超過17種腫瘤可發(fā)生在松果體區(qū)？治療難度為何那么大？武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程1例（女/14歲）雙原發(fā)（松果體＆鞍區(qū)）生殖細胞瘤輔助放療（術(shù)后化療后）-TOMO放療-來自-信陽目前的研究表明，松果體區(qū)是一個復(fù)雜的腫瘤“集中地”，已知有超過17種不同類型的腫瘤可以在此處發(fā)生。生殖細胞瘤是松果體區(qū)最常見的腫瘤類型，這種腫瘤在不同地區(qū)的發(fā)病率有顯著差異：在美國和歐洲人群中占比約為21%至44%，而在日本人群中顯著更高，達到43%至70%。緊隨其后的是星形細胞瘤、畸胎瘤和松果體母細胞瘤。有趣的是，許多松果體區(qū)腫瘤并非單一類型，而是由多種細胞類型構(gòu)成的“混合細胞型”腫瘤，其中生殖細胞腫瘤（GCT）、室管膜瘤和松果體細胞瘤尤為典型。此外，這些腫瘤有一個非常“討厭”的特點，就是它們?nèi)菀淄ㄟ^腦脊液進行“脫落轉(zhuǎn)移”，這使得治療和控制更加棘手。兒童和成人松果體區(qū)腫瘤的差異松果體區(qū)腫瘤在兒童和成人之間的發(fā)病率和類型分布存在顯著差異。在兒童中，松果體區(qū)腫瘤較為常見，約占兒童腦腫瘤的3%至8%，而在成人中，這一比例要低得多。一項對36名年齡小于18歲的患兒進行的研究發(fā)現(xiàn)了多達17種不同的組織學類型的腫瘤，其中生殖細胞瘤仍然是最常見的，占據(jù)主導(dǎo)地位。在這些患兒中，共發(fā)現(xiàn)了11例生殖細胞瘤，7例星形細胞瘤，其余的18例屬于其他15種不同類型的罕見腫瘤。這說明，盡管松果體區(qū)腫瘤類型多樣，但某些特定類型在兒童中的發(fā)病率更高。成人松果體區(qū)腫瘤的特征相比之下，松果體區(qū)腫瘤在成人中的分布和類型有明顯不同。松果體細胞瘤在年輕人和兒童中更為常見，而40歲以后，松果體區(qū)的腫瘤則更有可能是腦膜瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這意味著，隨著年齡的增長，松果體區(qū)腫瘤的性質(zhì)和發(fā)病機制會有所改變。年長患者中，腫瘤往往更傾向于來源于大腦膜或膠質(zhì)細胞，而非松果體細胞本身。臨床表現(xiàn)在臨床表現(xiàn)方面，松果體腫瘤通常是在非常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)的，患者往往在出現(xiàn)癥狀時，腫瘤已經(jīng)相對較大，甚至已經(jīng)導(dǎo)致腦積水。腦積水常引發(fā)一系列典型癥狀，比如頭痛、嘔吐、嗜睡、記憶力減退。對于嬰兒，還可能出現(xiàn)頭圍異常增大，甚至癲癇發(fā)作等癥狀。另外，如果鞍上生殖細胞瘤（GCT）的患者可能出現(xiàn)尿崩癥、視力受損，以及垂體功能減退的“三聯(lián)征”，即這三個癥狀常同時出現(xiàn)，進一步加劇了病情的復(fù)雜性。腦脊液種植引起的脫落轉(zhuǎn)移灶能夠引起神經(jīng)根病變和(或)脊髓病變。果體腫瘤不同類型、不同治療和預(yù)后松果體腫瘤不同類型、不同治療和預(yù)后1、松果體細胞瘤(WHO1級)松果體實質(zhì)的一種罕見的、高度分化的WHOI級腫瘤，由統(tǒng)一的花環(huán)狀的松果體細胞瘤細胞和(或)具有神經(jīng)節(jié)分化的多形性細胞構(gòu)成。通常會影響成年人(診斷時的平均年齡:43歲)。約占所有松果體實質(zhì)腫瘤的20%。僅在松果體中發(fā)現(xiàn)。不會發(fā)生播散或浸潤。5年生存率是86%~91%2、松果體中分化實體瘤(WHO2或3級)一種具有不同程度的臨床和生物學行為的松果體腫瘤，惡性程度介于松果體細胞瘤和松果體母細胞瘤之間，由單一形態(tài)的圓形細胞組成，看起來比松果體母細胞瘤分化程度更高，排列成片狀或小葉狀。生物學行為的范圍從WHOII級到IV級，但是尚未確定合格的組織學標準。診斷時的平均年齡為41歲。低級別的病變表現(xiàn)出頻繁的局部復(fù)發(fā)和延遲復(fù)發(fā)，較高級別的病變可能會產(chǎn)生顱腦脊髓轉(zhuǎn)移。Ki-67指數(shù)也是多變的。5年生存率是39%~74%3、松果體母細胞瘤(WHO4級)：一種惡性(WHOIV級)低分化胚胎性松果體腫瘤。小而不成熟的神經(jīng)上皮細胞排列成片狀，這些細胞具有高核質(zhì)比，細胞核濃染，缺乏細胞質(zhì)。