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李燦宇主任醫(yī)師 鄭州大學第三附屬醫(yī)院 婦科 一．女性外陰硬化性苔蘚（vulvarlichensclerosus，VLS）是一種常見的外陰慢性炎癥性非瘤樣皮膚病變。本病以外陰及肛周的皮膚和黏膜萎縮變薄為主要特征，呈慢性進展伴反復發(fā)作。曾被稱為外陰白斑、外陰硬化性萎縮、外陰營養(yǎng)不良等[2]。此病的皮損區(qū)雙側對稱，病損常發(fā)生于大小陰唇、陰蒂包皮、陰唇后聯(lián)合及肛周，最易累及的部位為小陰唇和陰蒂。VLS有惡變的可能其惡變率約為1/50000[1]。VLS多見于絕經后婦女和青春期前女童，提示VLS可能與低雌激素水平有關。因癥狀學差異，實際發(fā)病率可能被低估[2]。二．病因VLS的病因不清，自身免疫性疾病、遺傳易感傾向、低激素水平等可能是VLS發(fā)生的重要相關因素。2.1 遺傳VSherman等通過對1052名確診外陰硬化性苔蘚的女性進行調查，發(fā)現(xiàn)其中126名（12%）患者有家族史。MARREN,P.等從免疫遺傳學方面進行研究，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚與HLAⅡ類抗原DQ7有顯著相關性。Gambichler,T.等人從表觀遺傳學角度探索，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚與異檸檬酸脫氫酶的表達改變和異常的羥甲基化有關。由此可知，外陰硬化性苔蘚的發(fā)病與遺傳密切相關。2.2 免疫在外陰硬化性苔蘚的患者中，可檢測到細胞外基質蛋白1（ECM1）和BP180抗原的自身抗體的表達，表明其發(fā)生涉及體液免疫。此外，細胞免疫也參與其中，Terlou,A.等發(fā)現(xiàn)，在外陰硬化性苔蘚患者中，Th1特異性細胞因子水平升高，T細胞浸潤密集，Bic/Mir-155表達增強。CooperSM等通過病例對照研究，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚患者自身免疫性疾病發(fā)病率較正常組明顯增加，包括甲狀腺、斑禿、惡性貧血、硬斑病等，證實了外陰硬化性苔蘚的發(fā)病與自身免疫相關。2.3 內分泌外陰硬化性苔蘚發(fā)病高峰為青春期及絕經后期，這兩個時期均存在雌激素水平低下特點，據(jù)此推測該疾病的發(fā)生可能與性激素水平存在一定關系。此外，病例對照研究表明，家族糖尿病史、使用抗雄激素作用的口服避孕藥物均為外陰硬化性苔蘚發(fā)病危險因素，表明機體內分泌狀態(tài)可能影響疾病的發(fā)生。2.4 創(chuàng)傷有調查顯示，在有陰道分娩病史的患者中，外陰硬化性苔蘚的發(fā)病率明顯高于未生育者，分娩會陰局部損傷可能與其發(fā)病相關。此外，病例對照研究表明，有盆腔手術史的患者，雖然未直接造成外陰的損傷，其同樣為其發(fā)病的危險因素之一。2.5 感染Kirkpatrick等納入186篇文獻進行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)外陰硬化性苔蘚的患者中存在不同比例的伯氏疏螺旋體（B.burgdorferi）、EB病毒（EBV）、丙肝（HCV）和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的原發(fā)感染，提示該疾病的發(fā)生可能與感染存在聯(lián)系，但目前尚無足夠的證據(jù)。2.6 其他飲食習慣、情緒狀態(tài)、局部摩擦、長期慢性炎癥刺激等均可能與外陰硬化性苔蘚發(fā)病及病情進展相關[3]。三．臨床表現(xiàn)3.1癥狀約90%患者因癥就醫(yī)，VLS最常見的癥狀是頑固性瘙癢，一般以夜間為著，嚴重者可影響日常生活和睡眠。其他伴隨癥狀可能包括外陰疼痛、排尿困難、尿痛、性功能障礙、性交排便疼痛等。近10%的VLS患者可完全無癥狀，通常是自己偶然發(fā)現(xiàn)或醫(yī)生在婦科檢查時所發(fā)現(xiàn)。經典的VLS皮膚紋理改變呈皺縮或玻璃紙樣白色斑片，也可伴有不規(guī)則的過度角化。皮損主要累及大小陰唇、陰蒂包皮、會陰體及肛周皮膚，多呈對稱性分布，通常不累及大陰唇的毛發(fā)生長區(qū)域。