下晶狀體渾濁。 【4、得了咖啡牛奶斑，一定會變成神經(jīng)纖維瘤嗎？】 不一定，從咖啡牛奶斑到確診神經(jīng)纖維瘤還需滿足以上的確診條件才行。 【5、咖啡牛奶斑應(yīng)該如何治療？】 對于咖啡牛奶斑，可以考慮激光治療，激光治療無效的再考慮手術(shù)治療。 【6、如何治療】 神經(jīng)纖維瘤病的治療主要以手術(shù)切除為主，手術(shù)切除的目的在于恢復(fù)外露部位的美觀以及局部功能障礙的解除。部分局限性的神經(jīng)纖維瘤可一次手術(shù)切除干凈。然而，面對有巨大瘤體的患者，用手術(shù)切除的方式切除瘤體只能達(dá)到減輕癥狀，縮小瘤體體積的目的，并且易于復(fù)發(fā)。因此建議患者在瘤體較小時，越早進(jìn)行手術(shù)越好。而腫瘤切除后的創(chuàng)面可以選擇游離植皮、局部皮膚推進(jìn)、游離皮瓣移植等不同方式進(jìn)行修復(fù)。 【7、何時進(jìn)行治療】 雖然神經(jīng)纖維瘤是良性疾病，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但是瘤體體積越小，越早治療效果越好。因此任何年齡段都可以進(jìn)行手術(shù)。 【8、能不能考慮不手術(shù)，保守治療呢？】 對于不想進(jìn)行手術(shù)的患者，可以定期觀察、自我監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)瘤體迅速增大，疼痛加劇，則需要考慮惡變的可能，需要及時治療。 【9、我們怎么做】 我們專業(yè)組經(jīng)過多年的臨床探索，總結(jié)出一套特有的神經(jīng)纖維瘤血管栓塞結(jié)合巨大瘤體切除的治療策略。通過術(shù)前多模態(tài)影像重建，指導(dǎo)術(shù)中精準(zhǔn)切除腫瘤范圍；術(shù)前再經(jīng)過瘤體血管造影，進(jìn)行瘤體供給血管栓塞，促進(jìn)瘤體萎縮及減少術(shù)中出血；術(shù)中利用“升壓止血”徹底結(jié)扎出血血管，減少術(shù)后出血并發(fā)癥；巨大瘤體切除后創(chuàng)面采取瘤體反取皮植皮修復(fù)，無需再造成患者供皮區(qū)二次損傷。截止目前已手術(shù)切除巨大神經(jīng)纖維瘤10余例，最大瘤體重大56斤，同時將手術(shù)死亡率從傳統(tǒng)的50%降至0死亡率，已達(dá)到國際先進(jìn)水平。 【10、植皮術(shù)后如何護理？】 術(shù)后醫(yī)生通常會采用石膏或繃帶固定創(chuàng)面，可以詢問醫(yī)生具體的固定時間。拆除固定裝置后，定期清潔傷口。為了預(yù)防植皮區(qū)產(chǎn)生瘢痕，術(shù)后可以定制彈力套對其進(jìn)行壓迫，也可以使用瘢痕藥、瘢痕貼等，按摩邊緣。2021年11月19日5214
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院 皮膚科 寶寶出生時身上有胎記是十分常見的現(xiàn)象，那如果這種胎記“成群結(jié)隊”的出現(xiàn)呢？近期，發(fā)表在英國醫(yī)學(xué)雜志（British Medical Journal）的一個病例報告，記錄了一位小女孩身上長了50多塊“胎記”的診療經(jīng)過。就診后，基因分子檢測確診患兒為1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F），其標(biāo)志性特征為多發(fā)性牛奶咖啡色斑（CALMs）。由于疾病暫未累及任何器官系統(tǒng)，故未治療、但需持續(xù)監(jiān)測。NF是一種由基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)及皮膚系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)遺傳性腫瘤易感性疾病，主要表現(xiàn)為全身多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。NF1其中最為常見的類型，占所有NF的90%，往往在兒童期確診。其腫瘤主要長在皮膚、皮下等，典型癥狀是6個以上牛奶咖啡斑。該病例的研究團隊來自北京市皮膚病分子診斷重點實驗室和中國國家皮膚病與免疫疾病臨床研究中心，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科；通訊作者為現(xiàn)任職于南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院的林志淼教授。本期內(nèi)容，我們特別邀請林志淼教授探討這個病例。專家點評方向：您認(rèn)為該病例的診斷要點有哪些？林志淼教授答：該病例是典型的以皮膚癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，最終確診為1型神經(jīng)纖維瘤病的病例。 