外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特異型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常見的亞型，它包括了大部分淋巴結(jié)性的(偶爾也有結(jié)外的)未能獨(dú)立分型的PTCL，還包括T區(qū)(Tzone)和淋巴上皮樣細(xì)胞(Lennert淋巴瘤)兩種形態(tài)學(xué)變異型。所謂“非特異型”，即強(qiáng)調(diào)這一-類疾病與已明確的各種獨(dú)立的T細(xì)胞淋巴瘤的定義都不符合。PTCL-U是一類異質(zhì)性疾病，在排除其他特殊類型T細(xì)胞淋巴瘤后，方可診斷PTCL-U。臨床上表現(xiàn)為侵襲性的病程，對化療不敏感，易復(fù)發(fā)，5年生存率為25%~47%。一、流行病學(xué)和病因?qū)WPTCL-U有明顯地域和種族分布差異，亞洲東方人較歐美白種人發(fā)病率高(1.4:1),黑種人較白種人發(fā)病率高(1.3:1)。在西方國家，PTCL-U的發(fā)病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)發(fā)病的7%~10%，占PTCL發(fā)病的25%~40%。在亞洲國家，PTCL-U發(fā)病率較高，占NHL發(fā)病的15%~22%，約占PTCL的50%。PTCL-U是最常見的T細(xì)胞淋巴瘤亞型。PTCL-U患者以中老年人多見，中位年齡約為55歲，兒童少見，國內(nèi)幾組報(bào)道的中位年齡為39~43歲，較國外報(bào)告的年齡小。男性多見，男女比例約為2:1。PTCL-U的病因尚不明確。病毒感染是一些T細(xì)胞淋巴瘤的病因，例如嗜人類T淋巴細(xì)胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染與B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，這種聯(lián)系也發(fā)現(xiàn)存在于一些T細(xì)胞淋巴瘤類型中。有研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒感染與PTCL侵犯的部位相當(dāng)一致。當(dāng)然，PTCL-U主要的病因還不清楚。二、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)PTCL-U的病理診斷是排除性診斷，除外了已經(jīng)明確分類的T細(xì)胞淋巴瘤，才歸入此類。其病理表現(xiàn)多樣，最常累及淋巴結(jié)，也可累及骨髓、脾臟和結(jié)外組織，結(jié)外受累多見于皮膚和胃腸道。(一)淋巴結(jié)受累淋巴結(jié)彌漫性腫大，魚肉樣，質(zhì)脆嫩。鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，副皮質(zhì)區(qū)異型淋巴細(xì)胞彌漫浸潤。病變發(fā)展可累及整個(gè)淋巴結(jié)乃至淋巴結(jié)被膜及周圍軟組織。異型淋巴細(xì)胞形態(tài)多樣，從小、中到大細(xì)胞，比例不等，范圍寬廣，可以高度多形性，也可以單一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不規(guī)則多形性、染色質(zhì)粗或泡狀核，核仁突出，核分裂多見。小T瘤細(xì)胞仍可見核形不規(guī)則，但異型性較小，染色質(zhì)濃染、核仁通常較小，胞質(zhì)少、嗜堿性。中型細(xì)胞與大型T瘤細(xì)胞核異型性明顯，可見呈所謂海蜇及胚胎樣、腦回樣核和泡狀核，染色質(zhì)粗，核仁大、胞質(zhì)多豐富，嗜堿性。大細(xì)胞型T免疫母細(xì)胞核橢圓形或圓形，染色質(zhì)粗，有-到數(shù)個(gè)中等大小明顯的核仁，胞質(zhì)嗜堿性。此外，常見透明細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞。該類型淋巴瘤背景雜，可見小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和成簇的上皮樣組織細(xì)胞等炎癥樣背景。上皮樣組織細(xì)胞在淋巴上皮樣細(xì)胞的變異類型中多見。高內(nèi)皮靜脈小血管可以增生，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，也可見到分支狀血管。(二)結(jié)外病變結(jié)外主要累及脾臟和皮膚，表現(xiàn)為相似的腫瘤細(xì)胞浸潤。1.脾臟以白髓受累為主，白髓處腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤，同時(shí)可見血管周圍腫瘤細(xì)胞群(正常對應(yīng)為淋巴細(xì)胞鞘所在處),形成大體所見單個(gè)或多個(gè)瘤結(jié)。2.皮膚累及皮膚時(shí)，病變主要位于真皮及皮下組織內(nèi)，以血管為中心浸潤及附件受累明顯，也可見到腫瘤細(xì)胞浸潤表皮層。(三)變異型1.淋巴上皮樣細(xì)胞變異型(Lennert淋巴瘤)(1)組織病理:淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)被破壞，特征性的類上皮細(xì)胞簇散布整個(gè)淋巴結(jié)，濾泡間見小淋巴樣腫瘤浸潤，混雜有不等量的免疫母細(xì)胞樣大細(xì)胞。透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞相對少見，炎細(xì)胞背景及高內(nèi)皮靜脈增生可見。無明顯纖維化及壞死。(2)免疫表型:與普通型相似，但粒酶B及TIA-1可陽性。(3)基因重排:TCRaβ陽性，偶見TCRYδ陽性，免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型;3號染色體呈三倍體。2.T區(qū)變異型淋巴瘤(1)組織病理:病變主要位于T區(qū)。淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)大，淋巴濾泡多萎縮，僅見部分殘留濾泡，但在病變早期濾泡可增生。小型及中型T細(xì)胞成片或彌漫浸潤，腫瘤細(xì)胞異型性不大。常見透明細(xì)胞及R-S樣細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞肥大的小血管增多，可見炎性背景。(2)免疫表型:與普通型相似(3)基因重排:與普通型相似。免疫球蛋白基因顯示為胚細(xì)胞型。需通過遺傳學(xué)法與T區(qū)增生進(jìn)行鑒別。3.濾泡樣型淋巴瘤這是2008年WHO新提出的一個(gè)變異型。(1)組織病理:異型透明細(xì)胞在濾泡內(nèi)浸潤，類似于濾泡淋巴瘤，或以轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心為背景見異型透明細(xì)胞呈小結(jié)節(jié)狀，類似結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的濾泡旁區(qū)見腫瘤細(xì)胞浸潤類似邊緣區(qū)淋巴瘤。無明顯的高內(nèi)皮血管增生，缺乏增大的濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織，據(jù)此可與血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別。(2)免疫表型:無特殊。(3)遺傳學(xué):最近報(bào)道t(5;9)異位與該腫瘤的發(fā)生有關(guān)。三、細(xì)胞免疫學(xué)腫瘤細(xì)胞可能起源于外周T淋巴細(xì)胞的各個(gè)分化階段，表達(dá):種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丟失一種或多種T細(xì)胞相關(guān)抗原。CD4常為陽性，少數(shù)病例CD4陰性、CD8陽性，兩者同時(shí)陽性的病例罕見;缺乏濾泡輔助T細(xì)胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67陽性細(xì)胞超過70%與預(yù)后差相關(guān):大部分大細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞CD30陽性，但顆粒酶B、穿孔素及TIA-1多為陰性，據(jù)此可與間變性大細(xì)胞淋巴瘤鑒別。部分結(jié)外病變CD56陽性，并常伴細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型，但EBV陰性。四、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)1.原位雜交EBV多數(shù)情況下陰性，但R-S樣細(xì)胞陽性，類似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多數(shù)病例TCRaβ陽性、TCRyδ陰性。3.分子遺傳學(xué)異常有關(guān)非特異型外周T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳學(xué)研究很多，而且發(fā)現(xiàn)高度異常而復(fù)雜的核型，如染色體7q、8q、17q和22q等;有失去染色體的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有較好的預(yù)后。染色體的異常表明與另外類型的PTCL如AITL和ALCL是有區(qū)別的。有報(bào)道3號染色體三倍體在Lennert淋巴瘤常見。五、臨床表現(xiàn)PTCL-U最常見的癥狀是無痛性淋巴結(jié)腫大，伴或不伴結(jié)外受侵，常有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢)。淋巴結(jié)腫大以頸部和頜下淋巴結(jié)最常見，其次為腋窩和腹股溝淋巴結(jié)?；颊呔歪t(yī)的首要原因?yàn)闊o痛性淺表淋巴結(jié)腫大和B癥狀。超過50%的PTCL-U患者出現(xiàn)淋巴結(jié)外侵犯，結(jié)外受侵的范圍較廣，常見的部位為脾臟、肝臟、骨髓、皮膚，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等?；颊叱Ｓ休p度貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶增高。也有少數(shù)患者臨床不表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，僅有全身癥狀、肝功能異常和結(jié)外組織器官侵犯，尤其對持續(xù)非感染性發(fā)熱的患者要考慮到PTCL-U的診斷。患者的全身癥狀與腫瘤分泌過多細(xì)胞因子而產(chǎn)生的副腫瘤綜合征有關(guān)?；颊呖砂橛惺裳?xì)胞綜合征、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、瘙癢綜合征?；颊叱霈F(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征時(shí)，預(yù)后極差，中位生存時(shí)間約40天，絕大多數(shù)在一年內(nèi)死亡，早期行血漿置換可能改善頂后。PTCL-U是一組異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為T細(xì)胞淋巴瘤的癥狀，沒有獨(dú)特的臨床特征六、診斷及鑒別診斷由于PTCL-U在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性，所以只有在排除其他獨(dú)立分型的T細(xì)胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的診斷。隨著免疫形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的深入，PTCL-U的范圍可能會逐漸縮小。需與其鑒別的疾病有:血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性反應(yīng)性增生、淋巴結(jié)T區(qū)良性增生等。(-)血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤來源于濾泡T輔助細(xì)胞，以濾泡樹突狀網(wǎng)狀組織為支架，見較多胞漿透亮的大淋巴細(xì)胞(免疫母細(xì)胞)，伴分支狀小血管增生，內(nèi)皮細(xì)胞突出。免疫組化表達(dá)濾泡樣T細(xì)胞輔助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，異常血管周圍有CD21或CD23陽性的樹突狀網(wǎng)狀細(xì)胞網(wǎng)。(二)霍奇金淋巴瘤-混合細(xì)胞型以混合性炎性細(xì)胞為背景，伴有較多嗜酸性粒細(xì)胞。R-S細(xì)胞數(shù)量較多，免疫組化T細(xì)胞抗原陰性，CD30及CDI5陽性，EBV也常見陽性。(三)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤-富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞亞型也可以出現(xiàn)類上皮反應(yīng)，但小淋巴細(xì)胞為形態(tài)正常的成熟T細(xì)胞，大淋巴細(xì)胞有異型性，表達(dá)B細(xì)胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T細(xì)胞抗原陰性(如CD3、CD45RO等)。(四)彌漫性反應(yīng)性增生淋巴結(jié)構(gòu)基本保存，增生的細(xì)胞多為小淋巴細(xì)胞，無明顯異型性，伴有散在的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞?；蛑嘏趴设b別。氟18-去氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像是利用正電子發(fā)射體標(biāo)記的葡萄糖等藥物為示蹤劑，從分子水平顯示細(xì)胞的代謝及增殖狀況的核醫(yī)學(xué)新技術(shù)。FDG-PET技術(shù)在淋巴瘤方面的應(yīng)用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤上，對T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)研究較少見?，F(xiàn)已證明大多數(shù)PTCL-U細(xì)胞是攝取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET檢查的陽性率約為91%，但顯示骨髓受累的陽性率僅為20%~50%。雖然FDG-PET不能明確診斷PTCL-U,但在良惡性病變的鑒別、分期及療效監(jiān)測方面有一定優(yōu)勢。七、治療由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對照的研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案一直有爭議。目前PTCL-U的治療仍借鑒于DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。