外陰病損區(qū)域皮膚脆弱，多表現(xiàn)為紫癜、糜爛和皸裂，若病灶長久未得到及時規(guī)范治療，可引起外陰結構內陷，小陰唇缺失和陰蒂包皮或前后聯(lián)合粘連，最終導致陰道口或（及）肛門狹窄[2]。3.2體征外陰硬化性苔蘚早期病變可觀察到皮膚色素減退，散在象牙白多角形小丘疹，中心可見角質栓，丘疹融合后成片形成紫癜狀。病變進一步發(fā)展可出現(xiàn)外陰皮膚呈白色，皮膚變薄皺縮如煙卷紙，彈性減退伴有皮膚皸裂，大陰唇、小陰唇萎縮，陰蒂結構消失，陰道口縮窄。若累及肛周可出現(xiàn)典型“8”字型[3]。四．診斷根據(jù)病史、臨床癥狀、體格檢查和必要的輔助檢查，即可做出VLS的臨床診斷。有典型VLS臨床表現(xiàn)者不需外陰皮膚病理活檢亦可確診，如患者臨床表現(xiàn)不典型，臨床診斷存有疑慮，或體格檢查不排除癌前病變、惡性腫瘤以及其他常見的外陰皮膚疾病可能時，建議進行活檢。組織病理學是VLS診斷的金標準。VLS病理學診斷標準包括：表皮萎縮、基底細胞空泡變性、濾泡堵塞、角化過度、淋巴細胞浸潤、表皮下硬化帶、真皮乳頭層膠原透明化等[4]。不同階段的VLS病理特征不同，早期病變組織學改變細微，很難通過病理學識別和診斷。特別提醒的是下列情況下，應該進行外陰皮膚活檢：（1）頑固性過度角化，持續(xù)潰瘍、糜爛和紅斑，新生疣狀或乳頭狀病變，皮膚增厚及懷疑瘤樣或惡性病變。（2）按照VLS標準治療效果不佳。（3）合并子宮頸或陰道上皮內瘤變的患者。（4）原因不明的色素沉著或減退。外陰皮膚活檢的方法首選皮膚打孔活檢（punchbiopsy）。在外陰局部麻醉后，采用直徑約4～6mm的Keyes活檢器，完整獲取深度約4mm的圓柱形上皮組織，保持皮膚黏膜原始構型，避免普通活檢鉗取所導致的組織變形，利于病理診斷。病變廣泛時可以多點活檢，獲取標本后應立即置于10%福爾馬林液內固定。建議醫(yī)療條件可及的單位，在陰道鏡下采集外陰圖片，規(guī)范標注活檢部位，用以指導臨床治療和隨訪[2]。五．鑒別診斷合并外陰水腫、紅斑、皸裂、表皮脫落時，常規(guī)行陰道分泌物檢查，以排除外陰陰道假絲酵母菌等下生殖道感染；當臨床癥狀和體征提示系統(tǒng)性免疫相關疾病可能時，應行免疫疾病相關檢查。VLS還應與慢性單純性苔蘚、扁平苔蘚、白癜風、黏膜類天皰瘡、接觸性皮炎、外陰上皮內瘤變等進行鑒別（表2）[2]。六．治療除部分青春期前VLS自然緩解外，大部分VLS患者需要積極干預和治療，并且強調即使是無癥狀者也應接受治療，旨在延緩病變進展，改善長期預后。推薦局部外用糖皮質激素作為VLS的一線治療[5-6]。對于藥物治療無效或局部嚴重粘連者，可選擇物理治療或手術治療，目的是緩解瘙癢癥狀、延緩病變進展、預防并發(fā)癥和提高生活質量。6.1一般治療??魚肝油軟膏、維生素E霜等外用保濕潤滑劑作為VLS長期維持治療藥物，可以提高局部皮膚的屏障功能，改善外陰干澀等自覺癥狀。以往曾廣泛應用的局部外用黃體酮、丙酸睪丸酮、雌激素，口服維甲酸或光敏劑治療等，因缺乏臨床獲益的證據(jù)，已不推薦常規(guī)使用。6.2藥物治療6.2.1糖皮質激素?外用糖皮質激素是VLS的一線治療藥物，分為誘導緩解和維持治療兩個階段。誘導緩解階段建議局部外用糖皮質激素軟膏或乳膏，連續(xù)3～4個月，50%以上的患者臨床癥狀消失，角化過度、出血和皸裂等皮損得到明顯改善[7]。而維持治療階段則選用局部低劑量糖皮質激素軟膏或乳膏，終生維持，達到控制外陰癥狀，減少復發(fā)率，降低外陰粘連形成和惡變的風險[8]。需要強調的是，臨床醫(yī)生需向患者解釋長期治療的必要性及意義，誘導緩解治療后癥狀完全消失者維持治療的重要性。隨著用藥頻率的降低，患者癥狀或體征出現(xiàn)反復時，則需要重新調整和增加用藥頻次，待臨床癥狀緩解后逐漸減量維持。推薦0.05%丙酸氯倍他索軟膏作為VLS治療的外用糖皮質激素的首選藥物。誘導緩解階段每日1次共4周，然后隔日1次，持續(xù)4周，最后每周2次，持續(xù)4周，共3個月。用藥劑量參照指尖單元（fingertipunit，F(xiàn)TU），1指尖單元是指從開口為5mm的藥膏管中擠出從食指指尖覆蓋到第一指間關節(jié)的藥量（約為0.5g）。青春期前患者，建議每個月復診評估；對于成年患者，則可以直接考慮用3個月誘導緩解后評估。