1.據(jù)統(tǒng)計(jì)2018年，有80萬患者因幽門螺桿菌感染而患上胃癌。一項(xiàng)涉及2979179例受試者的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，全世界的幽門螺桿菌感染率在呈現(xiàn)下降趨勢，每年下降約0.39%—0.83%，但全球仍然有超40%的人感染幽門螺桿菌。2.幽門螺桿菌是一種革蘭氏陰性桿菌，外形細(xì)長彎曲，有幾根長長的毛。幽門螺桿菌進(jìn)入人體胃部，能夠穿透胃腔黏液層，同時(shí)產(chǎn)生二氧化碳和氨。3.氨會(huì)破壞胃粘膜黏液層，使酸性胃液反滲損害胃粘膜，在幽門螺桿菌的反復(fù)刺激下，胃黏膜會(huì)形成慢性炎癥，發(fā)展為淺表性胃炎。再慢慢進(jìn)展為萎縮性胃炎，之后在亞硝胺等致癌物質(zhì)的作用下，新生胃黏膜上皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)腸型化生，慢慢再進(jìn)展為異型增生，最終誘發(fā)癌變，發(fā)展為胃癌。4.雖然感染了幽門螺桿菌后，被胃癌盯上的風(fēng)險(xiǎn)很高，但并不代表感染了幽門螺桿菌就一定會(huì)得胃癌。畢竟導(dǎo)致胃癌的原因還有很多，除了幽門螺桿菌，誘發(fā)胃癌的因素還有遺傳、吸煙酗酒、胃部癌前疾病、飲食等多種原因，像經(jīng)常吃腌制食物、煙熏食物等，也會(huì)增加被胃癌盯上的風(fēng)險(xiǎn)。

如何看待胃癌新輔助免疫治療近日，幾個(gè)大的胃癌新輔助免疫治療相繼公布了數(shù)據(jù)或者結(jié)果。整體上感覺大家很悲傷，從研究者、申辦方和相關(guān)的從業(yè)人員。也和部分朋友聊過這個(gè)事情，我覺得微信的寥寥數(shù)語好像很難說清楚這個(gè)事情，或者說我也沒想好到底如何來理解這個(gè)事情。假期看了一些資料，來修正我個(gè)人的認(rèn)識(shí)，自說自話，討論如何看待胃癌新輔助免疫治療，現(xiàn)實(shí)中如何考慮使用，如何在后續(xù)的研究中調(diào)整，還是非常值得商榷。在ASCO公布attration-5的結(jié)果后的第二天，正好是我的門診。一個(gè)患者家屬來門診說，能不能在他輔助治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療。我說這個(gè)結(jié)果是陰性的啊，他說，你看加上了難道不是好一點(diǎn)么？確實(shí)，DFS率確實(shí)是提升了一點(diǎn)。一個(gè)事情在那里，還是有很多不同的看法。因?yàn)樗幍牧?，自己的認(rèn)識(shí)，自己的目標(biāo)，差別很大。給一個(gè)患者治療，能不能帶來獲益，能不能帶來不良反應(yīng)，這個(gè)永遠(yuǎn)需要平衡。這個(gè)是醫(yī)學(xué)的藝術(shù)。這個(gè)事情如同您在尋找資產(chǎn)增值的辦法，如果每年能翻一番，我想應(yīng)該肯定非常滿足了。但對疾病的治療，您要是看一個(gè)患者，就能治愈一個(gè)患者，那自然就不需要啥了。但是很可惜，誰也做不到。最好的資產(chǎn)管理公司能保證每年不虧錢唯一的辦法是存銀行，買國債，但是這個(gè)也許連通脹也跑不過。我想醫(yī)生也是這樣，最好的醫(yī)生理想的目標(biāo)是治愈每一個(gè)患者，但是很可惜，現(xiàn)實(shí)中最好的醫(yī)生只是有限超越同行。但是這里更多的來討論的是可能的本質(zhì)，而不是治療的選擇。Attraction-5是術(shù)后的輔助治療，三年的RFS率從65.3%到68.4%，提升了3.1個(gè)百分點(diǎn)的絕對值，HR0.87；三年的OS率從78.0%到81.5%，絕對值是3.5個(gè)百分點(diǎn)，HR是0.88。從亞組來看，ECOG1分，IIIC期，PD-L1TPS有表達(dá)的有獲益趨勢。6月2日，阿斯利康宣布了III期MATTERHORN試驗(yàn)中期分析陽性結(jié)果。局部進(jìn)展期胃癌中，與單純新輔助化療FLOT（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇）相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療在關(guān)鍵次要終點(diǎn)病理完全緩解（pCR）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。沒有公布具體的數(shù)據(jù)，個(gè)人預(yù)計(jì)當(dāng)時(shí)設(shè)計(jì)上大概是提升10個(gè)點(diǎn)的絕對pCR差異。EFS和OS數(shù)據(jù)還在繼續(xù)隨訪中。Keynote-585是新輔助治療，化療（XP,FP或FLOT）聯(lián)合帕博利珠單抗對比單純化療，在中期分析中，該研究達(dá)到了病理完全反應(yīng)(pCR)率的主要終點(diǎn)之一，并表明與單獨(dú)化療相比，pCR率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。對于EFS的主要終點(diǎn)，免疫治療組有所改善；但是很可惜，根據(jù)預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從這三個(gè)結(jié)果，再加上很多的II期的數(shù)據(jù)來看，首先化療+免疫提升了pCR率或者M(jìn)PR率；這個(gè)pCR率的提升從整體人群上大概是10個(gè)百分點(diǎn)左右。理論上來說這部分患者（pCR）基本上復(fù)發(fā)的概率就非常低了。但是，這個(gè)提升的值稍微有點(diǎn)有限?；?免疫已經(jīng)在兩個(gè)III期研究中提示新輔助或者輔助并沒有很好地提升EFS。如何看待圍手術(shù)期治療，在胃癌術(shù)后使用輔助化療與否已經(jīng)爭議不大，在ACTS-GC,CLASSIC以及JACCROGC-07研究非常明確地證明了加了輔助化療能夠提升大概十個(gè)點(diǎn)的五年OS率。那么到新輔助治療，RESOLVE研究中如果使用新輔助和輔助，大概絕對值差異在3個(gè)百分點(diǎn)。ASCO更新的PRODIGY研究5年DFS率和OS率大概提升了4個(gè)百分點(diǎn)。JACCROGC-07大概提升了7個(gè)點(diǎn)的5年OS率。圍手術(shù)期治療可以獲益么？這個(gè)應(yīng)該沒有疑問。那么用更有效的藥物到圍手術(shù)期治療，應(yīng)該也是大家相對認(rèn)同的。為什么化療+免疫在晚期有效，在圍手術(shù)期好像就不太行了。其實(shí)我想，我們再重新回顧化療聯(lián)合免疫在一線的研究中，其實(shí)免疫在里面的作用相對也是有限的；大部分的患者其實(shí)并沒有真正從免疫治療里獲益，這也才導(dǎo)致了有陰性（KN-062和ATTRACTION-4）和陽性(CK-649，KN-859，ORIENT-16，RATIONAL-305和GEMSTONE-303)的結(jié)果。輔助or新輔助？在三陰性乳腺癌，新輔助免疫治療，pCR率從51.2%到64.8%，三年的EFS率從76.8%提升到84.5%。在新輔助對比輔助的KEYNOTE-522中，新輔助還是要優(yōu)于輔助（3年的EFS率從76.8%到84.5%）。在非小細(xì)胞肺癌中，Checkmate-816pCR率提升了22個(gè)點(diǎn)，2年的EFS率提升了18%。而在免疫輔助治療的KEYNOTE-091中，3年的DFS率從50%提升到58%。在黑色素瘤有有新輔助免疫對比輔助免疫的數(shù)據(jù)，生存上還是新輔助會(huì)更好一些。從這個(gè)來看，預(yù)計(jì)新輔助的數(shù)據(jù)會(huì)更好看一些。