Ki-67指數(shù)高(＞20%)。約占松果體腫瘤的35%。診斷時病人的平均年齡(17.8歲)比惡性程度低的腫瘤病人的平均年齡小。臨床過程具有侵襲性。腦脊液轉(zhuǎn)移常見。報道的中位生存期(最近的研究為4.1~8.7年)和5年生存期(10%~81%)差異很大。不良的預(yù)后因素包括:?診斷時存在播散【通過腦脊液細胞學檢查和(或)脊髓MRI證實】。?病人年齡小。?手術(shù)部分切除。X射線放射治療(XRT)似乎是一種有用的手術(shù)輔助療法。4、松果體區(qū)乳頭狀腫瘤(WHO1或2級)一種位于松果體區(qū)的神經(jīng)上皮性腫瘤，具有上皮樣細胞組成的乳頭狀和實性區(qū)域，對細胞角蛋白(特別是CK18)具有免疫反應(yīng)性。影響兒童和成人(診斷時的平均年齡:35歲)。生物學行為的范圍從WHOI級到2級到3級，復(fù)發(fā)常見，但脊髓轉(zhuǎn)移罕見。5年和10年生存率均為73%。5、松果體區(qū)腦膜瘤松果體區(qū)腦膜瘤是一種少見的顱內(nèi)腫瘤，分級和預(yù)后與其他部位的腦膜瘤類似，但由于松果體區(qū)的特殊解剖位置，手術(shù)難度較大，可能影響預(yù)后。總的來說，松果體區(qū)腦膜瘤的預(yù)后因分級和手術(shù)效果不同而變化。對于良性I級腦膜瘤，若能完全切除，患者的長期生存率較高，復(fù)發(fā)率較低。而II級和III級腦膜瘤，由于生長速度快、惡性程度高，復(fù)發(fā)相對較高，需更為積極的術(shù)后治療。松果體區(qū)腫瘤的手術(shù)治療適應(yīng)證：目前認為大多數(shù)腫瘤(除生殖細胞瘤最好用放療外)都可行開顱手術(shù)切除。另一些則認為，只有下列約占25%的腫瘤適宜手術(shù)切除;1.對放療不敏感(如惡性非生殖細胞瘤型GCT):占松果體區(qū)腫瘤的35%~50%(在非局限于兒童病人的病例研究中，該比例更高)。2.良性腫瘤(如腦膜瘤、畸胎瘤等)。3.包膜完整。4.注意:惡性GCT應(yīng)不含轉(zhuǎn)移征象(手術(shù)切除原發(fā)腫瘤對伴轉(zhuǎn)移灶的病人無益)。5.松果體細胞瘤：建議手術(shù)切除+殘余腫瘤立體定向放射外科(SRS)。可選方案1）直接手術(shù)：獲取大量組織進行活檢。良性病變可治愈。對無并發(fā)癥的惡性腫瘤和生殖細胞瘤并非是最佳治療方法。2）活檢后行輔助治療：惡性腫瘤和生殖細胞腫瘤的治療方法。松果體腫瘤手術(shù)難度分析“地處深山老林“的松果體位于大腦深處，周圍有著關(guān)鍵的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和血管，就好比你得在一片迷宮般的森林里找到那個“蘋果”，但這個蘋果樹周圍全是電線桿子、稀有動物和密密麻麻的小溪小河。手術(shù)的時候，既要準確地找到目標，還不能在周圍的叢林里“誤踩地雷”，具體的分析如下：1、松果體與第三腦室·松果體位于第三腦室的后壁，因此手術(shù)需要特別注意第三腦室的完整性和功能。如果不小心損傷該區(qū)域，可能會導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙，進而引發(fā)腦積水。第三腦室與腦脊液的流通密切相關(guān)，因此在手術(shù)過程中需要預(yù)防并發(fā)癥，如急性或慢性腦積水?！に晒w緊挨著第三腦室，腦脊液通過這里流動。如果操作不慎，這里可能就像個破裂的水壩，腦脊液到處亂竄——腦積水立馬找上門，給病人帶來不必要的麻煩。手術(shù)時得特別小心，不能讓“水壩”受影響。2、松果體上方為胼胝體“通訊衛(wèi)星”·胼胝體是連接左右大腦半球的重要結(jié)構(gòu)，胼胝體壓部位于松果體的上方。胼胝體的損傷可能導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球之間的信息傳遞受阻，從而影響認知、語言和運動功能。因此，手術(shù)過程中需避開胼胝體壓部，減少對其的影響?！に晒w上方是胼胝體，這個家伙就像大腦兩邊半球之間的“通訊衛(wèi)星”。一旦弄壞了，左右腦就會產(chǎn)生“信號不良”！所以醫(yī)生們在這里都小心翼翼，生怕打斷“衛(wèi)星信號”。3、松果體兩側(cè)為“崗哨”丘腦·丘腦是腦內(nèi)的重要感覺中繼站，涉及許多感覺功能的傳遞。手術(shù)中丘腦的損傷可能會導(dǎo)致感覺異常、運動障礙甚至意識障礙。