但是采用CHOP方案治療的長期生存率僅為20%，而一些臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢，如歐洲的LNH方案和MDAnderson癌癥中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推薦參加臨床試驗(yàn)或采用強(qiáng)烈的化療方案。NCCN2009推薦的治療原則:對經(jīng)年齡調(diào)整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低危或低中危的I、II期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加受累野局部放療30~40Gy;對于aaIPI高?；蚋咧形５腎NII期及I、V期患者推薦臨床試驗(yàn)(首選)或聯(lián)合化療6~8個(gè)周期加或不加局部放療。對于復(fù)發(fā)難治的PTCL-U患者，則推薦臨床試驗(yàn)或二線治療方案或姑息性放療。NCCN2009推薦的一線化療方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;適合大劑量治療患者的二線方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不適合大劑量治療患者的二線方案有阿侖單抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素連接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他濱和放射治療。(一）常規(guī)化療自從20世紀(jì)90年代確立CHOP為大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于任何亞型的大細(xì)胞淋巴瘤，沒有優(yōu)于CHOP的化療方案，但是當(dāng)時(shí)的研究并未區(qū)分B細(xì)胞和T細(xì)胞NHL,因此對于某一特定類型NHL,不同化療方案的療效可能有所區(qū)別。由于存在異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、診斷困難、缺乏隨機(jī)對照研究等多種原因，PTCL-U的最佳治療方案--直有爭議。目前PTCL-U的治療仍借鑒DLBCL,即以CHOP為基礎(chǔ)的方案。CHOP方案治療PTCL-U的CR率為35%~56%，但其遠(yuǎn)期效果不佳，5年生存率為20%~35%，這促使學(xué)者們不斷探索其他的治療方案，如以鉑類藥物為基礎(chǔ)的ESHAP方案、持續(xù)靜脈灌注EPOCH方案、高劑量強(qiáng)度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等報(bào)道131例復(fù)發(fā)/難治NHL(僅1例PTCL)行ECHOP方案治療，CR率為24%，PR率為50%，中位隨訪76個(gè)月，OS和EFS分別為17.5個(gè)月和7個(gè)月，5年OS率為37%。MDAnderson腫瘤中心報(bào)道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等強(qiáng)化治療的患者和接受常規(guī)CHOP治療的患者相比，3年OS率分別為49%和43%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。法國GELA協(xié)作組分別對＞60歲的PTCL患者用ESHAP聯(lián)合13-順式維A酸治療及≤＜60歲的患者的誘導(dǎo)治療中加人足葉乙甙或大劑量阿糖胞苷，兩組患者的CR率分別為3%和51%。國際PTCL臨床/病理回顧計(jì)劃組在2005年ASH會議上回顧性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全組患者5年無失敗生存率為23%，5年OS率為36%，對于任何一種PTCL亞型，是否接受蒽環(huán)類藥物治療對OS都沒有顯著影響。盡管部分臨床研究顯示高劑量強(qiáng)度的聯(lián)合化療可能有一定的生存優(yōu)勢，但這些研究病例數(shù)都偏少且缺乏隨機(jī)對照研究。自前多數(shù)研究者認(rèn)為，不論是否接受蒽環(huán)類藥物治療或加大化療藥物劑量或延長維持化療時(shí)間，對PTCL-U患者的長期生存都沒有顯著影響然而CHOP類方案的療效又不滿意,因此多推薦患者參加臨床試驗(yàn)，積極探索新的化療方案。(二)造血干細(xì)胞移植1.自體造血干細(xì)胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高劑量化療（highdosechemoherpy.HDC)聯(lián)合ASCT對敏感復(fù)發(fā)PTCL-U的療效已得到多數(shù)臨床試驗(yàn)證實(shí)，但在PTCL-U一線治療中的意義尚有爭議。GEL/TAMO對123例復(fù)發(fā)/難治的PTCL進(jìn)行ASCT挽救治療，其中PTCL-U患者70例(57%），結(jié)果全組患者5年05和PFS分別為45%和134%，移植后73%的患者取得CR，這些CR的患者5年P(guān)FS可達(dá)47%。初次誘導(dǎo)化療達(dá)PR即行ASCT和再次誘導(dǎo)后達(dá)CR再行移植的兩組患者療效類似，但對于多次誘導(dǎo)后仍為PR或移植前處于難治狀態(tài)的患者療效差，提示這一類患者對化療不敏感，可能不能從移植中獲益，需嘗試其他治療方法。GEL/TAMO的ASCT一線治療PTCL前瞻性研究:26例初治高危的結(jié)性侵襲性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(異環(huán)磷酰胺、依托泊苷)方案化療，達(dá)CR或PR者行ASCT,19例患者符合條件接受ASCT治療。結(jié)果全部患者3年OS、PFS分別為73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分別為84%、56%和63%，研究結(jié)果表明，HDC+ASCT作為高危PTCL患者的一線治療可以改善預(yù)后。2009年，Reimer等報(bào)道了HDC+ASCT-線治療PTCL的前瞻性臨床試驗(yàn)，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6個(gè)療程的CHOP方案化療，達(dá)CR或PR的患者接受ASCT治療，其中s5例患者接受了ASCT治療，中位隨訪33個(gè)月，43例患者仍然存活，預(yù)計(jì)移植患者的3年os和PFS分別為48%、36%，移植達(dá)到CR的患者的無疾病生存率為53%。此，HDC+ASCT作為PTCL患者的一線治療是值得考慮的。綜合上述，化療敏感復(fù)發(fā)的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治療可以獲得生存益處，但原發(fā)難治患者，特別一線化療未獲得PR的患者，并不能從HDC+ASCT中獲益。在PTCL-U的一線治療中，能夠接文HDC+ASCT治療的患者療效要好于傳統(tǒng)化療。2.異基因造血干細(xì)胞移植雖然Allo-HSCT具有移植物抗腫瘤(graftversustumor,GVT)作用和復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)，但有高達(dá)40%的治療相關(guān)死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的應(yīng)用遠(yuǎn)不如ASCT廣泛。2008年，Gouil等回顧性分析AloHISCT治療77例侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM為3%，5年的os和EFS分別為57%和53%，PTCL-U患者的5年OS為63為減少TRM,低劑量強(qiáng)度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的應(yīng)用逐漸增多。已有研究顯示，非清髓性Allo-HSCT無論在總生存和無進(jìn)展生存上均優(yōu)于清髓性Allo-HSCT.Corradini等報(bào)道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治療，17例中有2例原發(fā)化療耐藥，15例為復(fù)發(fā)患者。中位隨訪28個(gè)月，17例中有14位患有口生存，2年的無復(fù)發(fā)死亡率僅6%，全組患者預(yù)計(jì)的3年OS和PFS分別為81%和64%，認(rèn)為非清髓性Allo-HSCT有較低的TRM.可以作為復(fù)發(fā)難治PTCL的挽救治療。當(dāng)然，目前Allo-HSCT治療PTCL的經(jīng)驗(yàn)很有限，來自德國和意大利的兩個(gè)協(xié)作組正在進(jìn)行比較ASCT和清髓性Allo-HSCT作為PTCL的一-線治療的隨機(jī)對照研究，其結(jié)果令人期待。(三)其他新藥1.抗代謝藥核苷類似物如噴司他于、氟達(dá)拉濱、2-氯脫氧腺苷等多用于治療皮膚淋巴瘤，關(guān)于PTCL-U的報(bào)道較少，噴司他丁對PTCL-U的反應(yīng)率的報(bào)道差異較大(15%~100%)。吉西他濱是一一種在實(shí)體瘤中廣泛應(yīng)用的阿糖胞苷類似物，有單中心研究報(bào)道吉西他濱治療復(fù)發(fā)難治的PTCL,顯示出令人鼓舞的療效，獲得60%的反應(yīng)率，CR率為10%~20%。NCCN推薦吉西他濱單藥和以吉西他濱為基礎(chǔ)組成的聯(lián)合化療方案如GDP、GemOx作為PTCL-U的二線方案。奈拉濱(nelarabine)是細(xì)胞毒索脫氧鳥音的水溶性前藥，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反應(yīng)而表現(xiàn)出對T細(xì)胞的選擇性，已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準(zhǔn)用于治療急性T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，但遺憾的是對PTCL沒有顯示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)與奈拉濱作用機(jī)制相似，在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究結(jié)果令人鼓舞，對PTCL的研究正在進(jìn)行中。10-脫氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一種與葉酸還原型載體-1有高度親和力的新型葉酸拮抗劑。Connor等報(bào)道用Pralatrexate單藥治療49例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤和T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，有效率為63%，其中9例達(dá)CR,是值得期待的細(xì)胞毒新藥。2.單克隆抗體和免疫毒素PTCL細(xì)胞表面的某些抗原可以成為單克隆抗體和免疫毒素的治療靶點(diǎn)，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿侖單抗是人源化的抗CD52單克隆抗體，對不同亞型的PTCL同樣有效。Enblad等報(bào)道應(yīng)用阿侖單抗單藥治療14例復(fù)發(fā)/難治的PTCL患者，其中10例為PTCL-U，第1周內(nèi)先從小劑量開始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治療療程為6周(3~11周)。結(jié)果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率為36%，其中PTCL-U患者的有效率為40%。但研究同時(shí)也觀察到了較為嚴(yán)重的血液學(xué)毒性和感染并發(fā)癥，僅有I例患者完成了12周的治療，5例患者死于感染并發(fā)癥。為此，Zinzani等探索減少劑量的阿侖單抗治療10例復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤，其中6例為PTCL-U,阿侖單抗的劑量減至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U組患者的反應(yīng)率為50%，甚至高于Enblad等的報(bào)道。本組患者無一例發(fā)生3~4度血液學(xué)毒性，亦無感染相關(guān)死亡。因此，Zinzani等認(rèn)為低劑量的阿侖單抗治療取得同樣的效果而且減輕了毒副作用。除了阿侖單抗單藥治療以外，聯(lián)合化療藥物組成的方案也在探索中。一項(xiàng)意大利GITIL阿侖單抗聯(lián)合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人組，阿侖單抗30mg,化療前1天用，皮下注射，CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)劑量，28天一個(gè)療程，中位療程數(shù)為8。結(jié)果全部患者的CR率為71%(17例)，中位隨訪16個(gè)月，14例患者存活，9例死于疾病進(jìn)展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至隨訪結(jié)束，5例患者仍然存活。Kim等報(bào)道阿侖單抗+CHOP治療20例初治的PTCL患者，結(jié)果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。還有研究報(bào)道，阿侖單抗聯(lián)合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治療PTCL-U,結(jié)果都顯示CR率明顯高于單用化療方案的患者。但是由于病例數(shù)比較少，缺乏前瞻性對照研究，阿侖單抗在PTCL-U治療中的地位尚難確定。阿侖單抗聯(lián)合化療引起嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和感染的不良反應(yīng)值得注意，最近阿侖單抗聯(lián)合化療繼發(fā)的EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤也引起了學(xué)者的關(guān)注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各報(bào)道了1例PTCL-U患者在接受阿侖單抗+FCD、阿侖單抗+CHOP方案后發(fā)生EB病毒相關(guān)性B細(xì)胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一種人源化的抗CD4單克隆抗體，對CD4陽性的驅(qū)性T淋巴細(xì)胞有殺傷作用。AmoreF等報(bào)道用Zanolimumab單藥治療21例CD4陽性的復(fù)發(fā)/難治性非皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次靜脈注射，連續(xù)12周，總反應(yīng)率23.8%，1例PTCL-U患者達(dá)到CR。Zanolimumab的遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察。地尼白介素-毒索連接物為白喉毒素蛋白片段與IL-2重組的融合蛋白，可與T細(xì)胞上的IL-2受體結(jié)合誘導(dǎo)凋亡。