賁門腺癌術(shù)后18年，當(dāng)時(shí)采用胸腹聯(lián)合切口。殘胃胃竇癌。在南充市明波主任配合下，順利切除殘胃，行食管空腸弓下吻合手術(shù)，恢復(fù)良好。胸腹聯(lián)合和正中開腹的不同在于黏連特別嚴(yán)重，結(jié)腸、脾、空腸都會(huì)和膈肌黏連在一起。

引言：胃肝樣腺癌，是臨床上一種非常罕見但惡性程度很高的胃部腫瘤。此腫瘤最早于1985年由日本學(xué)者所報(bào)道。此腫瘤因在組織形態(tài)學(xué)上能觀察到腺癌樣成分和具有肝細(xì)胞形態(tài)特征的成分并存，故而得名。此外，此腫瘤高表達(dá)肝癌相關(guān)的分子標(biāo)志物如AFP以及GPC3。該腫瘤侵襲性極強(qiáng)，患者常出現(xiàn)淋巴結(jié)和肝部的轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差。臨床上，因其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)特征，常常引起誤判漏判的情況。目前，手術(shù)切除是胃肝樣腺癌的主要治療手段。然而，目前對胃肝樣腺癌的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征的認(rèn)知仍非常缺乏。為解決該問題，2021年7月，來自中國北京大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對胃肝樣腺癌進(jìn)行全外顯子組測序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測序，相關(guān)研究成果發(fā)表于Oncogene.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本共招募55例HAS患者，收集了59例腫瘤樣本，30個(gè)是冷凍樣本，用于全外顯子組測序(WES)和轉(zhuǎn)錄組測序，福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)28例，1例行單細(xì)胞RNA測序(scRNAseq)的新鮮樣本由三位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家進(jìn)行組織學(xué)檢查，并通過典型HCC標(biāo)志物的蘇木精伊紅(H&E)染色和免疫組織化學(xué)(IHC)染色證實(shí)HAS的診斷。2.胃肝樣腺癌突變圖景和拷貝數(shù)變異模式共鑒定出6800個(gè)體細(xì)胞變異，包括6228個(gè)單核苷酸變異(SNV)和572個(gè)插入或缺失。TP53突變最顯著(59%)，其次是SPTA1(17%)，ZFHX4(15%)，CSMD3(13%)，CSMD1(13%)，GLI3(13%)和LRP1B(9%)。SPTA1編碼一種連接質(zhì)膜與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的支架蛋白，從而參與細(xì)胞形狀的確定，但其在胃癌腫瘤發(fā)生中的確切功能尚不清楚。ZFHX4編碼鋅指蛋白，該基因的體細(xì)胞突變與食管鱗狀細(xì)胞癌的低生存率相關(guān)。CSMD3和CSMD1編碼跨膜蛋白。CSMD1被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。CSMD3功能的喪失則與肺上皮細(xì)胞的異常增殖有關(guān)。GLI3據(jù)報(bào)道與B細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)。另一個(gè)重要基因LRP1B是低密度脂蛋白受體家族成員，據(jù)報(bào)道在多種癌癥類型中功能異常，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和HCC。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)拷貝數(shù)顯著改變區(qū)域，包括19個(gè)擴(kuò)增區(qū)和11個(gè)缺失區(qū)。在19個(gè)擴(kuò)增區(qū)中，包含調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育的Yamanaka因子，如3q26.33中的SOX2，6p21.33中的POU5F1(OCT3/4)和8q24.21的MYC。既往對GC的研究推測HGF/MET通路功能障礙與GC肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在MET(61%)及其配體HGF(59%)中存在拷貝數(shù)變化。HCC中其他高度頻繁突變的基因，如CTNNB1，也含有不同程度的SCNAs。此外，一些與細(xì)胞周期相關(guān)的基因，如CDKN2A和CDKN1C，以及Wnt通路調(diào)節(jié)基因AXIN1和FAT1，也存在拷貝數(shù)丟失。3.基因組比較結(jié)果為了更深入的理解雙向分化HAS的基因特征，研究系統(tǒng)比較了HAS與GC、HCC的基因組學(xué)特征。研究選擇了四個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)集作為參考，包括來自亞洲患者的數(shù)據(jù):HKGC(中國患者的GC隊(duì)列，100例)、HCCGao(中國患者的HCC隊(duì)列，159例)、TCGASTADAsian(TCGA的GC隊(duì)列，73例)和TCGALIHCAsian(TCGA的HCC隊(duì)列，155例)。首先比較了突變負(fù)荷。HAS整個(gè)外顯子組的體細(xì)胞突變中位數(shù)為79，與HKGC的86.5、TCGASTADAsian的81和TCGALIHCAsian的73相當(dāng)。由于在HCCGao隊(duì)列中存在具有馬兜鈴酸(AA)特征(COSMICSBS22)的患者，因此將這些患者分開，并分別將突變負(fù)荷與AA和非AA患者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，與HCC組中的非AA患者相比，HAS具有相似的突變負(fù)荷，但顯著低于HCC高組AA患者的154.5。此外，HAS具有與GC相似的突變譜，但與HCC不同。為了比較HAS與GC和HCC的突變圖景，重點(diǎn)研究了與GC和HCC腫瘤發(fā)生相關(guān)的知名癌癥基因?？偣矎?1個(gè)通路中篩選出166個(gè)基因，包括Notch、Sonichedgehog、Hippo、代謝相關(guān)通路。為了盡量減少不同遺傳背景引起的突變率偏差，研究將比較限制在中國隊(duì)列中(GC,HKGC;HCC,HCCGao)，并排除所有沉默突變。首先研究了HAS中高頻突變基因，59%的HAS發(fā)生TP53突變，頻率與GC(55%)和HCC(58%)相當(dāng)，提示TP53在HAS中的重要作用。