盡管1型神經(jīng)纖維瘤病有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是在兒童期，多數(shù)患兒通常只能符合其中一條標(biāo)準(zhǔn)，即多發(fā)咖啡斑。該病例除了多發(fā)咖啡斑之外，還有其他特征性皮膚表現(xiàn)，即多發(fā)貧血痣，這在神經(jīng)纖維瘤病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并沒有列入。但是通過作者的臨床經(jīng)驗，認(rèn)為這兩者同時出現(xiàn)，高度提示可能是1型神經(jīng)纖維瘤病，最終通過基因檢測確診該患者是神經(jīng)纖維瘤病患者，從而達(dá)到早期診斷、早期監(jiān)測、早期治療，使得患者臨床預(yù)后得到改善。以皮膚為首發(fā)臨床表現(xiàn)的NF1常見嗎？發(fā)病有什么特點？林志淼教授答：實際上，超過95%的NF1患者都是以皮膚癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，所以皮膚科醫(yī)生應(yīng)該是診斷神經(jīng)纖維瘤病的第一站。不過，牛奶咖啡斑作為NF1的最早表現(xiàn)，也由于正常人高達(dá)30%都可以有牛奶咖啡斑而導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤病經(jīng)常無法得到早期重視和確診，因為多數(shù)患兒家長會認(rèn)為這是很常見的胎記。實際上，如果咖啡斑數(shù)量過多，或者咖啡斑合并一些特征性皮膚表現(xiàn)，比如這例患者出現(xiàn)的多發(fā)貧血痣，或者多發(fā)幼年性黃色肉芽腫，那提示患兒的牛奶咖啡斑可能不是正常的胎記，而是NF1的早期表現(xiàn)。這種情況就需要盡早就診，明確診斷。由于該患兒的1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)基因是一種新的雜合無義變異，是否和父母無關(guān)？多大程度上具有遺傳性？林志淼教授答：是的，該患兒的NF1基因突變是自發(fā)突變，也叫做新發(fā)突變，指的是父母不存在該基因突變但是患兒產(chǎn)生了一個新的基因突變位點。NF1 的患者中，大概有一半都是這種新發(fā)突變導(dǎo)致的，因此可以沒有家族史。值得注意的是，這種NF1新發(fā)突變，是可以通過患兒遺傳給他的孩子的，遺傳的概率是50%。隨著病情進(jìn)展，患兒可能引起哪些健康問題？該患者日后有哪些需要注意的事項？林志淼教授答：神經(jīng)纖維瘤病是一種多系統(tǒng)的疾病，后期患兒需要嚴(yán)格監(jiān)測生長發(fā)育、骨骼發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、眼部癥狀、血液系統(tǒng)、皮膚癥狀及內(nèi)分泌癥狀，成年后還要進(jìn)行各種常見惡性腫瘤的監(jiān)測，因為NF1患兒的多種惡性腫瘤發(fā)生率要高于正常人數(shù)倍甚至數(shù)十倍。病例詳情（注：以下主要根據(jù)論文整理寫作，如和專家點評有重疊會再酌情調(diào)整）患兒女，3歲，出生后即出現(xiàn)多發(fā)性色素減退病變。查體：其軀干、頸部可見約20個蒼白斑疹（macules）及斑塊（patches）。摩擦后皮損表現(xiàn)為有限的血管形成，這是貧血痣（一種先天局限性色素減退斑）的特征性表現(xiàn)。患兒的軀干和頸部還有約30個邊界清楚（直徑0.2 cm~1 cm）的牛奶咖啡色斑（CALMs）（如下圖所示）。輔助檢查：NF1基因分子檢測顯示c.4537C>T為雜合無義突變(p.R1513 *)。無義突變（nonsense variation/mutation）是基因突變的類型之一，指由于單個堿基的替換引起出現(xiàn)了終止密碼子，從而提前終止了多肽鏈的合成，產(chǎn)生的蛋白大都失去了活性或喪失了正常的功能。診斷診斷1：1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)聯(lián)合學(xué)院和分子病理學(xué)協(xié)會（American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，c.4537C>T（p.R1513*）的雜合子無義突變是NF1的特異性病癥。這種常染色體顯性遺傳性疾病是與多發(fā)性CALMs相關(guān)的最常見綜合征。根據(jù)先前美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷NF1須滿足以下至少兩個特征：≥6個CALM、皮褶雀斑（skinfold freckling）、≥2個神經(jīng)纖維瘤（neurofibromas）、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、≥2個Lisch結(jié)節(jié)（典型的虹膜錯構(gòu)瘤）、典型骨病變和有NF1遺傳史（直系親屬）。