原創(chuàng)?李文博、徐帥?李錚博士?2023-01-1410:47?發(fā)表于上海無精癥作為上海市一男科醫(yī)療服務(wù)的核心病種，2022年度共服務(wù)門診患者超過兩萬人次，累計(jì)為患者實(shí)施手術(shù)900余臺。市一男科接待了眾多的無精癥患者，作為無精子癥最嚴(yán)重的類型--非梗阻性無精子癥（NOA）(圖1)，可以由多種因素造成，如遺傳學(xué)因素、隱睪、炎癥、放/化療、藥物等。近期，上海市一男科李錚團(tuán)隊(duì)通過睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)測序，初步研究發(fā)現(xiàn)，睪丸免疫微環(huán)境可能成為影響精子發(fā)生的重要原因，通過調(diào)節(jié)睪丸免疫微環(huán)境，是否能成為治療無精癥的臨床新路徑呢？睪丸免疫微環(huán)境是由多種細(xì)胞構(gòu)成的、極其復(fù)雜的生精微環(huán)境，有多種免疫調(diào)控物質(zhì)發(fā)揮作用，經(jīng)過篩選，我們發(fā)現(xiàn)亞精胺有希望成為改善無精癥的新靶點(diǎn)。作為使精液散發(fā)特殊“芳香”的元兇，精胺及亞精胺是前列腺分泌物中最早被知曉的有機(jī)組分。兩者均屬于多胺，是一類含兩個或更多氨基(-NH2)的化合物，可在生理pH下有效結(jié)合于核酸、蛋白和磷脂等多陰離子分子。根據(jù)已有研究，亞精胺的應(yīng)用有望為改善非梗阻性無精癥患者生精障礙提供新的治療手段。該化合物既可經(jīng)膳食攝取，又能通過腸道微生物合成，以及精氨酸、脯氨酸和甲硫氨酸的從頭合成途徑得以補(bǔ)充。機(jī)體的多胺穩(wěn)態(tài)也受其代謝途徑及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等諸多因素共同調(diào)控。既往研究往往聚焦于精胺和多胺代謝通路的關(guān)鍵酶鳥氨酸脫氫酶(Ornithinedecarboxylase,ODC1)，以及調(diào)控ODC1活性的抗酶(Antizyme，AZI)和抗酶抑制因子(Antizymeinhibitor,AZIN)。而近期上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團(tuán)隊(duì)通過解析不同睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜差異，發(fā)現(xiàn)人精原細(xì)胞中特異性的精胺合成酶若表達(dá)異常則可影響精子發(fā)生。相關(guān)動物模型和體外實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證：亞精胺可能通過影響細(xì)胞自噬促進(jìn)精子發(fā)生并維持其正常功能(圖2)。另外，此前日本京都大學(xué)TasukuHonjo與SidoniaFagarasan兩研究組聯(lián)合在Science發(fā)表Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice(圖3)，揭示了亞精胺通過激活線粒體三功能蛋白MTP促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的脂肪酸氧化，也為亞精胺改善精子發(fā)生提供了新的補(bǔ)充和可能性。首先，本文作者驗(yàn)證了衰老小鼠中總亞精胺及游離亞精胺水平均顯著降低，但腐胺和精胺未見明顯改變。另外，還發(fā)現(xiàn)衰老小鼠初始CD8+T細(xì)胞中亞精胺含量約降至年輕小鼠的一半。依據(jù)上述結(jié)果，作者們希望進(jìn)一步探究亞精胺缺乏是否造成衰老小鼠對程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體治療的無應(yīng)答。研究人員后續(xù)發(fā)現(xiàn)，亞精胺補(bǔ)充能通過上調(diào)CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能，顯著提升PD-L1單抗的抗腫瘤效應(yīng)，并大大延長衰老荷瘤小鼠的壽命。然而，單劑亞精胺并無抗腫瘤的效果。既往研究報(bào)道記憶T細(xì)胞的增殖和維持都取決于脂肪酸氧化(Fattyacidoxidition,FAO)，并且T細(xì)胞線粒體活性與之抗腫瘤效應(yīng)相關(guān)。作者們通過SeahorseAssaySystem發(fā)現(xiàn)亞精胺聯(lián)合PD-L1處理可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞氧化磷酸化及ATP產(chǎn)生。并且細(xì)胞內(nèi)上調(diào)的95個蛋白中有35個蛋白與氧化磷酸化相關(guān)。