SPTA1在17%的HAS中發(fā)生突變，頻率與GC(13%)相似，但顯著高于HCC(6%)。ZFHX4在15%的HAS中發(fā)生突變，與GC(7%)無顯著差異，但顯著高于HCC。CSMD1和CSMD3在HAS中的突變率相似(均為13%)，CSMD3突變率與HCC(15%)和GC(10%)相似。此外，Wnt通路的下游效應(yīng)因子FZDs在9%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(7%)和GC(5%)的頻率相似。GLI3是Sonichedgehog通路的重要成員，也是肢體發(fā)育的關(guān)鍵介質(zhì)，在13%的HAS中發(fā)生突變，但在HCC中只有2%發(fā)生突變。我們知道，Wnt和Sonichedgehog通路調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞特性如細(xì)胞增殖。Wnt通路功能障礙被認(rèn)為與HCC的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。其次，研究了GC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。ARID1A/B被認(rèn)為是GC的驅(qū)動(dòng)基因，僅有6%的HAS發(fā)生突變，明顯低于GC(21%)。同樣，編碼cadherin超家族中經(jīng)典鈣粘蛋白和GC中另一個(gè)已知驅(qū)動(dòng)基因CDH1，僅在4%的HAS中發(fā)生突變，顯著低于GC(15%)。最后研究了在HCC中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。眾所周知的HCC驅(qū)動(dòng)基因，如CTNNB1和AXIN1/2，是β-catenin通路的關(guān)鍵成員，在HAS中發(fā)生低頻率突變。AXIN1/2在2%的HAS中發(fā)生突變，CTNNB1未發(fā)現(xiàn)突變。HCC中另一個(gè)眾所周知的基因ARID2，僅在2%的HAS中發(fā)生突變，與HCC(4%)和GC(5%)的發(fā)生率無顯著差異。4.胃肝樣腺癌的克隆起源由于HAS包含胃腺癌成分和肝細(xì)胞癌成份，不同腫瘤成份的克隆起源如何值得探討。為了解決該問題，在四個(gè)腫瘤樣本中通過顯微切割分離出兩種不同中腫瘤成份，分別稱為成份A和成份H。通過比較突變特征，研究發(fā)現(xiàn)組份A和H之間的大多數(shù)共享突變具有相似的CCF值，兩個(gè)區(qū)域的系統(tǒng)發(fā)育樹顯示出典型的分支進(jìn)化模式。在其他HAS樣本中，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域密切混合。為了進(jìn)一步探索HAS的克隆多樣性，我們對其他病例進(jìn)行了CCF分析。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)所有病例都有一組全克隆突變，提示單克隆起源。總之，結(jié)果表明，腺癌和肝細(xì)胞樣區(qū)域起源于單克隆。5.胃肝樣腺癌的轉(zhuǎn)錄組特征研究表明HAS在轉(zhuǎn)錄組上與GC相似，但與HCC不同。此外，GO分析表明，HAS在與藥物代謝和細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)的過程中具有活性。此外，HAS顯著高表達(dá)一些HCC特異性基因，如AFP和GPC3。該結(jié)果與免疫組化染色的病理診斷一致，顯示HAS細(xì)胞的這兩種蛋白呈陽性。團(tuán)隊(duì)研究了HAS中高表達(dá)的基因是否與拷貝數(shù)的變化有關(guān)。結(jié)果顯示，這三個(gè)基因在TCGASTADAsian和HAS中均有明顯的拷貝數(shù)增加，但只有GPC3在HAS中拷貝數(shù)顯著高于TCGASTADAsian。由于HAS在轉(zhuǎn)錄上與GC相似，進(jìn)一步探索了HAS和GC之間的轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異。研究選擇了在HAS和GC中排名前1000位的高度差異基因，并使用Spearman相關(guān)性對樣本進(jìn)行聚類，樣本可以分成兩個(gè)簇，分別為Group1和Group2。大多數(shù)HAS樣本位于第二組(30例中有26例)，表明HAS具有獨(dú)特的分子特征，與GC不同。??GO顯示，Group2傾向于上調(diào)與藥物代謝相關(guān)的生物過程，而下調(diào)與細(xì)胞-細(xì)胞粘附和細(xì)胞外基質(zhì)組織相關(guān)的生物過程。通常情況下，Nodal信號(hào)通路中的幾個(gè)基因，包括Nodal和ACVR1B，在Group2樣本中顯著高表達(dá)。研究表明Nodal信號(hào)通路指導(dǎo)胚胎干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化，內(nèi)胚層隨后發(fā)育成不同的器官，如胃或肝臟。Group2中一些干細(xì)胞相關(guān)基因也被上調(diào)，如LGR5(一種被廣泛認(rèn)可的GC干細(xì)胞標(biāo)志物)和NES(一種產(chǎn)生TP53下游效應(yīng)的基因)，而異常的TP53-NES調(diào)控聯(lián)系與肝臟腫瘤發(fā)生有關(guān)。最近，NES的產(chǎn)物Nestin被認(rèn)為是一種有前景的肝混合癌預(yù)后生物標(biāo)志物[29]。研究發(fā)現(xiàn)Group2樣本中TP53及其他p53家族成員如TP63和TP73的表達(dá)下調(diào)。此外，研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法系統(tǒng)地量化兩組中每個(gè)樣本的干性程度，稱為“基于mRNA表達(dá)的干性指數(shù)(mRNAsi)”。結(jié)果顯示，Group2的干性水平高于Group1。此外，研究比較了兩組之間上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Group2的EMT活性高于Group1。6.蛋氨酸循環(huán)是胃肝樣腺癌的潛在藥物靶點(diǎn)目前，基于鉑類藥物的化療和靶向治療是臨床最常用的兩種GC治療方法。研究比較了幾種耐藥相關(guān)基因Group1和Group2之間的平均表達(dá)水平,Group2樣品的耐藥相關(guān)基因的表達(dá)量明顯較高。為了全面確定Group1和Group2之間的差異通路，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基因集富集分析(GSEA)，結(jié)果示Group2樣品在葉酸酸結(jié)合和甘氨酸代謝相關(guān)的生物過程中富集，其與蛋氨酸循環(huán)有關(guān)，蛋氨酸循環(huán)是一個(gè)重要的代謝途徑，影響干細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)和分化。進(jìn)一步研究表明Group2樣品的蛋氨酸代謝活性明顯高于Group2，mRNAsi與其蛋氨酸評分存在正相關(guān)關(guān)系。