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曾津副主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿外科 大量的臨床及流行病學(xué)研究表明，具有高體重指數(shù)（body mass index, BMI）的人患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)均增大，而腎透明細(xì)胞癌亦是其中之一。另一方面，患者在被診斷為癌癥之后，如果同時(shí)存在肥胖或者超重，那么肥胖會(huì)導(dǎo)致癌癥患者的不良預(yù)后，即肥胖腫瘤患者總體生存時(shí)間更短。但是這樣的結(jié)論在腎癌中可能是相反的。 2016年的一項(xiàng)研究[ALBIGES L, HAKIMI AA, XIE W, et al. Body mass index and metastatic renal cell carcinoma: clinical and biological correlations. J Clin Oncol. 2016, 34(30):3655-3663.]，分析了包括癌癥基因組項(xiàng)目（TCGA）以及國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（IMDC）在內(nèi)的4個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，分析體重與腎癌生存之間的聯(lián)系。IMDC的數(shù)據(jù)共提供了1 975例接受靶向治療的腎癌患者的信息，與低BMI的患者相比，高BMI患者的生存時(shí)間更長。低BMI患者的平均生存時(shí)間只有17.1個(gè)月，而高BMI患者平均生存時(shí)間則達(dá)到25.6個(gè)月。TCGA提供了324例腎癌患者的臨床和基因組信息，而另一個(gè)數(shù)據(jù)庫提供了146例腎癌患者的組織樣本信息。但是TCGA的數(shù)據(jù)并沒有得出兩者預(yù)后有差異的線索，組織樣本數(shù)據(jù)庫顯示出了一些基因表達(dá)的變化。研究者發(fā)現(xiàn)，高BMI患者與正常BMI患者相比，脂肪酸合成酶（FASN）的基因表達(dá)降低。FASN催化乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A合成脂肪酸，其在細(xì)胞脂肪合成（lipogenesis）的過程中發(fā)揮了重要的作用。該基因的過度表達(dá)已在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，它與包括腎癌在內(nèi)的多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者推測，在腎癌患者中FASN表達(dá)降低，可能從分子層面上部分解釋了超重或肥胖的腎癌患者的生存期比正常體重或體重過輕的患者長的原因。 最新的一項(xiàng)研究[SANCHEZ A, FURBERG H, KUO F, et al. Transcriptomic signatures related to the obesity paradox in patients with clear cell renal cell carcinoma: a cohort study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(2):283-293]進(jìn)一步證實(shí)了肥胖與腎癌預(yù)后的關(guān)系。該研究評估了5組腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料， 將COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊(duì)列和MSK觀察性免疫治療隊(duì)列的患者納入到該研究中。研究評估了肥胖腎透明細(xì)胞癌患者（BMI≥30）和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者（BMI=18.5~24.9）的總生存期；評估了肥胖腎透明細(xì)胞癌患者和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者之間的轉(zhuǎn)錄組差異。而MSK瘤周脂肪組織隊(duì)列中收集了非轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌患者，對比了瘤周脂肪組織和腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組差異；進(jìn)一步分析了COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊(duì)列和MSK隊(duì)列中肥胖腎透明細(xì)胞癌患者和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者的基因表達(dá)差異。 研究發(fā)現(xiàn)，在TCGA隊(duì)列中，在調(diào)整了病理分期或者等級后，肥胖腎癌患者總生存時(shí)間要比正常體重的患者更長（調(diào)整HR=0.41，95% CI：0.22~0.75）；在COMPARZ臨床研究中，經(jīng)過IMDC風(fēng)險(xiǎn)評分的矯正，肥胖的腎癌患者相對于正常體重的腎癌患者總生存期更長；在MSK免疫治療隊(duì)列中，BMI與死亡率的負(fù)相關(guān)關(guān)系（HR=0.54， 95% CI：0.31~0.95）在調(diào)整了IMDC風(fēng)險(xiǎn)評分后并不顯著（調(diào)整HR=0.72， 95% CI：0.40~1.30）。肥胖患者表現(xiàn)出了比正常體重患者更高的血管生成評分，而免疫細(xì)胞浸潤不受BMI影響。研究人員還發(fā)現(xiàn)，相對于正常體重的腎透明細(xì)胞癌患者，肥胖的患者瘤周脂肪尤其是腫瘤附近的瘤周脂肪組織炎癥增加。最后，研究者指出，在腫瘤和瘤旁脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了受BMI影響的腫瘤微環(huán)境因素，并可能導(dǎo)致肥胖腎透明細(xì)胞癌患者比正常體重患者更具有生存優(yōu)勢。 點(diǎn)評：該研究不僅從臨床角度剖析了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的不同預(yù)后，更從轉(zhuǎn)錄組層面揭示了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關(guān)分子，對于腎癌的預(yù)后判斷以及新型分子標(biāo)志物的開發(fā)均具有極其顯著的意義。對此，Nature Review Urology雜志對該研究進(jìn)行了專欄評述[STONE L. Improving understanding of the obesity paradox in ccRCC. Nat Rev Urol, 2020, 17(2):63.]。在該評述中，作者進(jìn)一步凝練了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關(guān)信號通路，其中，轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、缺氧、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）以及血管生成等信號通路在肥胖腎癌患者中顯著激活。這也從另一方面提示腎周脂肪組織與腫瘤周圍脂肪組織微環(huán)境可能存在交叉對話（crosstalk），且這種交叉對話可能具有臨床相關(guān)性，并且值得進(jìn)一步的深入研究。2022年01月15日
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