維持治療階段是每周1次持續(xù)終生。該治療方案的完全緩解率和部分緩解率可達66%和33%。糠酸莫米松乳膏的誘導緩解和長期維持的療效與0.05%丙酸氯倍他索軟膏相當，安全性更好，也可作為一線治療的選擇藥物[9]。局部糖皮質激素的強度分級如表3所示，臨床上可根據(jù)患者的病情嚴重程度和治療反應，酌情對藥物的種類、濃度、劑量和頻次作靈活調整。如外用藥物治療效果不佳，亦可考慮病灶內單次局部注射糖皮質激素[10]。外用糖皮質激素均可安全應用于青春期前VLS患者，其中，高效外用糖皮質激素可用于孕期和哺乳期婦女。外用糖皮質激素的主要副反應包括：局部刺激、外陰萎縮、毛細血管擴張、毛囊炎等，一般用藥后3個月內很少出現(xiàn)，而且停藥或換藥后副反應可以得到緩解，對于高?；颊弑匾獣r可配合外用洗劑及抗生素，提高對局部感染的控制和預防[11]。目前尚無資料表明長期外用糖皮質激素與外陰上皮內瘤變和外陰癌發(fā)生的相關風險。6.2.2鈣磷酸酶抑制劑?鈣磷酸酶抑制劑可作為VLS的二線治療藥物，如0.1%他莫克司乳膏（protopic）和1%吡美莫司（elidel）。多數(shù)文獻報道，鈣磷酸酶抑制劑治療VLS的癥狀改善率在34%左右，病灶清除率約為24%。0.03%他克莫司乳膏可以用于兩歲以上VLS女童。鈣磷酸酶抑制劑的優(yōu)勢在于改善色素減退，不抑制膠原合成，不引起皮膚萎縮和激素性皮炎；缺點是緩解瘙癢的作用較弱、起效慢、具有刺激性。長期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)淋巴網狀內皮細胞腫瘤和外陰癌的風險，因而美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）建議連續(xù)使用不超過2年[12]。建議局部外用0.1%他莫克司乳膏治療持續(xù)時間限制在16～24周以內。專家推薦意見：局部外用糖皮質激素是VLS的一線治療方案，分為誘導緩解和維持治療兩個階段，并適時跟蹤評估。鈣磷酸酶抑制劑只作為VLS二線治療的選擇，療效不及外用糖皮質激素類藥物。6.3物理治療??外陰聚焦超聲、點陣式激光、光動力等物理治療方法以其安全、有效、微創(chuàng)的優(yōu)勢，成為VLS可選擇的治療手段。物理治療前建議行外陰組織活檢，排除外陰上皮內瘤變及惡性腫瘤的可能。6.3.1聚焦超聲治療?聚焦超聲治療是利用超聲的良好穿透性和定位性，在不破壞表面組織的前提下，通過熱效應破壞病變的真皮和皮下組織，促進局部的微循環(huán)和組織修復，從而緩解癥狀和改善皮膚質地。國內學者對聚焦超聲治療外陰上皮內非瘤樣病變的薈萃分析結果表明，聚焦超聲治療的總體有效率達84.4%～96.1%，有效率明顯高于傳統(tǒng)激素治療，并且短期復發(fā)率低（P＜0.05）。外陰聚焦超聲治療是一種安全有效的治療新途徑，尤其推薦用于藥物治療無效或有藥物治療禁忌患者。6.3.2激光治療?點陣式激光作用于外陰皮膚，使表皮細胞迅速汽化和脫落，刺激組織膠原蛋白重塑，從而改善VLS患者的瘙癢癥狀，幫助恢復皮膚彈性，對于癥狀頑固、局部藥物治療無效的患者可以嘗試激光治療[13]。有研究者報道31例點陣式CO2激光治療VLS的研究結果，治療結束后3個月，有90.32%（28/31）的患者瘙癢、皸裂及性交痛得到有效改善（P＜0.05）。作為小樣本觀察性研究，需謹慎選擇。2019年國際尿控協(xié)會（ICS）/國際外陰陰道疾病研究會（ISSVD）提出，激光用于VLS的治療仍然是一項新技術，缺乏大樣本隨機對照試驗和遠期隨訪數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生在治療前需與患者進行充分的溝通和知情。6.3.3光動力治療?光動力治療（photodynamictherapy，PDT）的原理是選用特定波長的光源照射外陰皮膚，誘發(fā)濃集于病變組織細胞中的光敏劑產生一系列光化學反應，破壞病變組織，促進細胞再生，從而達到治療的目的。有研究應用5%5-ALA作為光敏劑、配合波長635nm的紅光治療VLS，每次照射10min，每周1次，持續(xù)10周。治療結束后3個月102例患者中的臨床有效率達87.25%，治療后12個月未見復發(fā)。