具體而言，該途徑中的兩個(gè)基因，MAT2A和AHCY(SAHH)在兩組之間的基因表達(dá)水平存在顯著差異。這兩個(gè)基因的產(chǎn)物是s-腺苷基蛋氨酸代謝的重要調(diào)節(jié)劑，是蛋氨酸循環(huán)的關(guān)鍵步驟。此外研究還觀察到細(xì)胞干性與這兩個(gè)基因的表達(dá)之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)。最近一項(xiàng)針對NSCLC的研究表明，特異性抑制劑靶向這些基因的酶產(chǎn)物有助于削弱腫瘤細(xì)胞的啟動(dòng)和進(jìn)展，另一項(xiàng)小鼠模型研究表明，抑制蛋氨酸循環(huán)有助于抑制癌細(xì)胞增殖。此外，團(tuán)隊(duì)選擇了葉酸/絲氨酸-蛋氨酸循環(huán)上的10個(gè)基因作為篩選的基因標(biāo)記，并使用TCGA數(shù)據(jù)測試了其與生存狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明較高水平的該基因標(biāo)記與較差的總生存率相關(guān)，這一趨勢在GC和HCC中都存在。研究結(jié)果表明阻斷蛋氨酸周期可能是一種有希望的治療HAS的方法。7.胃肝樣腺癌的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析團(tuán)隊(duì)對P60樣本進(jìn)行了scRNA-seq以研究其轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。經(jīng)過嚴(yán)格的過濾和質(zhì)量控制，6982個(gè)細(xì)胞保存供進(jìn)一步分析。通t-SNE分析將細(xì)胞分為13個(gè)簇，主要由免疫細(xì)胞(簇1、6、7和9)和非免疫細(xì)胞(簇2、3、4、5、8、10、11、12和13)組成。所有免疫細(xì)胞進(jìn)一步分為CD8+T細(xì)胞(以CD8A標(biāo)記)、CD4+T細(xì)胞(以CD4標(biāo)記)、B細(xì)胞(以CD79A標(biāo)記)、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞，以FCGR3A標(biāo)記)、mast細(xì)胞(以TPSAB1標(biāo)記)和骨髓細(xì)胞(以MNDA標(biāo)記)。所有非免疫細(xì)胞重新聚集成7個(gè)簇，包括胃竇基底腺黏液細(xì)胞(GMCs，標(biāo)記為MUC6)、窩黏液細(xì)胞(PMCs，標(biāo)記為MUC5AC)、主細(xì)胞(標(biāo)記為PGA4和PGA3)、腸內(nèi)分泌細(xì)胞(標(biāo)記為CHGA)、壁細(xì)胞(標(biāo)記為ATP4A和ATP4B)和平滑肌細(xì)胞(SM細(xì)胞，標(biāo)記為TAGLN和ACTA2)。值得注意的是，團(tuán)對鑒定了一組DCLK1+細(xì)胞(由DCN、LUM、FBLN1和DCLK1標(biāo)記)。所有上皮細(xì)胞(GMCs、PMCs、主細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和壁細(xì)胞)均表達(dá)已知的癌癥相關(guān)基因，如MET、VEGFA、ERBB2和GOLM1[42-45]，且每種細(xì)胞拷貝數(shù)發(fā)生明顯改變，表明它們均為惡性細(xì)胞。這與先前的腫瘤單細(xì)胞分析形成鮮明對比，其中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞表達(dá)特定亞型上皮細(xì)胞。在檢查肝細(xì)胞樣細(xì)胞后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DCLK1+祖細(xì)胞和壁細(xì)胞表達(dá)的GPC3水平明顯高于其他四個(gè)細(xì)胞簇，且具有顯著更高的干性水平。綜上所述，單細(xì)胞分析表明HAS的惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生在上皮干細(xì)胞或上皮祖細(xì)胞中，兩者都可能隨后發(fā)展為惡性細(xì)胞，并分化為不同的胃上皮細(xì)胞譜系。研究結(jié)論：系統(tǒng)分析了胃肝樣腺癌在基因組、轉(zhuǎn)錄組和微環(huán)境層面的分子特征，從基因組層面證實(shí)該腫瘤不同形態(tài)的成分實(shí)則起源于單一的腫瘤克隆。該研究還首次系統(tǒng)研究了胃肝樣腺癌的基因表達(dá)特征，揭示其高腫瘤干性、高甲硫氨酸相關(guān)通路活性的分子特征。該研究成果對探索肝樣腺癌的診斷和治療提供了重要的信息。參考文獻(xiàn)：LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ#,BaiF#,JiJ#.Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene.2021Sep;40(38):5705-5717.

引言：產(chǎn)胎蛋白胃癌(AFPGC)是一種罕見而特殊的胃癌(GC)亞型，肝轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后極差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤分類(第5版2019)規(guī)定AFPGC是一種罕見的GC類型，其特征是血清AFP水平升高，AFP免疫組化染色陽性。與普通GC相比，AFPGC具有更強(qiáng)的侵襲性和更差的預(yù)后，缺乏特異性治療方案。因此，迫切需要闡明AFPGC的分子特征并促進(jìn)特異性治療方法的開發(fā)。為解決該問題，2021年6月，來自中國浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對AFPGC患者進(jìn)行全外顯子組測序(WES)、熒光原位雜交(FISH)和免疫組化(IHC)，展示了AFPGC的分子圖譜，相關(guān)研究成果發(fā)表于Naturecommunications.研究結(jié)果：1.患者及腫瘤樣本研究共納入105例AFP免疫組化陽性的GC患者，其中58對新鮮冷凍和/或FFPE腫瘤組織與癌旁組織符合標(biāo)準(zhǔn)行WES。所有105例FFPE腫瘤組織均行FISH和IHC檢測。105例AFPGC患者中，男性79例(75.2%)，診斷時(shí)的中位年齡為64歲(范圍:30-83歲)。大多數(shù)(68.6%)的患者診斷時(shí)分期偏晚(I/II期33例，III/IV期72例)，42例(40%)患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。與分期匹配的非AFPGC患者相比，AFPGC患者預(yù)后較差(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=1.47，P=0.015)。進(jìn)一步研究血清AFP水平與AFPGC預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)受試者工作特征曲線選擇270ng/mL作為臨界值。