然而，預(yù)計更新的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)將致病性NF1基因變異作為單獨標(biāo)準(zhǔn)。如果疑似NF1，可轉(zhuǎn)診進(jìn)行NF1基因檢測（敏感性>95%）以及專家評估眼睛、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或骨骼等并發(fā)癥。患者易患良性和惡性腫瘤。在無陽性家族史和其他后期臨床表現(xiàn)的情況下（如在5歲左右出現(xiàn)皮褶雀斑、在兒童后期發(fā)生Lisch結(jié)節(jié)和皮膚神經(jīng)纖維瘤等），臨床診斷較困難。診斷2：牛奶咖啡色斑（CALMs）孤立性CALMs是健康兒童常見的胎記。然而，存在超過6個CALM表明可能有遺傳性疾病，最常見的是NF1；不太常見的遺傳性疾病，包括Legius綜合征、Noonan綜合征、LEOPARD綜合征（Noonan綜合征伴多發(fā)性雀斑樣痣）、斑駁?。╬iebaldism）和家族性進(jìn)行性色素沉著。皮膚色素沉著斑或斑片（patches）也可為早期斑痣（naevus spilus）、Becker黑變病、先天性黑色素細(xì)胞痣。在該患者中，病變的數(shù)量、顏色和形態(tài)表明為CALMs。診斷3：貧血痣（naevus anaemicus）貧血痣是由于真皮淺層血管永久性收縮引起的先天性皮膚色素減退。表現(xiàn)為摩擦或加溫后血管形成有限的蒼白斑疹和斑片。它與遺傳綜合征有關(guān)，包括NF1、結(jié)節(jié)性硬化癥和色素性血管超聲乳化瘤?。╬hacomatosis pigmentovascularis）。它可以是一種獨立的皮膚病變，不伴有其他全身表現(xiàn)。雖然獨立的貧血痣病變常在健康人中發(fā)現(xiàn)，但一項前瞻性病例對照研究報道了NF1患者中多發(fā)性貧血痣的患病率約為50%，在其他遺傳性皮膚病中似乎不存在。因此，作為一個與眾不同的特征，貧血痣可有助于CALMs患兒NF1的早期診斷。治療及隨訪患者父母自述無相關(guān)家族史，對家長進(jìn)行了檢測，證實了其女兒體內(nèi)存在新的雜合無義變異。由于未發(fā)現(xiàn)涉及眼睛、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或骨骼的并發(fā)癥的證據(jù)?；颊卟恍枰魏沃委?，但需要每月定期隨訪。隨訪至第2年（5歲），患兒發(fā)生了雙側(cè)腋窩和腹股溝區(qū)域的雀斑（bilateral freckling），進(jìn)一步證實了NF1診斷。目前仍在對患者繼續(xù)監(jiān)測中。2021年09月04日21484
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楊喆主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院 整形美容外科 1型神經(jīng)纖維瘤病是由于NF1基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致的一類多系統(tǒng)損害疾病，目前尚難以徹底治愈，治療多為對癥治療。對于外露部位牛奶咖啡斑影響美觀可以嘗試選擇不同波長的激光治療，因敏感度不同，效果有個體差異。1型神經(jīng)纖維瘤病引起外觀或者功能障礙，影響患者身心健康和社會適應(yīng)性時應(yīng)考慮整形外科手術(shù)治療。對于多發(fā)散在皮膚型瘤體，手術(shù)治療目的是外露部位的美觀和局部功能障礙的解除，也有報道對瘤體進(jìn)行電燒灼或射頻治療。而對于較大面積的叢狀神經(jīng)纖維瘤，造成患者功能障礙或?qū)е律眢w部位變形，嚴(yán)重影響外觀的，目前最有效的治療手段是手術(shù)切除減瘤治療。早期發(fā)現(xiàn)并診斷的患者，可以有條件進(jìn)行根治性的切除，而晚期發(fā)現(xiàn)的就只能進(jìn)行減瘤治療，手術(shù)的風(fēng)險也會比較高，主要是術(shù)中出血的風(fēng)險。因此對于叢狀神經(jīng)纖維瘤，要盡可能的做到早發(fā)現(xiàn)、早手術(shù)、規(guī)律隨訪、按期復(fù)查，是對此類患者最好的治療方式。減瘤手術(shù)不會刺激瘤體進(jìn)一步生長，而是會降低患者體內(nèi)的腫瘤載荷，因此早期減瘤手術(shù)對改善預(yù)后有明顯積極作用。此外，2020年，美國FDA批準(zhǔn)MEK抑制劑司美替尼上市，治療2歲及以上的NF1患者，是首款獲批的神經(jīng)纖維瘤病治療藥物，國外報道長期服用可以縮小瘤體，控制癥狀，目前國內(nèi)也已經(jīng)開始進(jìn)行此藥物的多中心藥物臨床研究。2021年07月14日1977
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