PTCL-U淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)IL-2受體，因此可以用地尼白介素治療。Dang等報(bào)道用地尼白介素單藥治療27例復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞NHL,其中19例為PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，靜脈滴注，每3周1療程，最多至8療程，總反應(yīng)率為48.1%，PTCL患者反應(yīng)率為42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的臨床反應(yīng)與CD25的表達(dá)有關(guān)，高表達(dá)CD25的臨床反應(yīng)率明顯高于低表達(dá)CD25的患者。FossF等報(bào)道了41例PTCL患者以地尼白介素聯(lián)合CHOP方案為一線治療，其中PTCL-U20例(療效可評價(jià)的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，靜脈滴注，第3天開始CHOP方案，每3周1療程，最多至6個(gè)療程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，總反應(yīng)率為80%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間13個(gè)月，副作用多為1~2級，不需要調(diào)整劑量。其他針對CD25單抗(如人抗TAC單抗，declizumab)和放射性核素釔-90標(biāo)記的抗CD25重組免疫毒素治療PTCL-U目前正在療效評價(jià)中。3.抗血管新生的藥物AITL的病理特征為明顯的高內(nèi)皮小靜脈增生，淋巴瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上都有VEGF-A的高表達(dá)，因此抗血管新生類藥物在AITL上應(yīng)用較多，如沙利度胺和貝伐單抗都顯示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不顯著，應(yīng)用此類藥物的研究很少，ECOG正在進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合CHOP方案(A-CHOP)治療PTCL或NK細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治療PTCL-U也有個(gè)案報(bào)道，療效需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。4.蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有抗多種腫瘤的活性，其抗增殖活性與抑制NF-KB通路有關(guān)，而多種亞型的PTCL,包括PTCL-U,都發(fā)現(xiàn)有NF-KB通路的異常，這是硼替佐米在PTCL中應(yīng)用的理論依據(jù)。FDA已批準(zhǔn)硼替佐米治療套細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)證，但在PTCL-U中治療的報(bào)道很少。Zinzani等報(bào)道硼替佐米單藥治療2例僅有皮膚孤立病灶的復(fù)發(fā)/難治性PTCLU,1例患者達(dá)CR,另1例患者無反應(yīng)。硼替佐米治療復(fù)發(fā)1難治性T細(xì)胞淋巴瘤(主要為PTCL-U和CTCL)的II期臨床試驗(yàn)、法國GELA協(xié)作組硼替佐米聯(lián)合ACVBP(阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉索和潑尼松)一線治療PTCL的臨下試驗(yàn)正在進(jìn)行，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人期待。5.組蛋白去乙?；敢种苿?histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多腫瘤，包括PTCL中都發(fā)現(xiàn)異常的組蛋白去乙?；F(xiàn)象，而組蛋白去乙酰化的活性受到組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的調(diào)節(jié)。HDAC抑制劑(HDI)通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；饔?，修復(fù)腫瘤抑制基因和(或)細(xì)胞調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤留的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的分化和(或)凋亡。HDI具有廣譜抗腫瘤特點(diǎn)，對多種腫瘤都顯示有效，同時(shí)它又是抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄的藥物，針對腫瘤細(xì)胞有特異性，不殺傷正常細(xì)胞。HDI藥物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治療。Piekarz等報(bào)道Romidepsin治療PTCL的II期臨床試驗(yàn)，共43例患者人組，給予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，靜脈輸注4小時(shí)，每28天為一療程，中位療程數(shù)6.8,反應(yīng)率為39%，反應(yīng)維持時(shí)間為8.3個(gè)月，不良反應(yīng)多較輕。6.其他新藥Plitdepsin(Aplidin)最初是從海洋被囊動物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一種環(huán)羧酚酸肽，現(xiàn)已可人工合成，并發(fā)現(xiàn)有廣譜抗腫瘤活性。在歐美國家已被批準(zhǔn)為治療多發(fā)性骨髓瘤和急性淋巴母細(xì)胞白血病的罕用藥。FermeC等在2008年ASH會議上報(bào)道了Pltidepsin治療14例復(fù)發(fā)1難治性非皮膚型PTCL患者的前瞻性期臨床試驗(yàn)，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，靜脈滴注1小時(shí)以上，每4周為一療程。結(jié)果顯示，總反應(yīng)率36%，副作用主要是輕度的血液學(xué)毒性，多數(shù)可耐受。八、預(yù)后因素PTCL-U的預(yù)后在PTCL各亞型中居中等，5年生存率為25%~47%。T細(xì)胞免疫表型本身就是不良預(yù)后因素之一，但不同臨床和分子生物學(xué)特征的PTCL-U患者還是有明顯不同的治療效果。因此明確預(yù)后因素，進(jìn)行分層個(gè)體化的治療有利于提高療效。(一)臨床預(yù)后因素國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex,IPI)適用于PTCL-U的預(yù)后判斷。2005年，一項(xiàng)加拿大的研究證實(shí)了IPI在117例PTCL-U患者中的意義，結(jié)果顯示，IPI可以將PTCL-U患者分為2個(gè)不同的預(yù)后組:低危組(30%，IPI0~1分)和高危組(70%，IPI≥2分),兩組患者的5年生存率分別為64%和30%。在我國，60%的PTCL-U患者診斷時(shí)已為晚期，53%的患者為IPI高危，治療難度大，需要高劑量化療和新的治療方法。V目前NCCN還推薦了PTCL-U預(yù)后指數(shù)(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素:年齡＞60歲一般狀況(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸潤Gallamini等采用PIT對385例PTCL-U進(jìn)行評分，結(jié)果PIT≥3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)和無任何危險(xiǎn)因素的患者的5年OS分別為18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分別為12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，顯示這4項(xiàng)指標(biāo)是PTCL-U生存的獨(dú)立預(yù)測因素。近來，WentP等又提出了新的預(yù)后指數(shù)，包括年齡＞60歲、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4個(gè)危險(xiǎn)因素，生存期從63%(無上述預(yù)后危險(xiǎn)因素)到12%(3個(gè)或4個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有預(yù)后指導(dǎo)意義。(二)生物和分子預(yù)后因素由于PTCL-U是一組異質(zhì)性的疾病，基于臨床特征和簡單的實(shí)驗(yàn)室檢查的PIT評分仍不能十分精確地判斷預(yù)后，因此不斷有學(xué)者試圖從生物學(xué)角度提出新的預(yù)后因素。有研究表明，CD15陽性、Ki-67≥80%、P53陽性、細(xì)胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表達(dá)與PTCL-U的預(yù)后不良相關(guān)。有研究提示，EB病毒編碼的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表達(dá)的PTCL-U預(yù)后較差。T淋巴細(xì)胞嗜天青顆粒中細(xì)胞毒分子(CM)包括T細(xì)胞胞內(nèi)抗原1(TIA-1)、顆粒酶B和穿孔素，Asano等研究發(fā)現(xiàn)CM陽性的PTCL-U患者生存率較陰性者低。日本學(xué)者Kitagawa等研究發(fā)現(xiàn)，血清白介素-2兩1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U預(yù)后不良的因素。細(xì)胞趨化因子受體(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表達(dá)CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者預(yù)后良好，無上述分子表達(dá)或表達(dá)CXCR4的患者預(yù)后不良。隨著基因芯片等技術(shù)的進(jìn)展，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NFxKB表達(dá)的下降及細(xì)胞周期蛋白D2的過表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，但這些新的預(yù)后因素尚需更大規(guī)模的臨床研究來證實(shí)。此外，在霍奇金淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤方面有定預(yù)后判斷價(jià)值的FDG-PET顯像技術(shù)運(yùn)用在T細(xì)胞淋巴瘤，特別對PTCL-U的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。九、展望PICLU實(shí)際上是一類異質(zhì)性疾病，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的進(jìn)展，必有新的疾病類型從中分離出來，PTCLU的范圍將不斷縮小。盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但目前多種治療手段的結(jié)果仍不盡人意，從NCCN指南推薦治療首選臨床試驗(yàn)就可以看出這一點(diǎn)，更好的治療方案尚需多中心、大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對照研究。

原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病primarycutaneouslymphomaslymphomatoidpapulosismycosisfungoides(MF)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病是由來源于皮膚的CD30抗原表達(dá)陽性的成熟淋巴細(xì)胞的一組疾病組成。原發(fā)皮膚淋巴瘤是指在診斷時(shí)只有皮膚而無皮膚之外臟器的淋巴瘤病灶，這種淋巴瘤與相應(yīng)淋巴結(jié)的淋巴瘤相比具有完全不同的生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后。皮膚病灶的大小不一，淋巴瘤樣丘疹病多為2cm以下的丘疹狀或小結(jié)節(jié)病灶，間變性大細(xì)胞淋巴瘤則可大如腫塊。交界性病變是指介于淋巴瘤樣丘疹病和間變性大細(xì)胞淋巴瘤之間未能明確分類的皮膚淋巴瘤。皮膚病灶的自然消退是淋巴瘤樣丘疹病的常見現(xiàn)象，也可見于25%左右的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者。盡管如此，淋巴瘤樣丘疹病組織學(xué)上看仍是惡性的，因此Macaulay教授對這種疾病最早的描述是“組織學(xué)上惡性臨床表現(xiàn)為良性”。淋巴瘤樣丘疹病因表現(xiàn)為皮膚CD30陽性細(xì)胞的反復(fù)增殖而被認(rèn)為與皮膚CD30陽性淋巴瘤密切相關(guān)，而且難以在這兩種疾病之間劃清界限，因而目前在概念上統(tǒng)稱為皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病。系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤絕大部分來源于淋巴結(jié)且ALK常為陽性，后者可促進(jìn)淋巴瘤細(xì)胞的生長;這種淋巴瘤有40%左右會出現(xiàn)淋巴結(jié)以外的浸潤，其中皮膚受累最常見。系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤累及皮膚時(shí)，與原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤之間的鑒別極為困難，通常需要全面的臨床評估包括影像學(xué)檢查、ALK等免疫組化染色，才能使大部分病例的鑒別成為可能。一、流行病學(xué)Willemze估計(jì)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病在歐洲約占皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的1/5。Fink-Puches等通過收集1960~1999年奧地利東南部城市格拉茨的一系列原發(fā)皮膚淋巴瘤的資料，發(fā)現(xiàn)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病與覃樣霉菌病一樣約占所有病例的1/5。在美國，基于1980年的人口普查，淋巴瘤樣丘疹病的期間患病率在馬薩諸塞州估計(jì)為1.9/100萬(男性2.1,女性1.6)，在賓夕法尼亞州為1.2/100萬(男女均為1.2)。