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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內(nèi)容主要參考“中國噬血細胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細胞綜合征，即噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導致的淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細胞因子引起的過度炎癥反應綜合征。以發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關。按照是否存在明確的HLH相關的基因異常，HLH通?？煞譃椤霸l(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認識的不斷進步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對于未檢測出目前已知的HLH致病基因，且無法確定繼發(fā)病因的患者，暫時歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細胞毒功能受損或炎癥活性相關基因缺陷導致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴重炎癥反應綜合征，通常沒有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關HLH，常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關HLH最常見，尤以自然殺傷(NK)細胞和T細胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細胞腫瘤等。（2）風濕免疫性疾病相關HLH，又稱巨噬細胞活化綜合征(MAS)：常見于全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結炎等。（3）感染相關HLH，繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時的機會性致病。病毒是感染相關HLH最常見的誘因，尤以EB病毒感染最常見。（4）其他：器官和造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時應當懷疑HLH的可能。（二）推進診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標準之一建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強烈的提示意義，應即刻開展HLH確診相關的檢測。如果強烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應注重復查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標準完善HLH確診相關的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標準的指標之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細胞活性：降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能下降，不能以NK細胞的比例或數(shù)量減少來代替。（4）sCD25水平升高：國際組織細胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學中心的研究結果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標之一。（5）細胞因子譜：HLH相關細胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當符合HLH‐2004診斷標準8項指標中5項及以上時即可診斷HLH，并進一步完善HLH病因的相關檢查。當患者符合4項標準時，應密切監(jiān)測病情變化，并重復評估HLH相關指標。當患者符合3項及以下標準時，應監(jiān)測病情變化，必要時重復評估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問病史和查體：應仔細詢問職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結腫大等。詳細了解特殊用藥史和旅行史。2.細胞毒功能檢查和HLH相關基因的蛋白表達檢測（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關的基因缺陷導致NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞溶酶體相關膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細胞表面的功能受損。流式細胞術檢測NK細胞和CTL細胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關基因的蛋白表達：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測序——診斷原發(fā)性HLH的金標準。基因測序的推薦指征：（1）細胞毒功能檢查和HLH相關基因的蛋白表達檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復發(fā)作的HLH患者。4.病原學篩查：完善細菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進病情的發(fā)展。病原學NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結合PET‐CT等影像學檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關HLH。病初有淋巴結腫大患者盡量在化療前結合影像學結果行淋巴結活檢術。1歲以上的患者均應行骨髓活檢。6.風濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補體和自身抗體等檢查。風濕免疫性疾病相關HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細胞及血小板升高，C‐反應蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進展，炎癥指標的異常和血細胞的進行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標。