由此可推斷，亞精胺能夠憑借激活CD8+T細(xì)胞中線粒體代謝來提高PD-L1免疫抑制療效。通過質(zhì)譜分析、蛋白互作近距離連接試驗(yàn)(Duolinkproximityligationassay)等，該研究團(tuán)隊(duì)最終發(fā)現(xiàn)亞精胺可以與線粒體三功能蛋白(Mitochondrialtrifunctionalprotein,MTP)這一脂肪酸氧化的中心酶結(jié)合。并且該酶所包含的HADHA和HADHB兩個亞基與亞精胺均具有高親和力，并可變構(gòu)增強(qiáng)其脂肪酸氧化酶活性。另外，該文章還闡述了多胺代謝途徑中的另一多胺——精胺(Spermine)也能夠直接與MTP結(jié)合并競爭性抑制亞精胺誘導(dǎo)的MTP活化，這說明了多胺穩(wěn)態(tài)對衰老及功能障礙細(xì)胞的脂肪酸氧化至關(guān)重要?？偠灾?，該文章完整論述了亞精胺可直接結(jié)合于MTP以促進(jìn)其脂肪酸氧化酶活性，增強(qiáng)線粒體代謝活性和功能(圖4)。該研究成果為亞精胺治療生精障礙開拓了新思路。首先，相關(guān)結(jié)論提示亞精胺可能通過代謝途徑影響精原細(xì)胞的自我更新及增殖分化；其次，根據(jù)多胺化合物能與多陰離子分子有效結(jié)合之特性，探索亞精胺的直接結(jié)合效應(yīng)有望為其治療生精障礙提供新的理論依據(jù)；再其次，驗(yàn)證亞精胺與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床效應(yīng)，可能為既往治療方案提供補(bǔ)充治療策略；最后，亞精胺攝入也可能通過調(diào)控多胺的穩(wěn)態(tài)，即多胺代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)平衡來改善生精發(fā)生。參考文獻(xiàn)1.Al-HabsiM,ChamotoK,MatsumotoK,etal.Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice.Science.2022;378(6618):eabj3510.2.MadeoF,EisenbergT,PietrocolaF,KroemerG.Spermidineinhealthanddisease.Science.2018;359(6374):eaan2788.3.LefèvrePL,PalinMF,MurphyBD.Polyaminesonthereproductivelandscape.EndocrRev.2011;32(5):694-712.

【尋精千般苦】39歲的劉先生和妻子結(jié)婚10年了，婚后兩人感情很好，性生活也很和諧，可一直沒懷上孩子。醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)精液量少，每次排精不足0.5ml，精液里找不到精子，屬于“無精子癥”。俗話說“巧婦難為無米之炊”，沒有精子，自然也就無法生育。十年間，夫妻二人去了很多醫(yī)院，花了很多錢，吃了很多藥，可依然求“精”不得。經(jīng)多方打聽來到了濰坊市中醫(yī)院東院區(qū)就診。接診醫(yī)生結(jié)合病史及相關(guān)檢查，考慮劉先生患有梗阻性無精子癥、射精管梗阻可能性大，給他制定了精囊鏡檢查術(shù)。術(shù)中證實(shí)劉先生雙側(cè)射精管梗阻，合并精囊結(jié)石。精囊鏡下疏通雙側(cè)射精管，鈥激光將精囊內(nèi)結(jié)石粉碎、沖出。可喜的是手術(shù)過程中就見到乳白色、精液樣液體溢出。術(shù)中取樣檢查，結(jié)果顯示：見大量精子。精囊結(jié)石精囊鏡下鈥激光碎石術(shù)后通過指導(dǎo)劉先生規(guī)律排精，精液常規(guī)復(fù)查結(jié)果逐漸正常，妻子懷孕?！窘】悼破铡?、什么是射精管梗阻？是指病變發(fā)生于精道遠(yuǎn)端的射精管，使射精管部分或完全堵塞，導(dǎo)致精子排出障礙。2、射精管梗阻有哪些表現(xiàn)？男性不育、血精、精液量少、射精無力、射精痛、盆腔疼痛等。3、射精管梗阻原因有哪些？①泌尿生殖系統(tǒng)的感染、血凝塊、結(jié)石等。②損傷:如尿道、精索、前列腺外傷或手術(shù)后感染粘連疤痕形成等均可能導(dǎo)致射精管梗阻。③腫瘤:如精囊腫瘤、前列腺腫瘤等侵犯或壓迫射精管引起梗阻。④先天性畸形:如射精管口閉鎖或射精管囊腫、米勒管囊腫、前列腺囊腫等壓迫射精管口等。5、什么是精囊鏡檢查技術(shù)？精囊鏡檢查是一種微創(chuàng)檢查和治療手段。從尿道口置入一條細(xì)圓珠筆芯似的纖細(xì)鏡子（4.5/6F）檢查射精管和精囊。如果發(fā)現(xiàn)梗阻、結(jié)石、血塊、異常隆起等病變可直接鏡下處理。成為治療射精管梗阻、頑固性血精、精囊結(jié)石的主要方法。