目前認(rèn)為，在美國原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的期間患病率最低估計(jì)，1.2%~1.9%，主要是因?yàn)檫@類疾病診斷困難，大部分皮膚病專家、腫瘤專家及病理學(xué)家對這類疾病缺乏了解。隨著人們認(rèn)識水平的提高，可以預(yù)計(jì)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的發(fā)生率仍將上升。原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病已見于所有的人種及地區(qū)。淋巴瘤樣丘疹病在60歲有一個(gè)發(fā)病高峰，但也可見于兒童、年輕人或60歲以上的人;在美國黑人中所占比例約為12.5%;些病例研究發(fā)現(xiàn)男性稍多于女性，也有相反的。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者的發(fā)病年齡更大些，在70歲左右有一個(gè)發(fā)病高峰，男性多于女性，比例為15:1-3:1;兒童病例較成人更少見而且應(yīng)該與全身性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的皮聯(lián)得潤相鑒別，后者預(yù)后不佳。二、病因?qū)W原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的病因目前未知。曾有報(bào)告某種病毒可能是病因之但至今未獲證實(shí)。最令人感興趣的是，淋巴瘤樣丘疹病與蕈樣霉菌病（MF）及霍奇金琳巴瘤(HL)密切相關(guān)，后兩者常在淋巴瘤樣丘疹病反復(fù)發(fā)作后出現(xiàn)，但大約10%的患者在診斷淋巴瘤樣丘疹病之前就先診斷有整樣霉菌病或霍奇金淋巴瘤。另外，有人報(bào)道20例患者同時(shí)罹患蕈樣霉菌病和霍奇金淋巴瘤。這些都提示蕈樣霉菌病、霍奇金淋巴瘤及淋巴瘤樣丘疹病三者之間存在某種聯(lián)系。有1例患者被發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有這三種疾病，人們因此推測可能的原因是早期的淋巴祖細(xì)胞發(fā)生了基因突變。CD30是淋巴祖細(xì)胞發(fā)生突變的候選基因。最近的研究發(fā)現(xiàn)，CD30啟動子的抑制片段的微衛(wèi)星多態(tài)性可以調(diào)節(jié)CD30的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子Spl和Ets家族成員誘導(dǎo)CD30的表達(dá)。病毒感染可上調(diào)Sp1,因此淋巴細(xì)胞的病毒感染導(dǎo)致CD30的過表達(dá)，后者在霍奇金淋巴瘤的發(fā)生過程中扮演重要角色。CD30的高表達(dá)引起核因子NF-KB的活化及核轉(zhuǎn)移并與霍奇金細(xì)胞的存活有關(guān)，而NF-KB的結(jié)構(gòu)性過表達(dá)可見于蕈樣霉菌病的瘤細(xì)胞。綜上所述，可以從基因水平上評估發(fā)生霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病及蕈樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)，這值得進(jìn)一步研究。三、病理診斷(一)淋巴瘤樣丘疹病1.形態(tài)學(xué)鏡下LYP病變極度多樣，有3種組織學(xué)亞型:即A、B、C型。相互有重疊。A型:在多種炎細(xì)胞背景中散在或小群大、多核或RS樣CD30陽性細(xì)胞。C型:單形性或大群大的CD30陽性T細(xì)胞和較少的混合性炎細(xì)胞組成。B型:少見＜10%，病變嗜表皮性小的非典型細(xì)胞，腦回狀核相似于MF。2.免疫表型：非典型性大細(xì)胞，CD30陽性、CD4陽性、細(xì)胞毒蛋白陽性、CD2多數(shù)陽性、CD5多數(shù)陽性、CD3多數(shù)陽性、CD8多數(shù)陽性、CD56多數(shù)陽性、EMA陰性、ALK陰性、CD15陰性、TCR蛋白陰性。腦回狀細(xì)胞大多數(shù)為CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性、CD30陰性，少數(shù)為CD8陽性與CD56陽性。3.遺傳學(xué)：60%的Lyp克隆性、TCR基因重排。(二)原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤1.診斷(1)形態(tài)學(xué):大體:好發(fā)于軀干、臉部、四肢及臀部。孤立或局限性結(jié)節(jié)或瘤塊，可發(fā)生潰瘍。20%為多發(fā)性病損。鏡下:大部分病變?yōu)榉怯H表皮，真皮及皮下見瘤細(xì)胞彌漫性浸潤，瘤細(xì)胞間變明顯。反應(yīng)性淋巴細(xì)胞常在病變周邊多見。(2)免疫表型:CD30陽性，CD4陽性，細(xì)胞毒蛋白陽性，CD2多數(shù)陽性，CD5多數(shù)陽性，CD3多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，CD56多數(shù)陽性，EMA陰性，ALK陰性，CDI5陰性，TCR蛋白陰性。(3)遺傳學(xué):TCR基因重排大部分陽性，無ALK基因易位。2.鑒別診斷(1)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陽性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者單從形態(tài)學(xué)方面區(qū)別十分困難，但免疫表型方面者有所不同，前者ALK陰性，EMA陰性，而后者ALK陽性，EMA常陽性。并且二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而系統(tǒng)性性ALCL病程發(fā)展快，侵襲性強(qiáng)。(2)C-ALCL與系統(tǒng)性ALK陰性ALCL侵犯皮膚的鑒別:二者從形態(tài)學(xué)和免疫表型方面區(qū)別十分困難，但二者臨床病程差別較大，C-ALCL為惰性病變，而后者病程發(fā)展快，侵襲性強(qiáng)。四、臨床表現(xiàn)原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病表現(xiàn)為僅見于皮膚的單個(gè)或多發(fā)病灶，無皮膚之外器官或組織的累及。全身癥狀如發(fā)熱、消瘦、盜汗在淋巴瘤樣丘疹病及局限性的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤中罕見甚至沒有，但可見于多發(fā)的皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤。淋巴瘤樣丘疹病常表現(xiàn)為多發(fā)的丘疹樣病灶，持續(xù)4~6周后可自然消退，常留有瘢痕及色素沉著(或色素減退);大部分患者病灶重新出現(xiàn)無任何先兆，間隔時(shí)間也不等。對大部分患者來說，淋巴瘤樣丘疹病病程較長，病情簡單，但有10%~20%的患者因伴發(fā)“二重淋巴瘤”而使病情復(fù)雜化，其中最常見的“二重淋巴瘤”類型是蕈樣霉菌病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。最嚴(yán)重的情形則是伴發(fā)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤侵犯到了內(nèi)臟器官。罹患淋巴瘤樣丘疹病的女性患者常在懷孕期或經(jīng)期見到皮膚損害好轉(zhuǎn)或加重。這提示影響免疫系統(tǒng)的女性激素可能對這種疾病有一定影響。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤常表現(xiàn)為單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)集聚的較大的皮膚病灶，后者可形成腫塊并破潰。這類患者有多達(dá)25%可出現(xiàn)疾病的自然消退。區(qū)域淋巴結(jié)是這種淋巴瘤浸潤或播散最常見的皮膚以外的部位，但是其他器官如肝、脾和骨骼也可以被累及。處于晚期的患者表現(xiàn)復(fù)雜，可有免疫抑制和惡病質(zhì)以及由此引起的感染。五、臨床分期對初診的淋巴瘤樣丘疹病患者，其臨床分期應(yīng)建立在仔細(xì)地體格檢查、實(shí)驗(yàn)室篩檢以及胸部影響學(xué)檢查，因?yàn)檫@種疾病常與其他淋巴瘤相關(guān)聯(lián)。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的患者也應(yīng)進(jìn)行胸、腹及盆腔的CT掃描，以進(jìn)一步除外皮膚以外的病灶。例行骨髓活檢的意義目前未明確。對于原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病，目前沒有可推薦的分期系統(tǒng)。由于淋巴瘤樣丘疹病常是多發(fā)性的而且預(yù)后極佳，因此分期系統(tǒng)其實(shí)并不需要:原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤可應(yīng)用AnnArbor分期系統(tǒng)，或者只簡單地以“局限性”或“多發(fā)性”描述其特點(diǎn)。曾輝醫(yī)生按;淋巴瘤診斷與治療療效應(yīng)該把PET/CT納入常規(guī)，如論經(jīng)費(fèi)情況如，因?yàn)檠芯颗c實(shí)踐表明，這是最經(jīng)濟(jì)的檢查手段。六、預(yù)后及預(yù)測因素總的來說，原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的預(yù)后很好。然而，如前所述，有10%-20%的淋巴瘤樣丘疹病患者會發(fā)展成另種淋巴瘤如專樣霉菌病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。迄今尚未鑒別出哪些因素能預(yù)測淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為上述的淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)最大，已進(jìn)行研究的因素包括年齡、種族、性別、皮膚病變的范圍、組織學(xué)類利(包括C型)、DNA流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果、T細(xì)胞受體基因重排等。然而，惡性的臨床表現(xiàn)如明顯的腫瘤性的皮膚病變和異常的DNA柱形圖提示發(fā)展成淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高。淋巴瘤樣丘疹病對與之并存的蕈樣霉菌病的病程有何影響目前未知，但是有人研究了淋巴瘤樣丘疹病合并眼眶及牙周覃樣霉菌病的患者，發(fā)現(xiàn)他們的草樣霉菌病的侵襲性更低。淋巴瘤樣丘疹病的患者若發(fā)展為原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤，后者的侵襲性并不比一開始就診斷的原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤更高。關(guān)于交界性的原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病的研究資料有限，一般認(rèn)為他們的預(yù)后與淋巴瘤樣丘疹病相似。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤需具備兩個(gè)特點(diǎn):75%以上腫瘤細(xì)胞的CD30抗原陽性，6個(gè)月內(nèi)無皮膚以外組織器官受累的證據(jù)。在數(shù)個(gè)研究中，原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤總體的預(yù)后很好，5年無病生存率為85%~100%，顯著優(yōu)于CD30陰性的皮膚工細(xì)胞淋巴瘤或系統(tǒng)性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤。有人認(rèn)為年齡小于60歲以及有病灶自然消退現(xiàn)象的患者可能預(yù)后更佳，另外的研究則發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)因素對預(yù)后沒有顯著影響。其他因素如種族、性別、皮膚病變范圍、病灶的類型、受累的皮膚部位、初始治療方式或初治的療效、不典型淋巴細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、有絲分裂細(xì)胞數(shù)以及皮膚組織學(xué)改變等均未能預(yù)測生存。淋巴瘤樣丘疹病在兒童中罕見，他們發(fā)展為“二重淋巴瘤”的風(fēng)險(xiǎn)與成人淋巴瘤樣丘疹病相似。有一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，35例淋巴瘤樣丘疹病的患兒有3例發(fā)展為非霍奇金氏淋巴瘤。與普通人群相比，罹患淋巴瘤樣丘疹病的患者發(fā)生惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(相對風(fēng)險(xiǎn)=226.2;95%CI:73.4~697.0)。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤在小兒中也罕見，其預(yù)后仍較好。七、治療要對原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委熗Q于多個(gè)因素，包括病理類型、病變范圍及治療目的等。對于原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者治療的目的常是根治性的，然而對淋巴瘤樣丘疹病患者而言，治療的目的多為級解癥狀或是改靜容貌。大部分淋巴瘤樣丘疹病患者不需要進(jìn)行治療，除非他們的病灶眾多，或位于臉、手腿、外陰及其他部位引起了不適或瘢痕形成。如需要治療，常選擇補(bǔ)骨脂素聯(lián)合A波長的紫外線、小劑量甲氨蝶呤，局部治療如氮芥、卡莫司汀或皮質(zhì)激素。其他治療包括視素、干擾索、抗生素、體外光量子療法及FK506。目前沒有數(shù)據(jù)能明確這此不同的療法時(shí)臨床緩解率或無進(jìn)展時(shí)間，也沒有數(shù)據(jù)說明某種療法優(yōu)于另外一種;不論哪種治療，反復(fù)復(fù)發(fā)總難以避免。對于淋巴瘤樣丘疹病，多藥聯(lián)合的化療未被認(rèn)可，因?yàn)楸M管給予了強(qiáng)烈的化療仍難免復(fù)發(fā)。局部使用皮質(zhì)激素可在一些淋巴瘤樣丘疹病患者獲得一定緩解，但長期使用可能導(dǎo)致皮膚菱縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及皮膚裂紋，也可能因激素吸收入血而導(dǎo)致全身癥狀，這取決于該藥物的效力、用量及使用的頻率。局部使用化療藥如卡莫司汀或氮芥常用來治療淋巴瘤樣丘疹病合并蕈樣霉菌病患者，在這些患者常觀察到淋巴瘤樣丘疹涂藥后消退。補(bǔ)骨脂素聯(lián)合A波長的紫外線是治療淋巴瘤樣丘疹病的另一種常用方法。典型的用法是在開始階段每周2~3次。盡管它對消除一般的皮膚病變相當(dāng)有效，但復(fù)發(fā)很常見，而且罕有持續(xù)緩解的患者。