因此，必須避免直接接觸和損傷該區(qū)域，以減少術(shù)后神經(jīng)功能障礙的風險?！に晒w兩側(cè)有兩個“嚴守邊境”的丘腦崗哨，它們專門負責把感官信息傳遞給大腦。手術(shù)時要是打擾了這些崗哨，感官系統(tǒng)就會“宕機”，病人可能會出現(xiàn)觸覺、聽覺、視覺問題——相當于給崗哨發(fā)錯了命令，真是讓人頭疼。4、松果體向后下方突向四疊體池·四疊體池（四疊體區(qū)）包括上丘和下丘，它們是視覺和聽覺通路的關(guān)鍵節(jié)點。手術(shù)時如果不慎損傷四疊體池，可能導(dǎo)致視覺、聽覺功能障礙。因此，手術(shù)需謹慎操作，避免損傷這些結(jié)構(gòu)。·松果體后面向下突出的地方叫四疊體池，它里面有視覺和聽覺的重要節(jié)點。如果這塊地盤被動了，病人的“眼睛”和“耳朵”可能會“罷工”。就像在音樂會里，突然燈光全滅，音響也壞了——場面尷尬至極。所以這部分，得“輕手輕腳”。5、大腦深部靜脈的復(fù)雜性·松果體區(qū)周圍的大腦深部靜脈，如內(nèi)大腦靜脈、基底靜脈和大腦大靜脈，構(gòu)成了手術(shù)的主要障礙之一。內(nèi)大腦靜脈和基底靜脈匯合形成的大腦大靜脈（Galen靜脈）是腦內(nèi)極其重要的血管結(jié)構(gòu)之一，這些靜脈是腦內(nèi)主要的靜脈引流系統(tǒng)，負責大腦大量區(qū)域的血液回流。手術(shù)時如果損傷這些靜脈，可能引發(fā)嚴重的術(shù)中出血、腦缺血、腦水腫等并發(fā)癥，甚至威脅生命。因此，保護這些深部靜脈的完整性是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。·深藏在大腦里的靜脈血管，簡直就像在高速公路上修路——四周都是車流，稍微挖錯了，可能就導(dǎo)致大堵車，甚至車禍。那些負責大腦血液回流的靜脈簡直是手術(shù)中的“紅線”，不能碰！尤其是大腦大靜脈，這可是一條主干道，要是損傷了它，手術(shù)難度一下子飆升，如處理不好，可遺留嚴重的后遺癥。松果體區(qū)腫瘤位于顱腦的中心區(qū)，毗鄰重要的神經(jīng)及血管，手術(shù)風險及難度較大，且組織病理類型多樣，治療方式不一。松果體區(qū)腫瘤的放療背景松果體區(qū)腫瘤的組織學類型可歸納為4類：1）生殖細胞源性，含生殖細胞瘤、畸胎瘤、胚胎細胞癌、絨毛膜癌等；2）松果體細胞源性，含松果體細胞瘤和松果體母細胞瘤；3）其它細胞源性，含膠質(zhì)瘤、腦膜瘤等；4）囊腫，含單純性囊腫和表皮樣囊腫。其中生殖細胞瘤多見，達60%~80%。一般認為，生殖細胞瘤和松果體母細胞瘤對放射線高度敏感，可采用全腦照射加局部推量，總量DT45~55Gy為宜；松果體瘤、膠質(zhì)瘤對放射線中度敏感或低度敏感，可采用局部照射，總量DT55~60Gy?；チ龊湍夷[則放療無效，可手術(shù)治愈。在無法取得病理的情況下，可根據(jù)CT、MRI影像做出分析，如是囊性腫瘤則考慮行手術(shù)治療；如為實質(zhì)性腫瘤，可行診斷性放療，進一步確診。松果體區(qū)腫瘤的診斷性放射治療診斷性放射治療可以對是否對放射高度敏感的生殖細胞瘤作出正確和及時的臨床診斷。若患者經(jīng)診斷性放射治療診斷生殖細胞瘤，則給予全中樞放射治療，既可取得良好的治療效果，而且避免了手術(shù)治療可能的風險和后遺癥，如顱內(nèi)生殖細胞瘤全中樞放射治療5年生存率文獻報道可達90%以上，被認為是可以治愈的腫瘤。對于部分對診斷性放射治療不敏感的患者，可排除生殖細胞瘤的診斷，及時改行手術(shù)治療，由于療程短和照射劑量低既不會造成手術(shù)延誤，也不會對患者造成明顯放射損傷。當然診斷性放射治療應(yīng)選用合適的放療技術(shù)方法，即采用常規(guī)分割照射，這樣才能夠準確判斷腫瘤是否對放射線敏感；而采用大分割方式，如立體定向放射治療方式是不恰當?shù)?，因為大分割照射生物效?yīng)較強，會影響對放射敏感性的判斷，可能誤導(dǎo)臨床診斷。不同地區(qū)和人種對放射高度敏感的生殖細胞瘤可能存在較大差異，文獻報道在歐美地區(qū)松果體區(qū)腫瘤中近35%為生殖細胞腫瘤(germcelltumors(GCTs))，28%為松果體實質(zhì)腫瘤(pinealparenchymaltumors)，32%為膠質(zhì)細胞腫瘤，包括室管膜瘤和乳頭狀瘤等。而在亞洲松果體區(qū)腫瘤發(fā)病率明顯較高，其中生殖細胞瘤約占松果體區(qū)生殖細胞腫瘤的一半以上，即約40%左右。