結(jié)果顯示血清AFP水平高(>270ng/mL)的患者總生存期(OS)較差(P=0.017)。2.AFPGC體細(xì)胞突變及突變特征對58例胃癌腫瘤和對照正常組織進(jìn)行WES分析，共鑒定出1041個(gè)體細(xì)胞單核苷酸變異(SCV)和300個(gè)體細(xì)胞插入或缺失，包括1179個(gè)同義和161個(gè)非同義突變，相當(dāng)于每兆堿基4.08個(gè)非同義突變。使用MuSic分析共鑒定出34個(gè)顯著突變基因。AFPGC最常突變的基因是TP53(69%)、PCLO(21%)、CSMD3(19%)和KMT2C(19%)。值得注意的是，TCGA-GC中高頻突變的驅(qū)動(dòng)基因(如PIK3CA、KRAS、APC)在AFPGC中很少發(fā)生突變。AFPGC中TP53突變頻率顯著高于TCGAGC(P<0.01)。此外，與TCGA亞型相比，AFPGC的TP53突變率顯著高于除TCGA-CIN外的所有亞型。詳細(xì)分析顯示，AFPGC中檢測到64.3%的TP53突變發(fā)生在DNA結(jié)合域，包括復(fù)發(fā)性錯(cuò)義突變R273H/C、R272M和R282W。此外，在3例AFPGC中存在c.994-1G>A(X331_splice)，這是一個(gè)oligomerization域的剪接位點(diǎn)突變，但在TCGA-CIN或TCGA-GC中未發(fā)現(xiàn)。相反，在AFPGC中未觀察到TCGA-CIN中最常見的突變TP53R175H/G。此外，其他顯著突變的基因，如KMT2C、MDC1、FPR1、EPHA1、SMAD4的突變率在AFPGC和TCGA-CIN之間存在差異。??主要的體細(xì)胞突變類型是C:G>T:A轉(zhuǎn)換和C:G>A:T顛換，共篩選出三個(gè)獨(dú)立的突變特征。其中，特征1顯示與時(shí)鐘樣突變過程及年齡相關(guān)。特征29是在有吸煙習(xí)慣的癌癥樣本中發(fā)現(xiàn)的。特征17是食管癌和GC的標(biāo)志性特征。重要的是，特征6(與DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān))的復(fù)發(fā)模式不存在，這與在AFPGC中未發(fā)現(xiàn)MSI病例的結(jié)果一致。此外，這些突變特征在AFPGC中對各種臨床病理特征的貢獻(xiàn)未觀察到顯著相關(guān)性。2.AFPGC體細(xì)胞拷貝數(shù)變異使用GISTIC2.0對58對AFPGC腫瘤和正常樣本進(jìn)行體細(xì)胞拷貝數(shù)變異(SCNAs)分析。AFPGC中SCNA包括含有CCNE1(19q12)、ERBB2(17q12)、CCND1(11q13.3)、MUC4(3q29)、MCL1(1q21.3)和MYC(8q24.21)擴(kuò)增，以及ARID1A(1p36.11)、CDKN2A(9p21.3)、CREBBP(16p13.3)和SMAD4(18q21.2)缺失。此外，在AFPGC中，使用Kaplan-Meier生存分析探討了SCNA對生存的影響，結(jié)果顯示19q12或17q12擴(kuò)增的患者的OS明顯低于無擴(kuò)增患者(19q12,P=0.008;17q12,P=0.038)。此外，8q24.21擴(kuò)增的患者傾向于預(yù)后較差(P=0.112)。進(jìn)一步對AFPGC和TCGA-GC之間的顯著SCNA進(jìn)行比較。在AFPGC中共鑒定出92個(gè)顯著的SCNA區(qū)域(42個(gè)擴(kuò)增和50個(gè)缺失)，其中58個(gè)區(qū)域(22個(gè)擴(kuò)增和36個(gè)缺失)在TCGAGC中不顯著?？紤]到AFPGC中TP53突變率和SCNAs的數(shù)量相對較高，研究隨后將AFPGC的SCNAs與TCGA-CIN(已知的亞型，TCGA-GC中反復(fù)出現(xiàn)SCNAs)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)57%(24/42)的顯著擴(kuò)增和74%(37/50)的缺失僅存在于AFPGC，如7q11.21、6p21.33和19q13.43擴(kuò)增，以及9q34.3和1p36.32缺失。這些區(qū)域包含重要的癌癥相關(guān)基因，包括TRIM28、SEMA3C、NOTCH1和FAT1。3.通路分析對體細(xì)胞突變和SCNA數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的KEGG通路分析揭示了AFPGC的核心信號(hào)通路改變，包括RTK/RAS/PI(3)K、p53/細(xì)胞周期和JAK/STAT。RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路主要通過ERBB2、ERBB3和MYC的擴(kuò)增而改變。P53/細(xì)胞周期信號(hào)通路改變主要是由于TP53頻繁突變和編碼細(xì)胞周期蛋白CCNE1/CCND1的擴(kuò)增。JAK/STAT信號(hào)通路下游信號(hào)級(jí)聯(lián)基因，以MCL1為頻繁擴(kuò)增的基因，導(dǎo)致抗凋亡過程。與TCGA隊(duì)列中的GC(TCGA-GC)相比，AFPGC和TCGA-GC均富集了RTK/RAS/PI(3)K和p53/細(xì)胞周期信號(hào)通路的改變，但其模式不同。在RTK/RAS/PI(3)K信號(hào)通路中，AFPGC反復(fù)出現(xiàn)ERBB2擴(kuò)增和突變。RAS/PI(3)K信號(hào)通路的關(guān)鍵組分KRAS、PIK3CA和PTEN在TCGA-GC中頻繁突變，而在AFPGC中缺失。在p53/細(xì)胞周期通路中，細(xì)胞周期介質(zhì)(如CCNE1、CCND1和CDK4/6)在AFPGC中經(jīng)常被激活，而在TCGA-GC中被激活的程度明顯較低。AFPGC中存在較多的TP53突變，而上游介質(zhì)(ATM/ATR/EP300)和DNA修復(fù)調(diào)控因子(BRCA1/2)的突變較少。4.潛在靶點(diǎn)基因的對比分析及生存分析根據(jù)AFPGC的基因組改變，眾多已知癌癥相關(guān)或潛在靶向基因發(fā)生了改變，包括ERBB2(31%)、CCNE1(29%)、MYC(22%)、CCND1(16%)、MCL1(14%)、FLT1(12%)、ERBB3(10%)、AURKA(10%)、AXL(9%)、BCL6(9%)、BRCA2(9%)、EGFR(9%)、ERBB4(9%)、FGFR2(9%)等，這些與TCGA數(shù)據(jù)庫的變化在一定程度上是相似的。其中，ERBB2和CCNE1在AFPGC中變異率最高(31%和29%)，顯著高于TCGA隊(duì)列中的變異率(19%和13%)。總體來看，潛在靶向基因的基因組改變發(fā)生占整個(gè)AFPGC隊(duì)列的74.1%。ERBB2和CCNE1分別是17q12和19q12中眾所周知的癌基因，在更大的臨床隊(duì)列中，通過FISH或免疫組化檢查ERBB2和CCNE1的狀態(tài)(N=105)。AFPGC中的ERBB2陽性率顯著高于TCGA-GC及其亞型；CCNE1中也觀察到類似的趨勢。