這種療法最嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥是鱗狀細(xì)胞增殖性病變及白內(nèi)障。小劑量的甲氨蝶呤(10~25mg,每周或每兩周1次)一直被用來治療淋巴瘤樣丘疹價(jià)病。藥量應(yīng)調(diào)到最小以能抑制皮膚病變的活躍為度。大部分患者對本療法耐受良好，但甲氨蝶呤不宜用于有肝損害或骨髓造血功能不佳的思者。另外，對于甲氨蝶嶺累積用量達(dá)到1g的患者、建議進(jìn)行肝穿活檢以除外肝損害。對罹患淋巴瘤樣丘疹病的小兒患者，最常用的療法是口服抗生素或局部涂抹皮質(zhì)激素。其他藥物因存在全身性危害的風(fēng)險(xiǎn)而一直未被使用。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療視病變累及的范圍而定。比如，對局限的皮膚浸潤病灶而言強(qiáng)烈的全身治療就不適宜。對治療效果的研究報(bào)告不常見，更沒有哪項(xiàng)研究顯示某種療法可帶來生存上的獲益。對于病灶局限的患者應(yīng)首先考慮局部治療，其中局部切除及局部放療最為常用。如果技術(shù)上可行，手術(shù)切緣距病灶應(yīng)有0.5cm,以保證切除完整徹底。局部放療常用電子線照射36~44Gy,放射野邊緣距病灶2cm或更遠(yuǎn);完全緩解率接近100%，但常見放射野之外皮膚部位的復(fù)發(fā)，發(fā)生率為30%一40%。將局部手術(shù)切除與局部放療進(jìn)行比較的研究資料為數(shù)不多，不過看起來這兩種治療方法的復(fù)發(fā)率相近。對于病灶局限的患者還可考慮“二線”療法，如局部化療、局部應(yīng)用皮質(zhì)激素或視黃素，然而這些療法效果如何，因數(shù)據(jù)有限尚不得而知。病變范圍較廣的原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者可考慮全身治療，常聯(lián)合局部治療。主要的全身治療有單藥或多藥聯(lián)合的化療以及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。由于研究資料本身數(shù)量有限，而且未能顯示這些療法在改善無病生存或復(fù)發(fā)率方面哪種更好，所以常將生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑作為一線治療，其中IFN-2α和口服貝沙羅汀(bexarotene)最常用，另外還有IFN-γ和IL-12。也有人將幾種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，如干擾素聯(lián)合口服貝沙羅汀。單藥化療包括甲氨蝶呤、阿霉素、依托泊苷、噴司他丁(pentostatin)及吉西他濱，用得最多的是甲氨蝶呤。最常用的聯(lián)合方案是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松。其他以阿霉素為基礎(chǔ)的方案包括阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松，阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松+甲氨蝶呤。這些聯(lián)合方案看起來沒有哪個(gè)更優(yōu)，而且盡管進(jìn)行強(qiáng)烈的化療，復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%~80%。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤在兒童罕見，其臨床過程與成人患者相似?？偟膩碚f預(yù)后較好，但即便經(jīng)受了強(qiáng)烈治療其皮膚病變的復(fù)發(fā)率仍居高不下。原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤如果出現(xiàn)皮膚以外膽器的侵犯就需要更強(qiáng)烈的治療，幾乎每例患者都需接受阿霉素為悲礎(chǔ)的聯(lián)合化療。通常，類似于非皮膚型間變性大細(xì)胞淋巴瘤的治療原則也適用于這些患者，包括使用生物制劑。八、展望(一)明確病因淋巴瘤樣丘疹病的病因仍是一個(gè)謎。迄今未有證據(jù)表明感染會導(dǎo)致淋巴瘤樣丘疹病流行病學(xué)研究正在進(jìn)行以期能找到病因方面的線索。淋巴瘤樣丘疹病與其他類型淋巴瘤的關(guān)聯(lián)性提示早期的淋巴祖細(xì)胞可能發(fā)生了基因改變，這可能是淋巴瘤樣丘疹病病因方面的一個(gè)早期事件。(二)明確發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)因素Bekkenk及其同事的研究未能鑒別出淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展成淋巴瘤有哪些危險(xiǎn)因素已有人發(fā)現(xiàn)淋巴瘤樣丘疹病發(fā)展為與其細(xì)胞克隆相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤與轉(zhuǎn)化生長因子-β抑制腫瘤細(xì)胞生長功能的喪失有關(guān)，這種抑制功能的喪失源于轉(zhuǎn)化生長因子-β受體復(fù)合體的失活突變。間變細(xì)胞淋巴瘤激酶基因的表達(dá)未見于淋巴瘤樣丘疹病，但可見于部分原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者，因此間變細(xì)胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進(jìn)展為間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者，因此間變細(xì)胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤樣丘疹病進(jìn)展為間變性大細(xì)胞淋巴瘤的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及蕈樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)如何更難以評估，尤其是人們發(fā)現(xiàn)大約10%的患者在有淋巴瘤樣丘疹病的臨床表現(xiàn)之前就發(fā)生了這兩種淋巴瘤:發(fā)生霍奇金淋巴瘤的一個(gè)可能危險(xiǎn)因素是CD30表達(dá)的失調(diào)，因?yàn)镃D30的高表達(dá)與霍奇金淋巴瘤R-S細(xì)胞的存活及增殖有關(guān)。R-S細(xì)胞的存活受NF-KB的活化及核轉(zhuǎn)移所調(diào)節(jié)，覃樣霉菌病的瘤細(xì)胞也是如此。因此，一個(gè)合理的假設(shè)就是，CD30高表達(dá)或其他途徑導(dǎo)致NF-KB異常激活，從而使淋巴瘤樣丘疹病患者發(fā)生霍奇金淋巴瘤及草樣霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)提高了。(三)生物治療根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及既往經(jīng)驗(yàn)，有三種生物治療模式值得進(jìn)一步研究。首先是細(xì)胞因子，它可能對CD30陽性淋巴瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。Yagi等證實(shí)在原發(fā)皮膚CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病可見Th2細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，據(jù)此，他們研究局部注射IFN-γ對皮膚病灶的療效。在1例CD30陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤及2例淋巴瘤樣丘疹病患者他們發(fā)現(xiàn)皮膚浸潤的CD30陽性細(xì)胞數(shù)減少了，Th2細(xì)胞因子IL4和IL-10的mRNA轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)了:局部注射重組IFN-γ治療皮膚病灶有效的患者，靜脈用干擾素亦有效。反之亦然。其次是抗CD30抗體，單用或耦聯(lián)某種毒素。針對CD30陽性細(xì)胞的抗CD30抗體中用或抗體耦聯(lián)毒索可能成為有用的治療模式，實(shí)驗(yàn)室及臨床數(shù)據(jù)已證實(shí)它們的療效。三是使用視黃素，如貝沙羅汀。目前認(rèn)為視黃酸的作用機(jī)制是通過與RAR及PXR的相互作用而誘導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡。

https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤較少累及皮膚，不管原發(fā)性或繼發(fā)性均是如此。在WHO-EORTC分類中描述了3種罕見的皮膚淋巴瘤，它們是原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚侵襲性親上皮性CD8陽性細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)皮膚CD4陽性小/中T細(xì)胞淋巴瘤。后兩種淋巴瘤的名稱是暫定的。需要強(qiáng)調(diào)的是：在考慮上述了種淋巴瘤時(shí)，必須通過全面的臨床檢查和準(zhǔn)確的病史收集以除外蕈樣霉菌病。原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤1.定義原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有細(xì)胞毒表型的γδT淋巴細(xì)胞克隆性增殖形成的一類淋巴瘤。它包括過去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤。這種淋巴瘤也可能始發(fā)于黏膜部位。2．流行病學(xué)原發(fā)皮膚1T細(xì)胞淋巴瘤罕見，占所有皮膚工細(xì)胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例發(fā)生于成人，沒有性別差異。3．病因這種皮膚淋巴γδT細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)常表現(xiàn)為廣泛的皮膚病變，尤多見于四肢。5.臨床特征原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，多是以皮膚的斑片狀病灶為主，有些患者有真皮深部或皮下的腫塊，伴或不伴有表皮的壞死或潰瘍。病灶最常見于手足的皮膚，但其他部位也可見到。常見該淋巴瘤播散至黏膜及其他結(jié)外臟器，但累及淋巴結(jié)、脾及骨髓不常見?？梢娛妊C合征。大部分患者表現(xiàn)有B癥狀，如發(fā)熱、盜汗及體重減輕。6.形態(tài)學(xué)特點(diǎn)(1)大體:可發(fā)生于全身皮膚，而四肢多見，呈斑片或斑塊，可發(fā)生潰瘍。(2)鏡下:①皮膚病變主要有3種浸潤方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活檢標(biāo)本甚至同一標(biāo)本可見一種以上浸潤方式。表皮型瘤細(xì)胞浸潤，可呈柏哲病樣(Pagetoid)網(wǎng)狀改變。皮下型瘤細(xì)胞浸潤與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤相似，于皮下組織脂肪細(xì)胞間浸潤，但常累及真皮和表皮;②瘤細(xì)胞中至大，染色質(zhì)粗塊狀，而呈泡狀核及核仁明顯的母細(xì)胞樣大細(xì)胞少見:③瘤細(xì)胞凋亡及壞死常見。常見血管浸潤。7.免疫表型CD3陽性，CD2陽性，CD56陽性，TCR8陽性，TIA-1陽性，顆粒酶B陽性，穿孔素陽性，CD45RO陽性，CD7多數(shù)陽性，CD8多數(shù)陽性，βF1陰性，CD5陰性，CD4陰性。8.遺傳學(xué)TCRy和δ基因重排陽性，EBER陰性。9.推測的起源細(xì)胞可能起源于免疫系統(tǒng)功能上成熟、活化的細(xì)胞毒γδT細(xì)胞。10.預(yù)后及預(yù)測因素原發(fā)皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤對多種化療藥及射線均抗拒，預(yù)后不良，中位生存期僅15個(gè)月左右。有皮下脂肪組織浸潤的患者相對于僅有表皮或真皮病變的預(yù)后更差。一、放射治療的適應(yīng)證與原則總的來說，原發(fā)皮膚的CD30陽性T細(xì)胞增殖性疾病及少見的皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤。對放射線均非常敏感，故放射治療是非常好的選擇之一，根據(jù)患者腫瘤分布部位可以酌情選擇局部電子線照射或全身電子線放療(TBSB)。局部放療適用于好發(fā)于四肢的單一病損、全身電子線照射后的腋窩、腹股溝等褶皺處或肩背部劑量欠缺處補(bǔ)量。局部放療后完全緩解率基本能達(dá)到100%，但是其野外皮膚復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，約30%~40%。全身電子線放療主要應(yīng)用于蕈樣霉菌病，較少應(yīng)用于上述幾類CTCL。但是如果是反復(fù)射野外皮膚復(fù)發(fā)者，可考慮行全身電子線放療的方法。二、放射治療技術(shù)與方法(一)局部放療1.放療設(shè)備與放射源一般采用4~9MV電子線。大多數(shù)(95%)病變不超過真皮層(一般≤5mm),因此4~9MV電子線95%的劑量能夠穿透2cm的深度，同時(shí)不會對深層組織造成損害。2.照射靶區(qū)射野邊緣應(yīng)限制在肉眼可視病變范圍外1~2cm。3.照射劑量總劑量一般控制在36~44Gy。4.放射治療注意事項(xiàng)及處理應(yīng)注意穿透性放療可能導(dǎo)致急性放療副作用，包括脫發(fā)、脫甲及放射性皮炎等，長期放療可能導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、局部皮膚干燥癥，甚至致癌。通常可以用三乙醇胺乳膏(比亞芬)對射野內(nèi)皮膚反應(yīng)進(jìn)行對癥處理。(二)全身電子線放療