PDT的禁忌證為：卟啉癥或對卟啉過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；光敏性疾病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性光敏性皮炎等）?，F(xiàn)有的觀察性研究結果尚無法確定PDT對VLS的準確療效及遠期作用，PDT治療VLS尚未得到廣泛的臨床應用。6.3.4其他物理治療?有研究報道使用紅光治療VLS，外陰瘙癢和疼痛的緩解率可達到99%。國內有學者認為，盆底電刺激治療對VLS安全有效，但目前均缺乏遠期隨訪和隨機對照的大樣本數(shù)據(jù)[14]。專家推薦意見：外陰聚焦超聲治療、點陣式激光治療和光動力治療是VLS的物理治療方法，創(chuàng)傷小、副反應少，可適用于部分保守治療無效或藥物不耐受的患者。物理治療前行外陰組織活檢，排除外陰上皮內瘤變及惡性腫瘤。6.4手術治療??手術治療適用于保守治療失敗、外陰粘連和可疑惡變患者。手術方式包括外陰局部病灶切除術、單純外陰切除術或外陰粘連松解術。單純手術切除并不能達到根治VLS的目的，一般術后仍需配合藥物治療[2]15]。七．療效評價旨在避免評價的主觀性和異質性，本共識推薦采用Cattaneo臨床癥狀體征評分，在治療前后對患者瘙癢、萎縮程度、皮膚顏色及病變范圍進行評分，評分越高，病情越重（表4）。根據(jù)Cattaneo評分可以進行療效指數(shù)評價。療效指數(shù)=［（治療前評分-治療后評分）/（治療前評分）］×100%。當療效指數(shù)≥60%時，認為臨床治療有效；療效指數(shù)在20%～59%之間，認為療效一般；療效指數(shù)＜20%，認為無效[16]。八．預后、隨訪與健康指導VLS為慢性進展性疾病，病程遷延可引起外陰解剖改變、功能失常、甚至惡變。經過規(guī)范治療后VLS惡變率大大降低，為此VLS的長期隨訪極為重要，隨訪時間一般為治療后第3、6、12個月，之后每6～12個月隨訪1次。VLS惡變的主要危險因素是高齡和過度角化病損的存在，因而對老年婦女和治療后仍有過度角化皮損的患者，更應加強隨訪，必要時再次活檢排除惡變。局部激素維持治療用量大于每周2次、既往有外陰上皮內瘤變或外陰鱗狀細胞癌病史的患者，應轉診至外陰?？崎T診治療或隨訪。重視醫(yī)患溝通和患者教育，包括耐心向患者解釋病情，告知患者VLS為慢性疾病，了解患者的醫(yī)療期待，告知治療的預期效果。醫(yī)生需向患者準確展示藥物準確的涂抹部位，以防激素類藥物引發(fā)正常部位的皮膚萎縮。叮囑患者避免局部機械損傷。例如不穿緊身衣、不用硬質車座等。尿液能夠誘導和加劇病情，需盡量避免皮膚接觸尿液，囑患者排尿后拭干、排尿前后或游泳前后使用保濕霜保護皮膚[2]。參考文獻[1]孫璇,任青玲.外陰硬化性苔蘚的病因及中西醫(yī)治療進展研究[J].當代醫(yī)藥論叢,2022,20(5):15-20.DOI:10.3969/j.issn.2095-7629.2022.05.005.[2]中國醫(yī)療保健國際交流促進會婦兒醫(yī)療保健分會外陰陰道疾病項目專家委員會.女性外陰硬化性苔蘚臨床診治專家共識(2021年版)[J].中國實用婦科與產科雜志,2021,37(1):70-74.DOI:10.19538/j.fk2021010118.???????????????????????????????????????????????????????????????????[3]劉懋毓,常淑芳.外陰硬化性苔蘚診療進展[J].世界最新醫(yī)學信息文摘（連續(xù)型電子期刊）,2020,20(19):149-151.DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2020.19.069.[4]EdwardsSK，BatesCM，LewisF，etal.2014UKnationalguidelineonthemanagementofvulvalconditions［J］.IntJSTDAIDS，2015，26（9）：611-624.[5]AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists'CommitteeonPracticeBulletins—Gynecology.Diagnosisandmanagementofvulvarskindisorders：ACOGpracticebulletin，number224［J］.ObstetGynecol，2020，136（1）：e1-e14.