7.其他類型的HLH：需結合病史和繼發(fā)性HLH分子組學病因篩查等相關特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個階段：首先，誘導緩解治療——主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機特點分析，HLH屬中醫(yī)學伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運用衛(wèi)氣營血的理論進行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實的消長關系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長，治療過程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長補短，達到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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王磊主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 北京熱帶醫(yī)學研究所 小張出現(xiàn)了發(fā)熱，到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細胞、紅細胞和血小板都有下降，還伴有脾臟增大，醫(yī)生懷疑他是血液病，在血液科門診檢查后進行了骨髓穿刺，結果告知他是患的是一種要命的血液病——“噬血細胞綜合征”。聽說血液病大多都需要化療，這可把小張嚇壞了，那么到底啥是噬血細胞綜合征呢？噬血細胞綜合征通俗的講就是機體部分白細胞功能受損，引起另外一些白細胞過度的活化，將自身的紅細胞、血小板等血細胞進行吞噬的過程。這個過程停不下來，患者本身就會不停的發(fā)熱，白細胞、紅細胞和血小板不斷的下降，有些患者還會出現(xiàn)甘油三酯顯著升高、細胞因子的大量表達等等……在骨髓的細胞涂片可以發(fā)現(xiàn)吞噬了自身白細胞、紅細胞或者血小板的吞噬細胞（圖1）。圖1 小張骨髓圖片中的吞噬細胞（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）小張聽到此處心頭一緊，心想自己的血細胞快被吞噬了，非常沮喪，也很想知道是啥原因引起了這個“惡性”的血液病呢？向醫(yī)生打聽后小張才知道，這病分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類，原發(fā)就是人體染色體基因出現(xiàn)了突變導致的，多見的患者是2歲以下的嬰幼兒；而繼發(fā)的原因主要有感染、風濕病和其他腫瘤這三個原因。在感染的因素中，病毒、細菌、支原體、衣原體、立克次體、真菌和寄生蟲都可能引起噬血細胞綜合征。在小張的骨髓細胞涂片中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一些不認識的結構，建議患者到北京友誼醫(yī)院進一步檢查，在友誼醫(yī)院醫(yī)院檢查時大夫告訴他這些結構是利什曼原蟲的無鞭毛體（圖2），小張患了利什曼病！圖2 小張骨髓圖片中可見利什曼原蟲（A 骨髓圖片中的利什曼原蟲無鞭毛體；B 骨髓經(jīng)NNN培養(yǎng)基培養(yǎng)后可見利什曼原蟲的前鞭毛體）（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）那么問題來了，啥是利什曼??？噬血細胞綜合征和利什曼病有啥關系？利什曼病又稱黑熱病，是由利什曼原蟲引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內(nèi)臟黑熱病。臨床特征主要表現(xiàn)為長期不規(guī)則的發(fā)熱、脾臟腫大、貧血、消瘦、白細胞計數(shù)減少和血清球蛋白的增加，如不予合適的治療，患者大都在得病后1～2年內(nèi)因并發(fā)其他疾病而死亡。圖3 利什曼病患者核磁共振掃描出現(xiàn)肝脾腫大表現(xiàn)有文獻表明，兒童的內(nèi)臟利什曼病患者若未經(jīng)及時診治有41%的患者會出現(xiàn)噬血細胞綜合征。歐洲的一項研究表明，成人噬血細胞綜合征患者中約有 0.77% 患者的誘發(fā)因素是利什曼原蟲的感染。因此，可以說利什曼病是導致噬血細胞綜合征的一個重要因素。那么問題又來了，小張是咋得的利什曼病呢？圖4 傳播利什曼原蟲的中華白蛉（上）和亞歷山大白蛉（下）原來，利什曼病的傳播需要白蛉（比蚊小的一種昆蟲）（圖4）的叮咬，感染的犬只和干燥的環(huán)境。一般來說，自然情況下犬只先感染的利什曼原蟲，白蛉叮咬犬只后利什曼原蟲進入白蛉體內(nèi)，待白蛉再叮咬人的時候，利什曼原蟲就進入人體了（圖5）。至于干燥的環(huán)境，這是因為白蛉主要的棲息地一般比較干燥，這也就是我國的利什曼病主要來自山西、陜西、甘肅、四川（西北藏區(qū)）、內(nèi)蒙古（額濟納旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活動范圍的擴大，近年來利什曼病的流行區(qū)域有逐漸擴大的趨勢。圖5利什曼原蟲的生活史示意圖（選自人民衛(wèi)生出版社《人體寄生蟲學（第八版）》42頁）正是這樣的原因，給小張帶來的巨大的困擾，抽絲剝繭查明真相，針對利什曼原蟲的恰當治療后，小張噬血細胞綜合征的癥狀逐漸消失了，各項檢查指標也逐漸恢復了正常，還有一個好消息就是在復查骨髓細胞學的時候，再也沒發(fā)現(xiàn)能吃掉自己血細胞的元兇——吞噬細胞。像這樣，每一位疾病患者診治的背后都有一個曲折的故事。有時候每一個故事就像是破案，時而蜿蜒曲折，時而豁然開朗，要想閱讀更多像小張一樣的故事，請參考《首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院——熱帶病病例精解》，了解一個個病例，以及病例背后的故事！參考文獻[1]王昭，王天有.噬血細胞綜合征診治中國專家共識[J].中華醫(yī)學雜志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐紅，張躍新.中國利什曼原蟲感染診斷和治療專家共識[J].中華傳染病雜志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黃敏君，田小軍，等. 6例利什曼原蟲感染所致噬血細胞綜合征的臨床特點[J].傳染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.2020年06月16日5683
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