Matsutani等的報道78例松果體區(qū)腫瘤病理分布為:生殖細胞瘤30.8%、畸胎瘤26.9%、絨毛膜癌2.6%、胚胎性癌1.3%、卵黃囊腫瘤3.8%、混合性腫瘤34.6%。我國尚無松果體區(qū)腫瘤病理分布資料的大宗統(tǒng)計報道。在我國內(nèi)近10年手術(shù)治療文獻報道的匯總分析，結(jié)果與日本報道的數(shù)據(jù)相近生殖細胞瘤占34.5%；回顧性調(diào)查分析我國西部地區(qū)9家醫(yī)院果體區(qū)腫瘤治療資料，經(jīng)統(tǒng)計得出松果體生殖細胞瘤占43.5%(見表4.3)，均是松果體區(qū)腫瘤中最多見的腫瘤類型。綜上述，目前研究資料顯示生殖細胞瘤占我國松果體區(qū)腫瘤的30%以上，是其最常見的腫瘤類型，診斷性放射治療能夠?qū)ζ渥鞒黾皶r明確的臨床診斷，通過放射治療取得良好治療效果，并能夠避免手術(shù)的風險和后遺癥，這部分患者受益顯著。對于行診斷性放射治療效果不明顯患而言，由于診斷性放療的照射范圍小、劑量低、療程短，嚴格規(guī)范治療的情況下不會造成明顯放射損傷與手術(shù)延誤。故對松果體區(qū)腫瘤先行診斷性放射治療是合理和恰當?shù)?，?yīng)給予推薦和推廣。松果體區(qū)腫瘤不同放療方案的探討基于全腦全脊髓+局部加量放療的毒性，研究者探索了縮減野放療的可能性，如局部放療、全腦室+局部加量放療及全腦+局部加量放療等。研究表明，局部放療可導(dǎo)致更高的腦室復(fù)發(fā)風險，提示應(yīng)將腦室納入放療范圍。Li等報道了81例非轉(zhuǎn)移性雙灶性生殖細胞瘤患者，有7例復(fù)發(fā)，分別是局部放療4例，全腦全脊髓放療1例和全腦放療2例，發(fā)現(xiàn)全腦或全腦室放療與全腦全脊髓放療組無病生存率相似（P=0.785）。因此，一些學者認為有限野放療（如全腦或全腦室）可以取代全腦全脊髓放療。全脊髓預(yù)防性放療的重要性及可行性有學者認為脊髓照射有一定的必要性。Cho等通過分析僅接受放療的81例顱內(nèi)生殖細胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)接受全腦全脊髓放療的60例患者均未復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)都發(fā)生在接受局部（4/13）或全腦放療（1/8）組中。與上述研究結(jié)果相似，另一項研究描述的12例行全腦全脊髓+局部加量放療治療患者中均未出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而使用全腦室照射或全腦放療患者的脊髓轉(zhuǎn)移率分別為25.0%（1/4）、33.3%（1/3）。Weksberg等分析了僅有雙灶性病變（Ⅰ組，n=17）和雙灶性病變伴腦室和/或腦脊液陽性（Ⅱ組，n=13）生殖細胞瘤患者，在Ⅰ、Ⅱ組中，接受縮小野放療患者發(fā)生脊柱衰竭分別為2例、4例；而行全腦全脊髓放療組均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。以上研究再次證明，通過適當?shù)娜X全脊髓放療幾乎可以實現(xiàn)100%的治愈率。因生殖細胞瘤具有易通過腦脊液循環(huán)播散、種植的特點，因此對于病灶局限者放療范圍應(yīng)至少包括全腦室，推薦行全腦室/全腦+局部加量放療或全腦全脊髓+局部加量放療；而對于伴腦室和/或脊髓播散等多灶轉(zhuǎn)移及腦脊液細胞學陽性患者應(yīng)首選全腦全脊髓放療。相比之下，非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤及松果體實質(zhì)腫瘤因術(shù)后總有殘留腫瘤細胞繼續(xù)生長、擴散而致復(fù)發(fā)，故建議采用聯(lián)合治療，包括手術(shù)、化療和放療等，但預(yù)后相對較差，5年總生存率僅50%~80%。近期在ACNS1123和ACNS0122研究中，分別采用全腦放療、全腦全脊髓放療治療NGGCTs，3年無事件生存率分別為88%、92%，雖然預(yù)后無統(tǒng)計學差異，但全腦放療組均出現(xiàn)了椎管內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，對于一些預(yù)后較好的非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤患者，可以考慮進行全腦+局部加量放療方案。