[6]VanDerMeijdenWI，BoffaMJ，TerHarmselWA，etal.2016Europeanguidelineforthemanagementofvulvalconditions［J］.JEurAcadDermatolVenereol，2017，31（6）：925-941.[7]李靜然，魏麗惠.外陰苔蘚類疾病的局部糖皮質激素治療［J］.中華婦產科雜志，2018，53（9）：651-653.[8]LeeA，BradfordJ，F(xiàn)ischerG.Long-termmanagementofadultvulvarlichensclerosus：aprospectivecohortstudyof507women［J］.JAMADermatol，2015，151：1061-1067.[9]VirgiliA，GorghiA，ToniG，etal.Firstrandomizedtrialonclobetasolpropionateandmometasonefuroateinthetreatmentofvulvarlichensclerosus：resultsofefficacyandtolerability［J］.BrJDermatol，2014，171（2）：388-396.[10]????StockdaleCK，BoardmanL.Diagnosisandtreatmentofvulvardermatoses［J］.ObstetGynecol，2018，131：371-386.[11]????岳欣，蔣晶，王蓓蒂，等.外陰苔蘚樣疾病診治現(xiàn)狀及進展［J］.中國實用婦科與產科雜志，2018，34：1175-1178[12]????VasiliosP，LoannisB，Eirini-ChrysovaiantouB，etal.Anarm-basednetworkmeta-analysisontreatmentsforvulvarlichensclerosusandacallfordevelopmentofcoreoutcomesets［J］.AJOG，2020，19：542-556.[13]????李靜然，王建六.點陣式激光在硬化性苔蘚治療中的應用［J］.中國婦產科臨床雜志，2020，20（1）：21-24.[14]????張潔，王影，馮艷霞，等.血管平滑肌電刺激技術治療外陰上皮內非瘤樣病變療效觀察［J］.中國實用婦科與產科雜志，2017，33（1）：125-128.[15]????Moyal-BarraccoM，WendlingJ.Vulvardermatosis［J］.BestPractResClinObstetGynaecol，2014，28：946-958.[16]????Hasegawa，TadahiroT，StevenM，etal.Diagnosticcriteria，severityclassificationandguidelinesoflichensclerosusetatrophicus［J］.JDermatol，2018，45（8）：891-897.2022年07月24日
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張明主治醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 皮膚性病科 目前治療外陰硬化性苔蘚的藥物和治療手段都無法治愈外陰白斑，所有的方法都是阻止病情進一步發(fā)展，阻止外陰結構和功能的喪失，提高患者的生活質量。如果外陰硬化性苔蘚不經治療，多數(shù)患者會緩慢進展，女性會出現(xiàn)大小陰唇的萎縮，陰道口狹窄，尿道口狹窄，從而導致性交和排尿困難。男性的干燥閉塞性龜頭炎也會出現(xiàn)龜頭的萎縮硬化，從而出現(xiàn)勃起困難，性交痛等不適。所以外陰硬化性苔蘚需要盡早的診斷和治療，阻止疾病的進一步發(fā)展。同時患者不要過于緊張焦慮，按照醫(yī)囑規(guī)律用藥，定期復診，絕大多數(shù)患者都會有滿意的效果。不要輕信小廣告上的內容，擦亮眼睛，謹防被騙。2020年03月16日6853
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