T細(xì)胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤的一種類型，異質(zhì)性非常強(qiáng)，整體預(yù)后較差。近年來，隨著復(fù)發(fā)/難治T系淋巴瘤患者數(shù)量逐年上升，如何改善這類患者的預(yù)后成為現(xiàn)階段臨床所面臨的一大難題。CAR-T細(xì)胞療法近幾年來在B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療中大放異彩，對于T細(xì)胞淋巴瘤，CAR-T細(xì)胞療法同樣被寄予厚望，諸多研究陸續(xù)開展。在剛剛結(jié)束的第27屆歐洲血液學(xué)會（EHA）年會上，高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院胡凱主任團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了CD7CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的療效與安全性（摘要號1236）。CAR-T細(xì)胞用于T細(xì)胞淋巴瘤，希望與挑戰(zhàn)并存在淋巴瘤領(lǐng)域，復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤的治療是現(xiàn)階段臨床面臨的一大難題，一方面是因?yàn)榻陙磉@類患者逐漸增多，給臨床治療帶來一定的挑戰(zhàn)；同時(shí)另一方面，在化療和靶向、免疫治療方面，T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展仍落后于B細(xì)胞淋巴瘤，可供選擇的藥物有限。近年來，隨著CAR-T細(xì)胞治療在B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用逐漸成熟，將這一新型療法拓展至T細(xì)胞淋巴瘤，特別是復(fù)發(fā)難治患者，為臨床增加治療選擇，是領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者關(guān)注的共同課題。但既往，受限于CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)困難、體外自殺等問題，CAR-T細(xì)胞療法在T細(xì)胞淋巴瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)展相對緩慢。即使隨著研究探索的不斷深入，技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，上述問題得到了解決，但不可否認(rèn)的是，CAR-T細(xì)胞治療要成功用于T細(xì)胞淋巴瘤，仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)與困難，主要包括以下幾個(gè)方面：第一、需要解決CAR-T細(xì)胞來源的問題。很多T細(xì)胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者，外周血存在腫瘤細(xì)胞污染，采集未被腫瘤細(xì)胞污染的T細(xì)胞非常困難，即使能采集到患者的T細(xì)胞，這些細(xì)胞往往已經(jīng)惡化，且功能受影響。因此，對于T細(xì)胞淋巴瘤患者來說，采集患者自身健康T細(xì)胞成為CAR-T在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用的一大難題。第二、CAR-T細(xì)胞回輸后，患者的T細(xì)胞在一段時(shí)間內(nèi)被清除，造成細(xì)胞免疫缺陷，這種免疫缺陷對患者的危害要比B細(xì)胞缺乏所帶來的體液免疫缺陷更加嚴(yán)重，對患者整體免疫功能的影響更大。帶來的直接后果是臨床需要處理患者在嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)期的感染問題。這也是CAR-T細(xì)胞治療用于T細(xì)胞淋巴瘤的另一個(gè)困難。第三、與既往研究類似，團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果也提示，患者在接受CAR-T細(xì)胞治療之后出現(xiàn)血液學(xué)毒性，全血細(xì)胞減少的時(shí)間延長，這需要引起臨床的高度關(guān)注。第四，T細(xì)胞淋巴瘤相對惡性程度更高，在治療前的腫瘤負(fù)荷較高，CAR-T治療之后如何減少復(fù)發(fā)，延長CAR-T的療效，也是現(xiàn)階段臨床需要解決的問題。綜上，雖然目前CAR-T細(xì)胞治療的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)技術(shù)已經(jīng)相對成熟，但現(xiàn)階段要用于T細(xì)胞淋巴瘤患者，臨床仍面臨一系列需要逐一解決的實(shí)際問題。探索特色全流程管理，研究成果不負(fù)眾望團(tuán)隊(duì)此次在EHA年會上展示的研究，納入了瘤種多樣、治療難度大的T細(xì)胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、成熟T細(xì)胞的淋巴瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、單形性親上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤，這些患者多為造血干細(xì)胞移植之后復(fù)發(fā)，腫瘤負(fù)荷較高。但盡管如此，研究仍取得了較為滿意的成果。數(shù)據(jù)顯示ORR為100%，CR率為90%，PR率10%。由此可見，研究納入的所有患者均通過橋接化療+CAR-T治療后獲得了緩解。對于CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增過程，本研究中觀察到的CD7CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增規(guī)律和CD19CAR-T細(xì)胞基本相似，但CD7CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的峰值略有后延。在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常見的CAR-T不良反應(yīng)發(fā)生率與既往在B細(xì)胞淋巴瘤患者中觀察到的類似，短期的感染風(fēng)險(xiǎn)也未明顯增加，但血液學(xué)毒性的持續(xù)時(shí)間有延長趨勢。研究之所以能取得如此突出的效果，主要是團(tuán)隊(duì)在以下幾個(gè)方面對患者進(jìn)行了全流程的管理。1.在CAR-T細(xì)胞治療之前進(jìn)行了以減瘤為目的的橋接治療，降低患者外周血的腫瘤負(fù)荷，使患者自身的T細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到被采集和使用的標(biāo)準(zhǔn)。這一治療方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通過橋接治療，外周血達(dá)到CR狀態(tài)，為采集足夠的T細(xì)胞奠定了基礎(chǔ)。2.對于患者CAR-T細(xì)胞治療后的感染問題，研究團(tuán)隊(duì)給予了患者相對較強(qiáng)的抗感染策略，同時(shí)參考異基因造血干細(xì)胞移植后免疫缺陷期的抗感染預(yù)防策略，對患者進(jìn)行感染預(yù)防和保護(hù)，這使得短期內(nèi)，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重感染事件。3.關(guān)于后期預(yù)防復(fù)發(fā)的問題，本研究采用了微小殘留病（MRD）這一指標(biāo)來對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。對于高危的患者，建議其在CAR-T治療后，再進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，來降低復(fù)發(fā)可能性，以達(dá)到治愈的目標(biāo)。未來可期，多層次探索持續(xù)優(yōu)化CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的全流程管理這一初步的研究探索對后續(xù)的臨床實(shí)踐帶來了有益啟示：首先，對于CD7陽性的復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤患者，CAR-T治療是一條非常有效的治療途徑，且安全性較好，大部分患者可通過這一治療實(shí)現(xiàn)再次緩解。其次，考慮到T細(xì)胞淋巴瘤惡性度高，在CAR-T治療達(dá)到CR后，還要積極思考后續(xù)的維持治療，不能完全依賴于CAR-T細(xì)胞治療這一種治療方式實(shí)現(xiàn)治愈，CAR-T細(xì)胞治療更多的是給患者的后續(xù)治療提供較好的基礎(chǔ)。再者，由于CAR-T治療后期的反應(yīng)時(shí)間較長，遠(yuǎn)期不良事件的監(jiān)測對T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T治療尤為重要，重點(diǎn)需要關(guān)注以下三個(gè)方面。第一，針對CAR-T治療后遠(yuǎn)期機(jī)會性感染，需要積極做好影像學(xué)、病原學(xué)監(jiān)測，當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)，需要進(jìn)行鑒別診斷，做到早發(fā)現(xiàn)早治療；第二，患者血象的延遲恢復(fù)需要臨床高度關(guān)注；第三，很多高度惡性的T細(xì)胞淋巴瘤在CAR-T治療后雖然可獲得較長的緩解期，但有復(fù)發(fā)的可能，需要密切監(jiān)測，建議在完全緩解期內(nèi)盡早做后續(xù)的治療。總的來說，在T細(xì)胞淋巴瘤患者中，CAR-T治療同樣具有較好的應(yīng)用前景，是能使患者有效達(dá)到再次緩解的一個(gè)治療手段。未來CAR-T治療在T細(xì)胞淋巴瘤中應(yīng)用和研究方向體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：?1.在T細(xì)胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治療應(yīng)該作為整體綜合治療的部分之一，而不應(yīng)完全依賴于這一種治療手段來實(shí)現(xiàn)腫瘤治愈的目標(biāo)，對此，還需要進(jìn)一步探索。2.CAR-T治療后T細(xì)胞淋巴瘤患者免疫重建機(jī)制的探索，以及如何促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)，同樣是一個(gè)重要課題。3.?對于CAR-T治療后復(fù)發(fā)患者的治療選擇，也是未來的研究方向，哪些患者可以選擇移植，哪些患者需要其他CAR-T治療靶點(diǎn)的序貫治療或者挽救性治療，這些個(gè)體化策略的制定需要更多的循證證據(jù)支持。附：研究簡介摘要號：P1236匯報(bào)人：高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院楊帆研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共納入10例復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，中位年齡為32（19~72）歲。所有患者在CAR-T細(xì)胞輸注前均接受橋接治療。試驗(yàn)前病理結(jié)果顯示腫瘤中的CD7抗原表達(dá)均為陽性?；颊咴贑AR-T細(xì)胞輸注前接受FC方案（氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺）。研究采用定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測CAR-T細(xì)胞的動力學(xué)和功能。在進(jìn)行CAR-T輸注后，每3個(gè)月進(jìn)行PET-CT及骨髓穿刺檢查，以評價(jià)療效。研究結(jié)果：CAR-T細(xì)胞輸注后體內(nèi)擴(kuò)增峰值時(shí)間中位數(shù)為輸注后14天（范圍為11~29天），CAR-T細(xì)胞峰值水平中位數(shù)為7.94×107/L（范圍為1.61×107/L~49×107/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為90%（9/10），其中20%（2/10）為3級，嚴(yán)重免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的發(fā)生率（4級）為10%（1/10）。在療效方面，10例患者的總緩解率（ORR）為100%，其中，9例（90%）患者達(dá)到完全緩解（CR），1例（10%）MEITL患者達(dá)到部分緩解（PR）。中位隨訪時(shí)間4.8個(gè)月（范圍為3.2~14個(gè)月）期間，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）并帶瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。研究結(jié)論：CD7CAR-T細(xì)胞治療r/rT細(xì)胞淋巴瘤，療效較好，CRS也可管理。但需要密切關(guān)注持續(xù)性血細(xì)胞減少和感染的發(fā)生率，對患者進(jìn)行長期隨訪。

NK-T淋巴瘤是淋巴瘤中預(yù)后較差的病種。常常發(fā)生在鼻咽部，也會發(fā)生在全身包括皮膚?；颊咄鶗?yàn)楸乔换蛘呖谘什科茲⒍绊懨嫒莺瓦M(jìn)食。很多機(jī)會也會引發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，而出現(xiàn)高熱、血象異常和肝功能異常等，甚至危及生命。醫(yī)生對此也很無奈。NK-T局限期無發(fā)熱、盜汗及體重下降等有機(jī)會接受放療獲得較好療效。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，一線治療往往是含培門冬酶類的聯(lián)合方案具有一定療效。二線常規(guī)化療或者西達(dá)苯胺等往往療效欠佳。2018年各種PD-1藥物陸續(xù)上市。有作者研究顯示該類藥治療復(fù)發(fā)NK-T淋巴瘤的有效率在60-100%，甚至有腫瘤完全消退的病例。我們使用了帕博利珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)的NK-T患者，用藥2周后出現(xiàn)咽痛癥狀明顯緩解，3個(gè)月復(fù)查腫瘤明顯縮小。已經(jīng)用藥至9個(gè)月，目前無明顯副作用。NK-T淋巴瘤國外少發(fā)，因此沒有大規(guī)模臨床研究。僅能參考小樣本研究或者單例報(bào)道。然而，從這例患者的有效情況和生活質(zhì)量中，可以看出PD-1有望在復(fù)發(fā)NK-T淋巴瘤的治療中大展身手。