建議預(yù)后不良的患者行全腦全脊髓放療。對于松果體實質(zhì)腫瘤，有文獻報道，在低危和全切除術(shù)患者中采用放療以及預(yù)防性全腦全脊髓放療具有較好的局部控制和脊髓控制，能顯著改善患者進展和生存結(jié)局。Lee等研究也進一步證實了接受放療的惡性松果體實質(zhì)腫瘤患者的預(yù)后顯著優(yōu)于未接受放療者，并且認為對于中分化松果體實質(zhì)腫瘤和松果體母細胞瘤，手術(shù)與放療是最佳組合，可有效改善預(yù)后。雖有研究稱，3歲以下患兒因其神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育，放療易引起生長發(fā)育、智力、認知功能下降等。在Michalski等評估了未行全腦全脊髓放療治療后復(fù)發(fā)的髓母細胞瘤患者的預(yù)后，觀察到有許多兒童復(fù)發(fā)。同樣本研究中也有2例因未行全脊髓預(yù)防性放療導(dǎo)致脊髓轉(zhuǎn)移，最終死亡。當然，化療+全腦/全腦室放療也是一種選擇，但有學者認為其對腫瘤的控制不如全腦全脊髓放療，化療代替不了放療脊髓的作用，且其毒性反應(yīng)如聽力障礙及骨髓抑制等也不容忽視；并且一旦腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)和播散，所需放療劑量會更高，再與之前放療范圍疊加，更易導(dǎo)致放射性腦損傷?？傊瑥?fù)發(fā)后再次治療難度及強度都會增大，傷害也更大。目前推薦采用低劑量全腦全脊髓放療。Kanamori等回顧性分析了經(jīng)低劑量全腦全脊髓放療治療的15例復(fù)發(fā)性顱內(nèi)生殖細胞瘤患者，在第一次復(fù)發(fā)后，7例接受24~30Gy挽救性全腦全脊髓放療治療，3例接受非全腦全脊髓放療，5例僅接受化療。結(jié)果顯示全腦全脊髓放療在首次復(fù)發(fā)后實現(xiàn)了更好的無復(fù)發(fā)生存率。王捷等長期隨訪了42例行低劑量的全腦全脊髓放療的急淋白血病患兒，顯示全組患兒智力及生長發(fā)育均未受影響。由此可見，全腦全脊髓放療對松果體腫瘤預(yù)后的重要性，且具有一定的可行性。曾輝醫(yī)生按：年齡不是放療的絕對禁忌癥！

治療前男，9歲，因頭痛伴惡心嘔吐20余天入院。入院查體：神清，急性病容。頭部磁共振顯示：松果體區(qū)占位。抽血查HCG正常，血AFP18.52nh/ml（0-2.00）術(shù)前診斷考慮：松果體區(qū)占位：生殖細胞腫瘤可能性大。梗阻性腦積水。治療中經(jīng)兒童腦腫瘤多學科討論后認為可以直接手術(shù)切除。遂實施開顱手術(shù)切除病變。手術(shù)采用經(jīng)幕下小腦上入路，顯微鏡下全切除病變。病理為混合生殖細胞腫瘤。術(shù)后建議輔助治療。出院時神清語利，四肢活動好。治療后治療后6月恢復(fù)良好。完成放射治療。頭部及全脊柱脊髓磁共振掃描未見復(fù)發(fā)。

枕下后正中入路切除松果體細胞瘤一例。腫瘤血供非常豐富，主要來自小腦上、大腦后分支和腹側(cè)軟腦膜供血。銳性分離，充分燒灼后分塊切除。術(shù)后患者腦積水緩解，無神經(jīng)功能損傷。個人感受：顯微鏡下分離，立體感和出血的控制性好；內(nèi)鏡下，對于如此深部的病變，視野較佳。

研究背景松果體母細胞瘤（Pineoblastoma）是一種罕見的侵襲性松果體區(qū)胚胎性腫瘤，主要影響兒童。歷史上，由于松果體母細胞瘤在組織學上與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤類似，此類腫瘤往往采用高危髓母細胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)原始神經(jīng)外胚層腫瘤（CNS-PNET）的臨床研究或治療方案，缺乏具有針對性的方案。大齡兒童松果體母細胞瘤通常采用積極的手術(shù)切除、大劑量全中樞放療（CSI）和基于鉑類及烷化劑的化療。嬰幼兒則采用避免或推遲放療的治療方案，包括自體干細胞移植支持下的大劑量化療等強化化療方案。由于每項研究的患者數(shù)量過少，最佳治療方案尚不明確。為克服患者人數(shù)不足的問題，研究者通常采用匯總（pooled）分析。