進(jìn)一步探討ERBB2和CCNE1在AFPGC中的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示，ERBB2或CCNE1陽性的患者與AFPGC陰性的患者相比，生存結(jié)果更差(HR=2.07,P=0.009；HR=2.64,P<0.001)。ERBB2的陽性狀態(tài)與TNM分期(P=0.035)、淋巴血管侵襲陽性(P=0.033)和高肝轉(zhuǎn)移率(P=0.025)相關(guān)。同樣，陽性的CCNE1患者淋巴血管浸潤率(P=0.012)和肝轉(zhuǎn)移率(P=0.003)較高。這些發(fā)現(xiàn)表明ERBB2或CCNE1的擴(kuò)增可能有助于AFPGC的腫瘤進(jìn)展。為進(jìn)一步研究ERBB2和CCNE1對預(yù)后的聯(lián)合影響，根據(jù)ERBB2和CCNE1的狀態(tài)分為三組(共陽性組:ERBB2陽性和CCNE1陽性;單陽性組:ERBB2陽性或CCNE1陽性;共陰性組:ERBB2陰性，CCNE1陰性)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共陽性組表現(xiàn)出最差的OS和高侵襲性的生物學(xué)特性。盡管TCGA-CIN中也存在高ERBB2和CCNE1擴(kuò)增，但未觀察到ERBB2和CCNE1對預(yù)后的聯(lián)合影響。多變量Cox回歸分析顯示，ERBB2或CCNE1陽性狀態(tài)是AFPGC的獨(dú)立預(yù)后因素(經(jīng)TP53突變狀態(tài)調(diào)整后)。5.PDX模型中潛在治療靶點(diǎn)的驗(yàn)證研究團(tuán)隊(duì)成功建立了一系列AFPGCPDX模型，通過FISH和/或免疫組化確認(rèn)AFP、ERBB2和CCNE1狀態(tài)。CCNE1及其催化亞基周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependentkinase2,CDK2)在G1-S相變的調(diào)控中起關(guān)鍵作用，靶向CDK2已被證實(shí)為CCNE1-擴(kuò)增癌癥的有效抗癌策略。評估AZD5438(CDKs抑制劑，包括CDK2)在5種CCNE1擴(kuò)增或未擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中療效。結(jié)果顯示，在CCNE1-擴(kuò)增的AFPGCPDX模型中，對照組和AZD5438治療組的腫瘤體積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在非CCNE1擴(kuò)增的模型中則沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與先前發(fā)表的報(bào)道一致，曲妥珠單抗在ERBB2陽性AFPGCPDX模型中發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，在ERBB2和CCNE1共同擴(kuò)增的PDX模型中，AZD5438聯(lián)合曲妥珠單抗治療組與AZD5438或曲妥珠單抗單獨(dú)治療組之間的腫瘤體積也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但在CCNE1非擴(kuò)增的PDX模型中未觀察到陽性結(jié)果。在ERBB2和CCNE1共陽性PDX模型給藥后，通過Western印跡分析進(jìn)一步評估治療效果，結(jié)果表明AZD5438通過抑制CDK2和p-Rb的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，與其他組相比，曲妥珠單抗與AZD5438聯(lián)合治療組p-ERK、p-AKT、CDK2和p-Rb的表達(dá)顯著降低。研究結(jié)論：研究團(tuán)隊(duì)展示了AFPGC的基因組圖譜，揭示了ERBB2和CCNE1是潛在的新型治療靶點(diǎn)參考文獻(xiàn)：LuJ,DingY,ChenY,JiangJ,ChenY,HuangY,WuM,LiC,KongM,ZhaoWetal:?Whole-exomesequencingofalpha-fetoproteinproducinggastriccarcinomarevealsgenomicprofileandtherapeutictargets.Naturecommunications2021,?12(1):3946.

大多數(shù)胃癌發(fā)展至晚期會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。其實(shí)，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移也有遠(yuǎn)近之分。在胃周的淋巴結(jié)稱為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這種情況并不算遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但一旦胃癌出現(xiàn)了頸部、腹腔或腹膜后的淋巴結(jié)就屬于遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)就屬于晚期了，也就是IV期胃癌。胃周的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往可能就是III期的胃癌，但I(xiàn)II期胃癌并不算晚期胃癌。綜上所述，淋巴結(jié)的分期可以根據(jù)轉(zhuǎn)移位置的遠(yuǎn)近來判斷。

初始病情：50歲+胃癌患者，今年4月入院，CT提示病灶局部突破胃壁，腫瘤與周圍組織分界欠清晰，胃周淋巴結(jié)多發(fā)腫大，評估腫瘤為局部進(jìn)展期，潛在可切除。當(dāng)月行腹腔鏡探查，術(shù)中遺憾的發(fā)現(xiàn)胃體腫瘤范圍大，與周圍融合浸潤，橫結(jié)腸系膜根部亦受累（“癌臍”征），且左上腹見散在粟粒樣轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，手術(shù)難以實(shí)現(xiàn)根治性切除?；颊哳A(yù)后與生存不容樂觀！????成功轉(zhuǎn)化：轉(zhuǎn)化治療策略為患者帶來新的希望！我們考慮患者年齡不大，體力狀況良好，有轉(zhuǎn)化治療條件，遂予以腹腔區(qū)域治療聯(lián)合全身系統(tǒng)治療、化療聯(lián)合免疫治療，三個(gè)周期后復(fù)查CT見腫瘤明顯退縮，于6月底再次腔鏡探查發(fā)現(xiàn)腹腔播散結(jié)節(jié)消失，橫結(jié)腸系膜及小網(wǎng)膜浸潤處僅見疤痕樣退縮痕跡。????微創(chuàng)手術(shù)：患者已具備根治手術(shù)條件，遂行全腹腔鏡下胃癌根治性全胃切除術(shù)，手術(shù)過程順利。????舒適康復(fù)：患者術(shù)后感覺良好，無明顯疼痛及其他不適主訴，術(shù)后1天下床活動(dòng)，術(shù)后3天活動(dòng)自如，恢復(fù)飲食，術(shù)后8天順利康復(fù)出院，休養(yǎng)在家生活質(zhì)量良好。????病理緩解：術(shù)后病理提示腫瘤大部分緩解，分揀清掃的23枚胃周淋巴結(jié)無一轉(zhuǎn)移！????治療體會(huì)：轉(zhuǎn)化治療理念為分期較晚胃癌患者帶來新的希望，轉(zhuǎn)化與微創(chuàng)理念的聯(lián)合應(yīng)用與實(shí)踐—在安全舒適的前提下實(shí)現(xiàn)根治目標(biāo)，能為局部進(jìn)展期（晚期）胃癌患者爭取更好的就醫(yī)體驗(yàn)和更長的生存期。