成人T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病是一種高度惡性的淋巴血液系統(tǒng)疾病，盡管早期患者對化療較為敏感，但是對于成人患者來說，原發(fā)耐藥和化療緩解后復(fù)發(fā)仍然很常見，因此高?；颊咄扇【徑夂筮M(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來獲得治愈的希望。然而臨床上存在一些非常難治的患者在異基因造血干細(xì)胞移植后再次出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，這類患者往往缺乏有效的治療手段，預(yù)后不佳。因此積極探索新的治療方法來挽救這類高難度的復(fù)發(fā)難治的患者是我們一直努力的方向。近日我們接診了這樣一例異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病患者，現(xiàn)將其治療過程分享如下：確診，早期化療效果差患者，男，31歲，1年余前因反復(fù)胸悶、咳嗽就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，初步超聲及胸部CT檢查提示：縱隔包塊及多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大。遂行右頸淋巴結(jié)穿刺,病理確診為：T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫組化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,約80%)。外周血流式、骨髓活檢、骨髓形態(tài)學(xué)未見明顯異常，PET-CT提示：右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),最大截面約7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表現(xiàn)，右側(cè)枕后、雙側(cè)頸及右側(cè)鎖骨上、右肺局部胸膜、左側(cè)扁桃體受累及。確診后在外院開始化療：采用L2方案化療（CTX+VDS+阿霉素+強(qiáng)的松）。3療程后患者出現(xiàn)頭痛，吞咽困難，面癱，行腰穿檢查腦脊液流式可見44.32%的異常T淋巴細(xì)胞，考慮中樞累及，疾病進(jìn)展。后改行大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療，及腰穿+鞘注治療，面癱，頭痛，吞咽困難未好轉(zhuǎn)。伴中樞受累，調(diào)整化療方案完全緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植11月前來我院就診。入我院時(shí)患者仍有面癱，吞咽嗆咳，右側(cè)眼視物不清，持續(xù)頭痛。入院后骨穿提示：骨髓未見異常細(xì)胞，腰穿提示：腦脊液異常幼稚細(xì)胞：98.37%。給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊達(dá)比星+賽替哌+地塞米松方案化療。化療后療效：完全緩解，腦脊液未見異常細(xì)胞。10月前患者接受親緣半相合異基因造血干細(xì)胞移植，預(yù)處理采用含TBI方案，移植過程順利。移植后38天復(fù)查骨髓、腦脊液未見明顯異常，骨髓為完全供者型，提示原發(fā)病緩解。移植后2個(gè)月PET/CT評估提示影像學(xué)也達(dá)到完全緩解。隨后定期復(fù)查骨穿，腰穿，持續(xù)完全緩解。異基因造血干細(xì)胞移植7月后復(fù)發(fā)，伴高腫瘤負(fù)荷及中心神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)本次入院前1天（移植后7.5個(gè)月），患者出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，查白細(xì)胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血紅蛋白111g/L，考慮疾病復(fù)發(fā)，遂來我院。入院后骨髓檢查，骨髓形態(tài)學(xué)示原始及幼稚淋巴細(xì)胞占94%，外周血流式示可見91.92%異常表型的幼稚T淋巴細(xì)胞，考慮疾病復(fù)發(fā)。染色體核型分析結(jié)果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突變結(jié)果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突變。思考患者為T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病，早期治療效果不理想，同時(shí)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，來我院經(jīng)過調(diào)整化療方案后達(dá)到了完全緩解，化療緩解后行親緣半相合造血干細(xì)胞移植。然而移植后7個(gè)月，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，伴有很高的腫瘤負(fù)荷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)，腦脊液中腫瘤細(xì)胞比例極高。?由于患者在移植后同時(shí)堅(jiān)持維持治療的情況下出現(xiàn)高腫瘤負(fù)荷復(fù)發(fā)，提示患者腫瘤對化療可能耐藥，腦脊液存在大量腫瘤細(xì)胞也為后續(xù)治療增加了更高的風(fēng)險(xiǎn)，治療極為困難，是否還有治療方法可能挽救患者生命？●T淋母的治療原則T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病（T淋母,T-LBL）是一類高度惡性的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，整體發(fā)病年齡較輕?？v隔大包塊，全身淋巴結(jié)腫大，骨髓侵犯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積，是常見的臨床特征。早期大多數(shù)患者對化療敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通過高劑量的化療達(dá)到治愈。但是還是有不少患者由于存在高危因素或是早期化療劑量不足，而導(dǎo)致無法緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。整體來說，T淋母目前的治療原則是：起病時(shí)就要探究并明確是否具有高危因素；早期化療采用高劑量的急性淋巴細(xì)胞白血病方案（不建議按照成熟T細(xì)胞淋巴瘤方案）進(jìn)行規(guī)范，足量，足療程的化療；注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的預(yù)防和治療；對于有高危因素的患者，在緩解后要抓住機(jī)會進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來達(dá)到治愈的目標(biāo)。●T系腫瘤CAR-T細(xì)胞治療近年來，與B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤相比，無論從新化療藥，靶向藥，免疫治療等方面，復(fù)發(fā)難治T淋母的治療進(jìn)展始終較少。HDAC抑制劑，Bcl2抑制劑，NOTCH1抑制劑，CD38單克隆抗體，奈拉濱，克拉屈濱等藥物的治療都在進(jìn)行探索，整體而言尚未有能根本改善復(fù)發(fā)難治T淋母患者療效的突破性進(jìn)展。隨著CART治療在B系腫瘤中取得了令人鼓舞的進(jìn)展，針對T系腫瘤的CART治療也成為了研究熱點(diǎn)。目前T系腫瘤CAR-T細(xì)胞治療面臨的技術(shù)問題包括：1.采集患者自身T細(xì)胞可能存在腫瘤污染;2.培養(yǎng)制備中，CAR-T細(xì)胞作為一種T細(xì)胞，也表達(dá)目標(biāo)靶點(diǎn)，可能出現(xiàn)互相攻擊的“自殺”現(xiàn)象；3.異體來源CAR-T細(xì)胞可能誘發(fā)嚴(yán)重的排異反應(yīng)；4.T細(xì)胞被清除后帶來的免疫缺陷。該例患者復(fù)發(fā)后的治療選擇：靶向化療聯(lián)合供者CD7CAR-T針對以上問題，我們面對這位患者，由于常規(guī)化療移植均無效，因此我們試圖通過臨床策略選擇來克服一部分CAR-T治療的障礙，希望利用CAR-T治療來緩解患者病情：01由于患者為異體移植術(shù)后復(fù)發(fā)，我們可以利用同一個(gè)健康的移植供者的淋巴細(xì)胞來制備CAR-T，避免CAR-T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞污染；?02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自殺”功能的CD7-CAR慢病毒載體，采用快速培養(yǎng)的方式，減少培養(yǎng)過程中CAR-T細(xì)胞的耗竭；03CAR-T治療后回輸部分健康供者的造血干細(xì)胞，促進(jìn)造血及免疫重建；04CAR-T治療前設(shè)計(jì)合理的減瘤化療方案，減低血液及中樞的腫瘤負(fù)荷；05結(jié)合我們既往20例中樞B細(xì)胞淋巴瘤患者CAR-T治療防治中樞毒性的經(jīng)驗(yàn)，充分做好中樞毒性的防治準(zhǔn)備。經(jīng)過充分研究和討論，患者納入我科CD7-CAR-T治療臨床研究，首先進(jìn)行了減瘤預(yù)處理化療，2020-11-18開始予包括西達(dá)本胺+BCL2-抑制劑+劑量調(diào)整CLAG（Ara-C+克拉屈濱+VP-16）方案化療。同時(shí)給與多次腰穿鞘內(nèi)注射MTX+Ara-c+地塞米松。經(jīng)過一療程治療后患者外周血及腦脊液腫瘤負(fù)荷有所下降，為CAR-T治療贏得了時(shí)間，也一定程度降低CAR-T治療可能的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過前期減瘤化療后，患者腫瘤負(fù)荷一定程度減低，經(jīng)過供者淋巴細(xì)胞采集及培養(yǎng)，也成功獲得符合要求的CD7-CAR-T細(xì)胞，經(jīng)過清淋預(yù)處理化療后，回輸人源化CD7-CAR-T。同時(shí)針對患者可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性（ICANS），給患者補(bǔ)充白蛋白，輸注血小板，使用甘露醇預(yù)防顱高壓等支持治療?；颊逤AR-T治療后CRS反應(yīng)達(dá)3級（發(fā)熱，一過性低血壓及低氧血癥），經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)。患者在回輸治療后第11天，出現(xiàn)4級ICANS（持續(xù)性癲癇樣發(fā)作，認(rèn)知障礙和語言障礙），經(jīng)過地塞米松，脫水，抗驚厥治療后3天，癥狀緩解，認(rèn)知及語言逐漸恢復(fù)。CAR-T治療后21天，給予患者回輸供者造血干細(xì)胞29.3ml，其中CD34+細(xì)胞數(shù)0.25x106/kg。共計(jì)輸注MNC為1.06x108/kg。經(jīng)監(jiān)測，患者體內(nèi)CD7-CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增如下圖：患者體內(nèi)細(xì)胞因子四項(xiàng)變化如下圖：CAR-T治療后20天進(jìn)行骨髓及腦脊液復(fù)查評估，患者達(dá)到完全緩解，骨髓及腦脊液微小殘留病檢測均轉(zhuǎn)陰，患者狀態(tài)明顯改善，順利出院。骨髓形態(tài)治療前骨髓形態(tài)治療后骨髓流式治療前骨髓流式治療后寫在診后從此例患者來看對于異基因移植后仍然復(fù)發(fā)的難治性T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者，如果腫瘤細(xì)胞CD7表達(dá)為陽性，采用既往移植同一供者來源的淋巴細(xì)胞構(gòu)建CD7-CAR-T細(xì)胞來進(jìn)行免疫治療，有明確的腫瘤殺傷作用，同時(shí)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變也有良好的療效，說明CAR-T細(xì)胞能夠進(jìn)入血腦屏障發(fā)揮清除腫瘤的效應(yīng)。但值得注意的是，在高腫瘤負(fù)荷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中，CAR-T治療可能面臨較為嚴(yán)重的CRS及ICANS，需要有豐富的處理經(jīng)驗(yàn)和治療預(yù)案來保障治療安全。CAR-T治療前采用有效的減瘤化療來降低腫瘤負(fù)荷，可能幫助爭取治療機(jī)會，降低治療風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。當(dāng)然，作為一種創(chuàng)新的治療方法，目前還有很多需要探索的問題，包括緩解后的維持治療，是否需要二次移植，治療后T細(xì)胞功能的重建，長期的感染防控等。

肝脾T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見的全身性成熟T細(xì)胞惡性淋巴瘤，常見的發(fā)病中位年齡為35歲，男性更常見。與其他常見淋巴瘤的表現(xiàn)不同，此種淋巴瘤淋巴結(jié)腫大并不常見，反而多以肝脾腫大，骨髓中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，以及反復(fù)高熱等全身癥狀為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可以快速導(dǎo)致肝功能異常，出現(xiàn)黃疸，凝血功能障礙，甚至出現(xiàn)造血衰竭或噬血細(xì)胞綜合征等極其嚴(yán)重的并發(fā)癥。這樣的患者往往因肝脾腫大，血常規(guī)異?；虿幻髟蚋邿崛ゾ驮\，但由于癥狀缺乏特征性，診斷常常會耗費(fèi)較長的時(shí)間。最終多數(shù)患者靠腫大的肝臟或脾臟的穿刺活檢，或者骨髓穿刺活檢的病理檢查來確定診斷。由于該疾病惡性程度高，進(jìn)展迅速，又沒有標(biāo)準(zhǔn)有效的化療方案，因此在治療上通常采用常規(guī)的多藥聯(lián)合化療，一旦獲得完全緩解，推薦盡早行異基因造血干細(xì)胞移植來爭取治愈的機(jī)會。然而有很大一部分患者無法達(dá)到緩解或是在異基因移植后再次復(fù)發(fā)，這類病人目前沒有有效的治療手段。面對這些難治復(fù)發(fā)、少見且兇險(xiǎn)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，是否還有挽救的機(jī)會？本中心近期收治了這樣一位經(jīng)過兩次異基因移植后仍復(fù)發(fā)的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者，現(xiàn)將診治過程分享。｜發(fā)病及診斷｜患者，男，19歲，2年3個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞，血紅蛋白，血小板均顯著降低，B超發(fā)現(xiàn)脾腫大。進(jìn)一步骨髓穿刺，在骨髓中發(fā)現(xiàn)了形態(tài)見分類不明的異常細(xì)胞，約占6%，免疫分型確定這些異常細(xì)胞為異常T淋巴細(xì)胞，于是考慮是淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。完善PET-CT示：巨脾，軀干骨、骨盆等部位的骨髓代謝均彌漫性增高，符合血液性疾病表現(xiàn)。后轉(zhuǎn)診于血液病研究所，再次復(fù)查骨穿，骨髓流式免疫分型提示：異常細(xì)胞群1.71%，表達(dá)CD56，CD2，CD3，CD7，TCRγδ，CD16；不表達(dá)CD5，CD57，CD4，CD8，Perforin，GranzymeB。結(jié)論：異常γδ+T細(xì)胞，SSC偏大，考慮肝脾T細(xì)胞淋巴瘤?；驒z測：基因重排TCRD陽性。淋巴瘤相關(guān)基因突變篩查檢測到STAT5B基因突變。綜合上述結(jié)果患者確診：肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，IV期。｜外院前期治療｜一、三程化療，首次緩解患者確診后于2019-05-20起行EPOCH方案化療3療程，化療后體溫下降，脾臟縮小，患者復(fù)查骨髓穿刺：骨髓形態(tài)腫瘤細(xì)胞消失，但更敏感的流式細(xì)胞學(xué)檢測，仍發(fā)現(xiàn)1.6%的少量腫瘤細(xì)胞殘留。