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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）和美國泌尿外科協(xié)會(huì)年會(huì)（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級并不高。同時(shí)，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時(shí)代的到來，無疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗(yàn)?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，納武利尤單抗組的中位無病生存期（DFS）較對照組翻倍，為患者帶來了深入、持久的獲益?？梢哉fCheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時(shí)代，并成功改寫了國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來局限。想要真正提高患者的長期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門，為患者帶來了切實(shí)的臨床獲益。一枝獨(dú)秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來長期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個(gè)證實(shí)免疫療法輔助治療肌層浸潤性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會(huì)上最新公布的36.1個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對照組兩倍以上（22.0個(gè)月vs.10.9個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對照組的6倍以上（52.6個(gè)月vs8.4個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢。同時(shí)，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對照組的近3倍（25.6個(gè)月vs8.5個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時(shí)，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時(shí)間延長至36.1個(gè)月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時(shí)，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢，研究中也未觀察到明顯的安全性事件?！按舜?年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。”呂強(qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時(shí)，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個(gè)國內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國尿路上皮癌患者帶來了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實(shí)，無論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實(shí)世界中的表現(xiàn)可能會(huì)更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實(shí)現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時(shí)，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和關(guān)鍵一環(huán)。未來尿路上皮癌的治療，也會(huì)與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因?yàn)樵诩膊≡缙陔A段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時(shí)免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來更豐富的治療選擇。隨著未來研究的不斷深入，相信我國尿路上皮癌的診療將會(huì)迎來全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會(huì)得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):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