歐洲兒童腫瘤學會（SIOP-E）和美國HeadStart組織報告了135名松果體母細胞瘤患者的匯總分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示4歲以下患兒的5年總生存率（OS）僅為12±4%，而4歲及以上無轉(zhuǎn)移患者的5年OS達73±7%。該研究的結(jié)論是年齡、是否放療和有無腫瘤播散轉(zhuǎn)移是顯著的預(yù)后因素。新近的基因組/表觀遺傳學整合分析顯示，松果體母細胞瘤由5個核心的分子亞型組成，各亞型具有獨特的臨床特征和預(yù)后。由microRNA缺陷驅(qū)動的PB-miRNA1和PB-miRNA2亞型存在DICER1、DROSHA或Dgcr8改變。中分化的松果體實質(zhì)細胞腫瘤（PPTID）的特征是存在KBTBD4基因的熱點突變。上述三個亞型常見于年齡較大的兒童，在接受放療的情況下預(yù)后較好（5年OS為60%~100%）。而PB-MYC/FOXR2和PB-RB1亞型以MYC-miR17/92-RB1軸改變?yōu)樘卣?，通常見于嬰幼兒，無法接受放療。其預(yù)后不良，5年OS為0%~25%。上述研究強調(diào)了早期進行分子檢測的重要性，但由于匹配的臨床和分子數(shù)據(jù)相對有限，仍難以得出明確的臨床結(jié)論。研究方法和結(jié)果2022年發(fā)表的一項研究是目前對兒童松果體母細胞瘤最大規(guī)模的匯總研究。研究者搜索了1993年至2018年發(fā)表的英文文獻，并通過研究者獲取原始數(shù)據(jù)。本研究共確定了89項研究和患者隊列，共508名患者。其中納入COG臨床研究數(shù)據(jù)庫的6項研究，包括POG-8633、CCG-921、CCG-99701、CCG-99702、CCG-99703和ACNS0332。另有9項已發(fā)表的隊列和1項機構(gòu)隊列。經(jīng)中央審查剔除重復(fù)數(shù)據(jù)和不完整數(shù)據(jù)后，共納入16個隊列的178名患者（表2，詳見原文）。由于各國對嬰幼兒的定義不同，本研究以北美和澳大利亞的定義為準，即3歲以下為嬰幼兒。在178名患者中，49例小于3歲（27.5%）。＜3歲患者的男女比例為1.15:1，≥3歲患者的男女比例為0.92:1。52例在起病時即存在播散（29.2%），其中＜3歲16例（32%），≥3歲36例（28%）。年齡和是否存在播散無顯著相關(guān)性。年齡和是否全切相關(guān)，腫瘤全切患者的中位年齡為9.2歲，未全切患者的中位年齡為4.6歲（P=0.0009）。未接受放療患者的中位年齡為1.1歲，接受放療患者的中位年齡為8.5歲（P＜0.0001），僅有1名≥3歲的患兒未接受放療。圖1：COG臨床研究數(shù)據(jù)庫中的6項研究，所有方案均在最大范圍安全切除的基礎(chǔ)上應(yīng)用化療±放療（翻譯自文，僅供參考）考慮到起病年齡與治療方案密切相關(guān)，本研究將≥3歲和＜3歲的患兒分為兩個隊列進行單獨分析。共40名＜3歲患兒可進行PFS分析，其中34名出現(xiàn)進展，中位隨訪時間9.9年（0.8-15.3年），5年P(guān)FS率為13.5%±5.1%，中位進展時間為4.8月。共108名≥3歲患兒可進行PFS分析，其中40名患者出現(xiàn)進展，中位隨訪時間為6.2年（0.3-36.3年），5年P(guān)FS率為60.8%±5.6%，中位進展時間為21月。共49名＜3歲患兒可進行OS分析，其中死亡40例（81.6%），5年OS估計值為16.2±5.3%；共122名≥3歲患兒可進行OS分析，其中死亡43例（35.3%），5年OS估計值為67.3±5.0%。圖2：確診年齡≥3歲和＜3歲患者的PFS和OS1、確診年齡＜3歲組對于<3歲的隊列，PFS和OS比較變量的生存曲線圖如圖3所示（詳見原文）。單因素分析顯示，男性患者的PFS和OS比女性患者更差。是否播散和切除程度與PFS或OS無顯著相關(guān)。12名患者接受了自體干細胞支持的大劑量化療，20名患者未接受，對PFS或OS無顯著影響。是否接受放療對PFS或OS無顯著影響，沒有足夠數(shù)據(jù)評價放療的時機或方式對預(yù)后的影響。CCG-921、CCG-99703和POG-8633研究中患者的5年P(guān)FS估計分別為28.6±13.9%、25.0±12.5%和0%。CCG-921和CCG-99703研究中患者的5年P(guān)FS優(yōu)于POG-8633研究。上述研究中OS無統(tǒng)計學差異?；仡櫺苑治龅闹饕窒扌允腔祀s因素，例如未能手術(shù)全切的患者接受放化療的強度可能更大。