由于殘留腫瘤細(xì)胞極少，達(dá)到移植標(biāo)準(zhǔn)，患者治療進(jìn)入異基因移植階段。二、父母接力，兩次移植2019-08-14患者進(jìn)行了第一次異基因造血干細(xì)胞移植，患者父親為患者捐獻(xiàn)了造血干細(xì)胞。（父供子，HLA5/10半相合）；TBI+CY方案預(yù)處理；輸注單核8.4910^8/kg；CD34+造血干細(xì)胞0.7710^6/kg；由于患者父親年齡偏大，造血干細(xì)胞動員采集數(shù)量偏少。患者移植期間出現(xiàn)了肛周感染、巨細(xì)胞病毒肺炎、彌漫性肺泡出血等并發(fā)癥，經(jīng)過治療后均好轉(zhuǎn)。移植后2月進(jìn)行評估，雖然骨髓中腫瘤細(xì)胞檢測為陰性，但造血恢復(fù)不佳，血小板持續(xù)嚴(yán)重低下。為了恢復(fù)患者造血功能，患者于首次移植后4個(gè)月，進(jìn)行了第二次異基因移植，患者母親為患者捐獻(xiàn)了造血干細(xì)胞（母供子，HLA5/10半相合）；二次移植預(yù)處理化療采用改良FLU/CY+CD25單抗預(yù)處理；本次造血干細(xì)胞輸注劑量達(dá)標(biāo)CD34+細(xì)胞2.7810^6/kg；造血順利恢復(fù)。移植后9個(gè)月復(fù)查骨穿、PET-CT均未見異常，達(dá)到完全緩解。三、再次復(fù)發(fā)，化療失效移植后1年患者進(jìn)行常規(guī)復(fù)查，再次在骨髓中發(fā)現(xiàn)了3.76%的腫瘤細(xì)胞，證明腫瘤再次復(fù)發(fā)。為了控制腫瘤進(jìn)展，患者開始了化療：2020-12-30、2021-01-18分別予2療程GDP方案化療；骨髓內(nèi)腫瘤細(xì)胞降至0.64%；但化療后第三個(gè)月2021-04-29復(fù)查骨髓腫瘤細(xì)胞迅速回升至17.89%，患者再次接受了一療程化療，效果不明顯，出現(xiàn)了持續(xù)高熱，全血細(xì)胞減少，脾臟迅速增大等初發(fā)病時(shí)的各種癥狀，為了進(jìn)一步治療，患者來到我們醫(yī)院。｜入院情況不容樂觀｜入院生命體征：體溫：40℃，脈搏：144次/分鐘，呼吸：22次/分鐘，血壓：110/64mmHg。查體：淋巴結(jié)無腫大，雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率144次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝肋下未觸及，脾明顯腫大，脾下緣達(dá)臍水平部位，質(zhì)硬，無觸痛。腹部CT：肝大，右肝長19.0cm，左肝長9.8cm。脾大，厚約8.7cm，肋下平臍。胸部CT：雙肺見斑片狀，結(jié)節(jié)狀陰影。印象：雙肺感染，機(jī)化性肺炎。血常規(guī)：白細(xì)胞0.97×10^9/L、中性粒細(xì)胞0.67×10^9/L、血紅蛋白55g/L、血小板3×10^9/L。乳酸脫氫酶：629.00U/L；鐵蛋白：86338ng/mL。入院后主要診斷：肝脾T細(xì)胞淋巴瘤IVB期，異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征可能。該患者是一例較少見的肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤。正如前文所述，這類淋巴瘤進(jìn)展迅速，惡性程度高，卻又沒有特別有效的治療策略。美國NCCN指南建議診斷后盡早給予較高強(qiáng)度的聯(lián)合化療，一旦取得完全緩解或部分緩解，需進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。本例患者前期治療基本按此原則執(zhí)行，并且獲得了近1年的疾病穩(wěn)定緩解狀態(tài)。但是移植后一年左右，疾病再次進(jìn)展，多次化療效果不佳，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，巨脾，全血減少等表現(xiàn)，似乎又回到了發(fā)病時(shí)的狀態(tài)。指南中對于難治復(fù)發(fā)或移植后復(fù)發(fā)的患者，沒有提出有效的治療策略和方案，通常建議參加新藥新治療的臨床試驗(yàn)或不再采取積極治療，以姑息對癥治療為主。本例患者，作為19歲的年輕人，患者及患者父母都仍有強(qiáng)烈的治療愿望，需要我們積極尋找治療方法。分析患者情況，我們認(rèn)為，治療困難主要包括：1.淋巴瘤在化療及兩次移植后復(fù)發(fā)，說明對化療具有很強(qiáng)的耐藥抵抗；2.目前疾病呈高度進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，患者持續(xù)高熱，全血減少，對治療承受能力不佳；3.患者歷經(jīng)兩次異體移植，移植對身體的打擊較重，且移植后遺留感染及免疫相關(guān)并發(fā)癥，為后續(xù)治療帶來眾多障礙。但同樣患者也有一些對我們治療有益的方面：1.患者年僅19歲，臟器功能尚可；2.移植供者為患者母親，供者細(xì)胞來源有保障；3.目前骨髓嵌合率維持較好，仍然為供者型；4.患者并無移植后排異，無GVHD，也未使用免疫抑制劑；5.患者腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CD7，為CAR-T細(xì)胞治療提供了相應(yīng)的靶點(diǎn)。綜合上述情況我們制定了“三步走”的治療計(jì)劃：第一步：首先用低劑量化療暫時(shí)抑制腫瘤進(jìn)展，爭取控制住腫瘤繼發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征等危及生命的并發(fā)癥；第二步：然后采用健康供者即患者母親的外周血淋巴細(xì)胞制備CD7-CAR-T細(xì)胞，進(jìn)行供者CD7-CAR-T細(xì)胞的臨床研究治療；第三步：積極防控CAR-T治療后相關(guān)并發(fā)癥：感染，細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)等。隨后我們將治療計(jì)劃與患者及家屬進(jìn)行了充分的溝通，取得了患者及父母的一致同意和認(rèn)可，患者母親義無反顧的愿意再次捐獻(xiàn)淋巴細(xì)胞用于治療。｜大膽計(jì)劃，謹(jǐn)慎施治｜第一療程誘導(dǎo)化療采用控制噬血細(xì)胞綜合征的方案：地塞米松，依托泊苷方案化療，化療后患者體溫有所改善，腫大的脾臟回縮，血常規(guī)好轉(zhuǎn)：白細(xì)胞0.82×10^9/L↓、中性粒細(xì)胞0.59×10^9/L，血紅蛋白回升至85g/L，血小板回升至21×10^9/L；乳酸脫氫酶下降357.60U/L；鐵蛋白從86338降至10104.2；外周血流式檢測仍可見0.26%腫瘤細(xì)胞。第二療程化療結(jié)合CAR-T治療前的清淋預(yù)處理：采用依托泊苷+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松+氟達(dá)拉濱的方案，治療中患者淋巴細(xì)胞降至0.09×10^9/L，患者體溫及癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。CAR-T回輸：患者在成功減瘤清淋化療后，回輸上海雅科生物科技公司提供載體制備的人源化CD7-CAR-T細(xì)胞1.6710^6/kg；由于患者既往反復(fù)感染，經(jīng)過前期化療后持續(xù)粒細(xì)胞缺乏，CD7-CAR-T后可能同時(shí)出現(xiàn)持續(xù)淋巴細(xì)胞缺乏，因此具有極大的感染風(fēng)險(xiǎn)，為了降低重癥感染導(dǎo)致的治療失敗，我們決定將患者轉(zhuǎn)入無菌層流病房進(jìn)行隔離保護(hù)，同時(shí)采用異基因移植過程的感染預(yù)防策略對患者進(jìn)行全面的感染防控。CAR-T并發(fā)癥的治療：CD7-CAR-T輸注后，患者出現(xiàn)了發(fā)熱，低氧血癥等細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的表現(xiàn)。嚴(yán)重程度分級達(dá)3級；最高體溫39.7℃；低血氧：未吸氧情況下，血氧最低89%，面罩吸氧10L/min情況下血氧最低93%，CAR-T回輸?shù)?5天，未吸氧狀態(tài)下血氧97%以上。為了控制CRS反應(yīng)，給CAR-T輸注后第6天，給予激素治療，療程16天，總劑量達(dá)地塞米松208mg?；颊邲]有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)（ICANS）。其他不良反應(yīng)包括：肺部感染、毛細(xì)血管滲漏、口腔黏膜潰瘍伴感染（腦膜膿毒性黃桿菌）、右下肢皮膚軟組織感染、EB病毒血癥、巨細(xì)胞病毒血癥。其他臟器毒性評級：血液學(xué)毒性4級；非血液學(xué)毒性：肝臟1級，粘膜3級，心功能3級，呼吸系統(tǒng)3級。上述不良反應(yīng)，經(jīng)治療后均逐漸好轉(zhuǎn)。CD7-CAR-T擴(kuò)增再次接受造血干細(xì)胞輸注，治療血小板低下：患者CAR-T治療后，體溫逐漸恢復(fù)正常，狀態(tài)明顯改善，脾臟回縮至正常大小，順利從層流病房轉(zhuǎn)回至普通病房?；颊唠m然白細(xì)胞及血紅蛋白均有所恢復(fù)，但血小板持續(xù)低下，無法脫離血小板輸注。結(jié)合我們既往CD7-CAR-T治療的經(jīng)驗(yàn)，考慮患者可能出現(xiàn)較長期的治療相關(guān)骨髓毒性。為了促進(jìn)患者造血恢復(fù)，我們建議患者母親再次捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞，進(jìn)行純化CD34造血干細(xì)胞輸注。患者母親立即表示同意，隨后我們完成了采集，純化及治療，CD34+細(xì)胞輸注5.8310^8，CD34+細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的94.65%。干細(xì)胞輸注后2周左右，患者血小板逐步回輸，達(dá)到接近正常水平。治療中血小板變化情況治療后隨訪：從患者CAR-T細(xì)胞輸注2周的淋巴細(xì)胞亞群可以看到，CD8+的淋巴細(xì)胞在第15天明顯占比增加，說明CAR-T的擴(kuò)增在這時(shí)開始達(dá)峰，而對CD7+淋巴細(xì)胞的清除現(xiàn)象在第11天出現(xiàn)，后續(xù)的細(xì)胞亞群觀察，發(fā)現(xiàn)，在輸注后第60天，患者CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞基本恢復(fù)。治療后2個(gè)月進(jìn)行的腫瘤殘留檢測，骨髓及外周血中腫瘤細(xì)胞全部清零，PET-CT檢查患者也未發(fā)現(xiàn)異常代謝的淋巴結(jié)，肝脾也表現(xiàn)正常。綜合評效達(dá)到了完全緩解！淋巴細(xì)胞亞群變化治療后60天PET-CT治療后60天細(xì)胞亞群治療后60天PET-CT治療后60天細(xì)胞亞群治療前及治療后60天骨髓流式MRD寫在診療后：CAR-T細(xì)胞治療在血液淋巴系統(tǒng)腫瘤的免疫治療領(lǐng)域的開發(fā)和應(yīng)用越來越受到關(guān)注。在B細(xì)胞淋巴瘤及白血病的治療中，CAR-T技術(shù)日趨穩(wěn)定和成熟，而其他血液腫瘤例如T細(xì)胞淋巴瘤，髓系腫瘤領(lǐng)域也在積極研究和開發(fā)中。作為T細(xì)胞淋巴瘤，由于大多數(shù)類型具有高侵襲性，且都沒有標(biāo)準(zhǔn)的有效化療方案，因此一直是臨床治療的難點(diǎn)。復(fù)發(fā)難治的T細(xì)胞淋巴瘤更缺乏行之有效的治療方案。近年來，雖然CD30-ADC藥物，組蛋白去乙?；敢种苿?，ITK抑制劑等新藥陸續(xù)出現(xiàn)，但所能覆蓋的T細(xì)胞淋巴瘤亞型和臨床有效率仍非常有限。在CAR-T治療方面，CD7，CD5，CD4等T細(xì)胞淋巴瘤常見的靶點(diǎn)，均成為CAR-T研究的熱點(diǎn)。雖然仍然存在：患者淋巴細(xì)胞功能不佳；自體外周血T淋巴細(xì)胞腫瘤污染；培養(yǎng)中CAR-T細(xì)胞“自殺”；治療后嚴(yán)重免疫缺陷等不同于B細(xì)胞CAR-T治療的眾多獨(dú)特問題還有待解決。但是由于臨床患者存在不同的個(gè)體化特征，所以可以利用不同患者的情況，在部分特定患者中開展個(gè)體化治療，用臨床治療策略來彌補(bǔ)技術(shù)上的不足。本例患者兩次異基因造血干細(xì)胞治療后腫瘤再次復(fù)發(fā)，由于這種少見的肝脾T細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高，會迅速進(jìn)展至危及患者生命，如不盡快開展治療，患者預(yù)后極差。由于患者為異基因造血干細(xì)胞移植后，雖然腫瘤復(fù)發(fā)，但骨髓檢查嵌合率仍為供者型，說明患者體內(nèi)仍存在供者為主的免疫平臺，為CAR-T細(xì)胞治療提供了先決條件；其次供者為患者母親，可以獲得健康的T細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，天然解決了患者淋巴細(xì)胞來源不足和功能不良的問題；患者移植后沒有出現(xiàn)“排異反應(yīng)”（GVHD），具有CAR-T細(xì)胞治療的條件。因此CD7-CAR-T細(xì)胞治療在理論上是可行的。更重要的是患者及患者家屬對治療抱有堅(jiān)定的決心，對我們醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)充分信任，作為供者的母親更是勇敢的反復(fù)三次捐獻(xiàn)淋巴細(xì)胞和造血干細(xì)胞，為治療所需的細(xì)胞來源提供了保障。治療中我們在處理CAR-T治療相關(guān)不良反應(yīng)和感染防控方面的經(jīng)驗(yàn)也發(fā)揮了重要的作用，CD7-CAR-T治療后造血恢復(fù)困難，再次的純化CD34+干細(xì)胞的輸注成功解決了這一問題。最終，患者安全完成了治療，腫瘤得到了控制，取得了完全緩解。當(dāng)然，作為一種新的治療模式——異基因移植和異體來源CAR-T治療的配合應(yīng)用，是目前T細(xì)胞淋巴瘤治療的一種臨床策略，還有很多問題仍有待解決，特別是遠(yuǎn)期療效和免疫重建問題，是未來我們需要關(guān)注的重點(diǎn)問題。

幾年前的一個(gè)病例至今仍記憶猶新：一個(gè)年輕的新婚妻子，全身皮疹至皮膚科就診，后來白細(xì)胞、血小板進(jìn)行性下降、反復(fù)高熱，經(jīng)過多方驗(yàn)證，包括皮膚活檢，病理，骨髓流式免疫分型，受體基因重排，發(fā)現(xiàn)在患者的骨髓里存在一群少量的異常γδT細(xì)胞。診斷呼之欲出，治療迫在眉睫。 家屬非常焦急，要求至另一醫(yī)院就診。電話隨訪，可惜在外院后續(xù)的檢查中沒有發(fā)現(xiàn)類似的細(xì)胞。聽說，后來病情再次加重，到難以治療的地步。 皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤。這種疾病本身也沒有絕對有效、能保終身、平穩(wěn)又安全的治療手段。最近科室接診的1例輾轉(zhuǎn)全國數(shù)家大型腫瘤中心的同樣病癥患者的治療經(jīng)歷也印證了這一點(diǎn)。不過需要認(rèn)識到的一點(diǎn)是，皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤，是皮膚淋巴瘤中有可能會合并噬血細(xì)胞綜合征的一種疾病類型。一旦懷疑皮膚腫瘤又同時(shí)存在噬血，需要有針對性的去尋找γδT細(xì)胞，盡早啟動治療甚至造血干細(xì)胞移植。