引言：胃肝樣腺癌（HAS）是一種高度惡性腫瘤。盡管在胃癌中所占比例很小，但是由于診斷時(shí)機(jī)晚和高度的侵襲性，預(yù)后通常較差。手術(shù)切除結(jié)合化療目前被認(rèn)為是最佳治療方式，但長期生存率仍然不理想。免疫治療使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在治療各種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的療效和安全性，已經(jīng)成為改善晚期胃癌患者生存的可選治療方案。然而，目前對于將免疫治療應(yīng)用于HAS的研究還很少。文章報(bào)道了一名HAS程序化細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）表達(dá)陰性情況下，通過聯(lián)合化療和免疫治療實(shí)現(xiàn)了病理學(xué)完全緩解。該文獻(xiàn)發(fā)表于2023年3月30日的FrontiersinSurgery。病例情況：患者中年女性，主因“體檢發(fā)現(xiàn)血清AFP水平升高（605.6ng/mL）”入院。無明顯臨床癥狀，無吸煙史，無飲酒史，無家族遺傳病史。胃鏡檢查提示：賁門部腫物，活檢病理考慮為HAS。腹部增強(qiáng)CT檢查提示：胃底和賁門壁增厚并有強(qiáng)化，多發(fā)淋巴結(jié)明顯腫大。影像分期為T4aN3aMx，BorrmannIII型。免疫組化結(jié)果顯示：HER21+（陽性對照為3+），MSH2+、MSH6+、MLH1+、PMS2+，SALL4+，AFP+和GPC3+，Syn-、CgA-、CD56-，Ki-6780%+，PD-L1IHC22C3pharmDx檢測PD-L1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)CPS值為<1，表明PD-L1表達(dá)呈陰性。圖A為外院活檢病理。圖B為腫瘤區(qū)域，圖C為3周期放化療后圖A為基線腹部CT表現(xiàn)，圖B為3周期放化療后腹部CT表現(xiàn)考慮患者分期較晚，結(jié)合患者意愿經(jīng)MDT討論決定給予患者試驗(yàn)性術(shù)前治療?；颊呓邮芰?個(gè)周期的新輔助化療聯(lián)合特瑞麗珠單抗治療。3周期后患者血清AFP水平下降到12.9ng/mL，且影像學(xué)表現(xiàn)明顯退縮。后患者接受了D2根治性手術(shù)，術(shù)后病理提示pCR。術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后隨訪10個(gè)月，患者血清AFP水平未再升高，且復(fù)查腹部CT無復(fù)發(fā)征象?；颊呓邮苤委熑^程示意圖評論：該文獻(xiàn)首次報(bào)道了接受新輔助治療后達(dá)到pCR的HAS患者。筆者認(rèn)為對于HAS的新輔助免疫治療的探索面臨以下問題：第一，按照WHO關(guān)于HAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HAS定義為一類病理形態(tài)上存在類似肝細(xì)胞癌的區(qū)域。該例患者HAS相關(guān)免疫組化AFP、SALL4均為陽性，且血清AFP水平明顯升高。然而文獻(xiàn)中患者的新輔助治療前活檢病理圖像中并沒有典型的肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)，僅有較為明顯的中低分化管狀腺癌。盡管如此，該患者仍術(shù)前診斷為HAS。事實(shí)上，據(jù)報(bào)道肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)通常在粘膜下層或更深層出現(xiàn)。而由于術(shù)前活檢取材的局限性，HAS患者常常難以取得準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。假如HAS是一類新輔助治療敏感的腫瘤，那么如何獲得準(zhǔn)確的術(shù)前診斷即是亟需解決的首要問題。第二，近年來有一些關(guān)于HAS的免疫治療或化療聯(lián)合免疫治療效果的回顧性研究。例如，2020年WeiL等人進(jìn)行了一項(xiàng)評估進(jìn)展期AFPGC和HAS病人姑息性免疫治療聯(lián)合化療效果的真實(shí)世界研究，研究共納入21例患者，其中一線治療單用化療組14人，應(yīng)用免疫治療聯(lián)合化療組7人，兩組患者在無進(jìn)展生存率（P=0.01）和總生存率（P=0.03）上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示免疫治療聯(lián)合化療作為HAS或AFPGC患者的一線治療的良好效果。但是HAS患者新輔助治療的研究很少，一方面是HAS術(shù)前診斷困難，另一方面術(shù)前治療可能會(huì)導(dǎo)致肝樣腺癌的肝樣分化區(qū)退縮，影響最終的術(shù)后病理診斷。例如我中心曾有一例術(shù)前考慮為HAS的患者，經(jīng)過新輔助治療后評效為TRG1級(jí)（NCCN），最終病理診斷為腸母細(xì)胞分化型胃癌（AFPGC的另一種亞型）。第三，文獻(xiàn)報(bào)道的該例患者為CPS<1分，在目前的認(rèn)知中屬于對于免疫治療不敏感的一類患者，但是在接受新輔助化療聯(lián)合免疫治療后仍然達(dá)到了pCR。類似地，WeiL等人的研究中也發(fā)現(xiàn)了PD-L1作為胃癌常用的預(yù)測免疫治療效果的指標(biāo)，在HAS或AFPGC患者中似乎效果不佳：1例CPS10分的患者應(yīng)用免疫治療之后發(fā)生了超進(jìn)展，1例CPS小于1分的患者在應(yīng)用免疫治療后達(dá)到了PR。2021年我中心一項(xiàng)HAS患者的scRNA-seq測序的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAS腫瘤中的CD8+T細(xì)胞功能狀態(tài)有很強(qiáng)的的異質(zhì)性，大量的CD8+T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)激活狀態(tài)標(biāo)志物（如GZMA和IFNG）和耗竭狀態(tài)標(biāo)志物（如PDCD1和CTLA4）。這提示HAS對于免疫治療可能有較好的治療效果，且需要探索新的免疫治療效果預(yù)測工具。參考文獻(xiàn)：ZhouY,DongL,DaiL,HuS,SunY,WuY,PanT,LiX.Pathologiccompleteresponseofhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterchemo-immunotherapy:Ararecasereportandliteraturereview.FrontSurg.2023Mar30;10:1133335.doi:10.3389/fsurg.2023.1133335.PMID:37065996;PMCID:PMC10098014.