在多變量分析中，發(fā)現(xiàn)男性患者的PFS較差（HR：3.93，p=0.0006）。性別與是否播散無關(guān)。其他因素之間無顯著相關(guān)性。總而言之，3歲以下松果體母細胞瘤的預(yù)后較差。但有7名患者（7/49）的生存時間超過了5年。有2名患者出現(xiàn)腫瘤進展，但在最近一次隨訪時均生存。有4名患者存在腫瘤播散。所有患者均接受手術(shù)治療，但僅2名達到全切。所有患者均接受化療，其中3名患者（包括2名腫瘤播散患者）納入CCG-99073研究接受大劑量化療，未接受放療。另有4名患者接受CSI。2、確診年齡＞3歲組對于≥3歲的隊列，PFS和OS的生存曲線如圖4所示（詳見原文）。PFS或OS與性別無關(guān)。存在腫瘤播散的患者預(yù)后較差，其5年P(guān)FS和OS分別為39.2±9.7%和49.8±9.1%，而不存在腫瘤播散患者的5年P(guān)FS和OS分別為72.4±6.2%和82.5±5.1%。確診時存在播散疾病與較差的PFS和OS相關(guān)。是否全切與預(yù)后無關(guān)。是否接受大劑量化療與預(yù)后無關(guān)。在CCG-921、CCG-99701和ACNS0332研究中患者的5年P(guān)FS分別為66.7±12.8%、58.5±10.5%和68.2±10.7%，5年OS分別為75.0±1.1%、75.6±9.1%和74.6±10.0%，無顯著差異。討論和結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)，確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒預(yù)后較差，5年OS僅為16.2±5.3%，這與既往研究是一致的。而確診時≥3歲的患兒接受放療（通常為全中樞36Gy）和多模式化療，預(yù)后相對較好，5年OS為67.3±5.0%，特別是僅有局限性腫瘤的患者，5年OS可達82.5±5.1%。近期Liu等報告了美國StJude醫(yī)院20例局限性松果體母細胞瘤患兒，均接受23.4Gy的全中樞放療，5年P(guān)FS和OS均為100%。是否存在腫瘤播散是確診時≥3歲的松果體母細胞瘤患兒的獨立預(yù)后因素，存在播散者5年P(guān)FS和OS僅為39.2±9.7%和49.8±9.1%。本研究未能評價手術(shù)、放療和化療能否獨立改善預(yù)后，但腫瘤全切與預(yù)后無關(guān)，這與其他存在播散的胚胎性腫瘤的研究結(jié)果一致。但這一結(jié)果仍需進一步研究，因為其來自單因素分析，且未全切腫瘤的患者可能接受了強度更大的治療。另外，三項COG研究雖然治療方案不同，但PFS和OS無明顯差異。對于確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒，男性的PFS較差。研究表明，在預(yù)后不良的PB-MYC/FOXR2亞型中，男女比例為3.3：1，確診的中位年齡為1.4歲。在確診時≥3歲的隊列中，性別與預(yù)后無關(guān)。引人注意的是，在7名長期生存的患兒中，有4名存在播散病灶。由于確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒預(yù)后較差，需要新的治療方案。在這組患兒中，僅有13%（6/45）接受了腫瘤全切，而≥3歲組為36.5%（42/115）。由于腫瘤的體積和解剖部位，全切腫瘤具有挑戰(zhàn)性，特別是對于2歲以下的嬰幼兒。另外存在播散病灶的患兒往往不追求手術(shù)全切。但是在其他兒童CNS腫瘤，特別是髓母細胞瘤和室管膜瘤中，全切腫瘤（或近全切除）已被證實是關(guān)鍵的預(yù)后因素，切除程度往往決定了患者后續(xù)治療的方式。因此研究者主張對兒童松果體母細胞瘤采取最大范圍安全切除。雖然放療對確診時＜3歲的松果體母細胞瘤患兒無明顯生存獲益，但本研究中，7名長期生存的患兒有4名接受了放療，3名患兒接受了一線全中樞放療。放療是多種胚胎性腫瘤的重要治療手段，但由于放療對嬰幼兒大腦發(fā)育的重大影響，避免或延遲放療策略一直主導(dǎo)著嬰幼兒CNS腫瘤的治療。對于嬰幼兒松果體母細胞瘤來說，需要解決的問題是較差的預(yù)后究竟是由于腫瘤本身的性質(zhì)，或者避免或延遲放療導(dǎo)致的，或者兼而有之？在未來的前瞻性研究中，應(yīng)考慮納入放療，特別是質(zhì)子放療等新技術(shù)，以平衡風險和獲益。