近日，關(guān)于感染幽門螺桿菌（Hp）的話題頻頻沖上微博熱搜！諸如：可以看出，幽門螺旋桿菌對健康的危害，不再是一個(gè)陌生的話題，其中關(guān)于它的致癌性更是引起廣泛關(guān)注。Hp是一種革蘭染色陰性的螺旋狀細(xì)菌，主要通過口-口途徑在人與人之間傳播。Hp從口腔進(jìn)入人體后會(huì)特異性地定植于胃上皮細(xì)胞，且定植后機(jī)體難以自發(fā)清除，從而造成持久或終身的感染，即長期存在慢性活動(dòng)性胃炎。?70%的幽門螺桿菌感染者無癥狀，15%~20%發(fā)生胃潰瘍或十二指腸潰瘍，10%發(fā)生幽門螺桿菌相關(guān)消化不良，1%~5%發(fā)生胃癌[]。咋一看，感染了Hp得胃癌的幾率僅1%~5%，并不是很高。且從Hp感染者發(fā)展到胃癌需要15年以上甚至更長的時(shí)間，似乎我們并不需要過于恐慌，但事實(shí)真的如此嗎？我國七成新發(fā)胃癌Hp陽性上月在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀·公共衛(wèi)生》發(fā)表了一項(xiàng)英國牛津大學(xué)、北京大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合國際癌癥研究所針對中國Hp感染相關(guān)賁門癌和非賁門胃癌的風(fēng)險(xiǎn)及疾病負(fù)擔(dān)的研究分析顯示，2020年全球胃癌確診數(shù)超過100萬例，而我國就有47.8萬例，約為全球確診人數(shù)的一半。其中，Hp感染是胃癌最顯著和最常見的致病因素，我國約34萬新發(fā)胃癌與此相關(guān)。在研究中，非賁門胃癌患者中，Hp感染血清陽性率為94.4%，賁門胃癌中的陽性率為92.2%。整體來看，Hp感染可使非賁門胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高6倍，賁門胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高3倍[]?，F(xiàn)在再看，是不是完全不能掉以輕心了！面對Hp感染，我們既不能過于恐慌，一旦感染就生怕自己患癌了，也不能掉以輕心，不管不顧，不能因?yàn)闆]有癥狀就不積極治療！作為普通人該如何積極防治Hp感染呢？重視一些常見的癥狀由于大部分Hp感染者是無癥狀的，所以早期很難識(shí)別疾病。感染后可能出現(xiàn)一些常見的消化系統(tǒng)癥狀，主要是反酸、燒心以及胃痛、口臭。這時(shí)要積極前往醫(yī)院進(jìn)行檢查和治療。了慢性胃炎，主要表現(xiàn)有上腹部不適、隱痛，有時(shí)發(fā)生噯氣、反酸、惡心、嘔吐，病程緩慢，但是容易反復(fù)發(fā)作。引起胃黏膜損害，疾病的發(fā)生呈現(xiàn)多樣性，多出現(xiàn)反酸、噯氣、飽脹感等。檢查自己是否存在感染目前檢測Hp的方法主要分為兩種：1.侵入式檢查——胃鏡活檢做胃鏡的時(shí)候順便對Hp進(jìn)行檢測，如果Hp陽性，還能加做一個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，對后續(xù)藥物治療選擇有幫助。2.?非侵入式檢查碳13、碳14尿素呼氣試驗(yàn)法??檢查方式也很簡單，吹口氣就能完成。具有無痛苦、靈敏度高、檢出率和符合率高的特性，是近年來最受歡迎的一種檢測方法。抗體測定法?檢查血液和尿液中是否有抗體。抗原測定法?檢查糞便中是否有Hp抗原。了解傳播方式，積極阻斷傳播我國多個(gè)中心的大規(guī)模自然人群中Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國的Hp感染率高達(dá)59%，二人中就有一人感染。人是Hp的唯一傳染源，家庭內(nèi)傳播是其感染的主要方式之一。為何我國的幽門螺桿菌感染率這么高？一是源于我們的傳統(tǒng)文化，我們自古推崇四世同堂，一家人聚在一桌吃飯，并沒有用公筷的習(xí)慣，此外親朋同事聚餐等多也“互不嫌棄”，唾液隨著個(gè)人的筷子在飲食里傳播，這就給Hp營造了一個(gè)廣泛的傳播鏈，一人感染，身邊的人都遭殃。二是許多大人會(huì)為兒童咀嚼食物，然后喂給孩子，這樣也容易導(dǎo)致兒童感染。三是Hp發(fā)現(xiàn)時(shí)我國處于改革開放初期，醫(yī)學(xué)上尚未重視，導(dǎo)致對疾病的認(rèn)知率低，治療率低，規(guī)范治療不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高等。所以，提高公眾對疾病的認(rèn)識(shí)，提高高危人群的篩查率，積極規(guī)范治療，為了阻斷疾病的傳播，積極推廣“分餐制”等，都可有效降低疾病的發(fā)生率。?養(yǎng)成好習(xí)慣，遠(yuǎn)離Hp1．注意手衛(wèi)生：除了飯前便后要洗手，在準(zhǔn)備食物前也應(yīng)該洗手，且不能應(yīng)付了事，正確洗手方式可參考疾控中心的示意圖：2．食物要經(jīng)過高溫：Hp有個(gè)弱點(diǎn)，就是不耐熱，水要燒開才能喝，肉要做熟才能吃，牛奶要消毒才能飲用。3．少刺激胃：少吃刺激性食物，少食多餐，不吸煙，不喝酒飲食，營養(yǎng)均衡，細(xì)嚼慢咽。4．建議分餐：家里有感染患者應(yīng)選擇使用公筷，直至其完全治愈。5．禁止口對口喂食：一定要避免給孩子口對口喂食。一旦感染，立即根除；一人感染，全家治療2015年日本京都的國際Hp專家的大會(huì)共識(shí)提出為“減少胃癌、慢性胃炎等疾病的可能，Hp一經(jīng)查出，就應(yīng)該根除?！边@里的根除指的是“根除治療”。目前，我國根治Hp的療法推薦使用含鉍劑的四聯(lián)方案（PPI＋鉍劑＋2種抗生素），療程為10或14天。一定要注意，一旦感染幽門螺桿菌必須要進(jìn)行治療，因?yàn)椴【粫?huì)自行消亡。具體是否需要根除Hp治療，還是要根據(jù)病情特點(diǎn)，由消化科醫(yī)生綜合判斷后決定。Hp感染的家庭成員一起進(jìn)行治療，有助于減少根除后得再次感染。共同生活的家庭成員由于生活習(xí)慣相似、共用生活器具、密切接觸等原因?qū)е掠拈T螺桿菌在成員間傳播，也容易導(dǎo)致接受治療的成員治療失敗。所以一人感染，全家治療，有利于切斷病菌的傳播，降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高治愈率[]。Hp的確危害不小，但也不是洪水猛獸，希望大家正確認(rèn)識(shí)它后積極預(yù)防和治療吧！參考文獻(xiàn)：[1]?胡奕,呂農(nóng)華.幽門螺桿菌感染:認(rèn)清危害,提高防控水平[J].胃腸病學(xué),2020,25(5):257-261.[2]?YangL,KartsonakiC,YaoP,etal.Therelativeandattributablerisksofcardiaandnon-cardiagastriccancerassociatedwithHelicobacterpyloriinfectioninChina:acase-cohortstudy.LancetPublicHealth.2021;6(12):e888-e896.[3]?國家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海),國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組等.中國居民家庭幽門螺桿菌感染的防控和管理專家共識(shí)(2021年)[J].中華消化雜志,2021,41(4):221-233.轉(zhuǎn)載自“李進(jìn)醫(yī)生團(tuán)隊(duì)”微信公眾號(hào)