大多數(shù)嬰幼兒的復(fù)發(fā)間隔很短（4.8月），應(yīng)考慮在早期行放療。本研究未能證明自體干細胞支持的大劑量化療的生存獲益。比較POG-8633、CCG-921和CCG99703研究的結(jié)果，可發(fā)現(xiàn)接受大劑量化療的CCG-921和CCG-99703研究的患者的PFS結(jié)果優(yōu)于強度較低的POG-8633研究。由于不同年齡層松果體母細胞瘤患兒的預(yù)后存在較大差異，因此未來的研究應(yīng)基于年齡和分子分型進行風險分層。對于3歲以下患兒，最大范圍安全切除仍是“金標準”，治療的核心應(yīng)包括強化化療，考慮自體干細胞支持下的大劑量化療，并將局部質(zhì)子放療納入未來的前瞻性研究中。現(xiàn)有放化療方案對確診時≥3歲的局限性松果體母細胞瘤是有效的，但對于存在播散腫瘤的患兒需要新的治療手段。參考文獻：JR.Hansfordetal.Pediatricpineoblastoma:ApooledoutcomestudyofNorthAmericanandAustraliantherapeuticdata.Neuro-OncologyAdvances.2022,4(1),1-12敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤審校：張俊平排版：郜志孟溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

松果體區(qū)腫瘤實驗室檢查包括腦脊液β-HCG、PLAP（胎盤堿性磷酸酶）和AFP水平，有助于鑒別各種生殖細胞腫瘤。當AFP升高時，應(yīng)懷疑卵黃囊瘤和未成熟畸胎瘤；β-HCG升高提示絨毛膜癌，但胚胎性癌和生殖細胞瘤也可出現(xiàn)β-HCG升高（相對少見）。值得注意的是，當無AFP或β-HCG升高時亦不能完全排除生殖細胞瘤或胚胎性癌；在腫瘤全切前需獲得術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果以指導(dǎo)下一步手術(shù)。此外，有些混合性生殖細胞瘤可表達多種腫瘤標志物。

頭顱MRI成像顯示的松果體區(qū)囊腫通常以良性多見，診斷并不復(fù)雜。一般不需要積極治療，只要定期隨訪即可。松果體囊腫大部分為良性病變；如果MRI上顯示病灶體積進行性增大、病灶強化和發(fā)生出血卒中，提示為惡性腫瘤；而且后期腦積水的發(fā)生率較高，必須引起高度重視。

松果體區(qū)腫瘤患者最常見的臨床表現(xiàn)為梗阻性腦積水引起的顱內(nèi)壓增高癥狀，包括頭痛、視力障礙、認知障礙和步態(tài)異常。若為急性腦積水，反應(yīng)遲鈍或意識喪失癥狀更明顯，并且需急診腦脊液分流或引流。此外，患者可出現(xiàn)腦干或小腦受壓表現(xiàn)，包括Parinaud綜合征（中腦頂蓋綜合征），即雙眼上視不能、眼瞼收縮、集合性眼球震顫以及瞳孔光反射消失但調(diào)節(jié)反射存在；腦積水影響下丘腦而導(dǎo)致的內(nèi)分泌功能障礙則罕見；有時，生殖細胞瘤侵犯第三腦室底部可引起尿崩癥。1.中腦導(dǎo)水管受壓→梗阻性腦積水→顱內(nèi)壓增高2.上丘破壞→雙眼上視不能（Parinaud綜合征）3.下丘損害→聽力障礙4.小腦受壓→共濟失調(diào)5.內(nèi)分泌癥狀：性早熟/發(fā)育遲緩，尿崩癥（腫瘤播散）等

松果體區(qū)腫瘤是指位于松果體區(qū)的占位性病變，病理類型多樣，主要包括生殖細胞腫瘤、松果體實質(zhì)細胞腫瘤、膠質(zhì)細胞瘤和其他類型細胞腫瘤和囊腫。而且在每一大類中，既有良性腫瘤又有惡性腫瘤，同時也可存在不止一種細胞構(gòu)成的混合型腫瘤。由于該區(qū)域位置深在，空間狹小，器械操作存在困難，該區(qū)域手術(shù)是對神經(jīng)外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。1.生殖細胞腫瘤（germcelltumor）生殖細胞瘤（germinoma）畸胎瘤（成熟、未成熟）絨毛膜癌卵黃囊瘤/內(nèi)胚竇瘤胚胎性癌混合性生殖細胞腫瘤2.松果體實質(zhì)腫瘤松果體細胞瘤松果體母細胞瘤3.神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤（星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤等）4.其他類型腫瘤（腦膜瘤、皮樣和表皮樣囊腫等）