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王曼營養(yǎng)師 上海德濟醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營養(yǎng)腸道微生態(tài)?？坡?lián)盟基地 丙酮酸脫氫酶復合物缺陷(pyruvate dehydro— genase complex，PDHc)是一種罕見的遺傳病，是最常見的線粒體呼吸鏈能量代謝障礙性疾病之一，導致原發(fā)性乳酸酸中毒和Leigh綜合征。 病因與發(fā)病機制： 丙酮酸脫氫酶復合物是連接糖酵解和三羧酸循環(huán)的樞紐，催化丙酮酸不可逆的轉化為乙酰輔酶A。丙酮酸脫氫酶復合物位于線粒體基質(zhì)，由六部分組成，分別是：丙酮酸脫羧酶、二氫硫辛酸轉乙酰酶、二氫硫辛酸羧化酶、丙酮酸激酶和丙酮酸磷酸酶，此外還有一個X蛋白，已證實為E2、E3結合蛋白。丙酮酸磷酸酶和丙酮酸激酶通過調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶的去磷酸化和磷酸化而決定丙酮酸脫氫酶復合物處于激活或失活狀態(tài)。上述幾種結合蛋白基因突變均可以引起丙酮酸脫氫酶復合物的缺陷，X-連鎖丙酮酸脫氫酶E1α亞單位（PDHA1）缺陷為導致丙酮酸脫氫酶復合物缺乏最常見的病因，為X連鎖遺傳病。 葡萄糖通過糖酵解生成丙酮酸。線粒體中的 PDHc能夠催化丙酮酸氧化脫羧生成NADH和乙酰輔酶A。乙酰輔酶A通過三羧酸循環(huán)氧化降解，產(chǎn)生電子流。而線粒體ATP合成酶利用電子流產(chǎn)生的能量，促使ADP生成ATP。丙酮酸脫氫酶缺乏可導致乙酰輔酶A生成障礙，導致ATP生成不足，從而影響大腦及肌肉能量代謝需要，另一方面，乳酸在機體內(nèi)大量堆積，導致高乳酸血癥。從生化改變機制來分析，本病主要表現(xiàn)應該包括兩方面，其一，能量缺乏所致神經(jīng)肌肉病變；其二，酸中毒表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)PDHC缺陷是導致線粒體能量代謝障礙最常見的原因之一， 同時也是兒童乳酸酸中毒和早發(fā)性退行性神經(jīng)變性病的最常見病因。腦內(nèi)乙酰輔酶A 幾乎都來源于丙酮酸，所以PDHC的缺乏常導致多種神經(jīng)系統(tǒng)損害。按照Robinson等提出的標準,患者的臨床表現(xiàn)可分為三級,Ⅰ級:病人出生后早期即患有嚴重的乳酸血癥, PDHC活性極低,男性患兒多于胚胎時期發(fā)病,導致流產(chǎn)、死胎、先天性紋狀體發(fā)育不全、 缺氧缺血性腦病，常于新生兒早期死于乳酸酸中毒。Ⅱ級：乳酸血癥較Ⅰ級輕，出生時正常，智力運動及體格發(fā)育落后，患兒多于嬰兒期死亡，少數(shù)存活到十幾歲。Ⅲ級：患者乳酸血癥較輕，PDHC殘存活性多高于20%。E3BP缺乏患者在神經(jīng)病理檢查中最常見的表現(xiàn)是Leigh綜合征,胼胝體變薄或缺失、基底節(jié)對稱性壞死性病變；同時E3BP缺乏的病人PDHC酶的殘存活性相對較高。PDHA1 缺乏癥的臨床表現(xiàn)PDHA1缺陷是丙酮酸脫氫酶缺乏癥最常見的原因。PDHA1基因缺陷導致的丙酮酸脫氫酶復合物活性下降，三羧酸循環(huán)中丙酮酸代謝障礙，能量合成不足，引起乳酸酸中毒、神經(jīng)肌肉損害等一系列復雜的臨床表現(xiàn)，其中部分患者表現(xiàn)為Leigh綜合征。由于PDHA1的絲氨酸位點對于整個PDHC酶活性的調(diào)節(jié)都有重要的作用，所以發(fā)生于這個亞單位的突變最多。E1a 亞單位缺乏的臨床表現(xiàn)在不同的年齡段有一定的差異。在新生兒期患者主要表現(xiàn)為乳酸酸中毒和腦發(fā)育不全。嚴重的新生兒期表現(xiàn)常提示重要的蛋白調(diào)節(jié)區(qū)的異常。一些嬰兒期起病的患者在5歲之前發(fā)展成為Leigh綜合征,表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、驚厥、間歇性無力、共濟失調(diào)、腦性癱瘓等，進行性神經(jīng)系統(tǒng)病變，并伴有基底節(jié)和腦干損害。少數(shù)患者起病時較輕，在給予高碳水化合物飲食后出現(xiàn)間歇性的短暫的共濟失調(diào)，緩慢進展，數(shù)年后逐漸發(fā)展為Leigh綜合征。 PDHA1缺陷為X連鎖遺傳性疾病,患者總體男女數(shù)量基本相等,但是臨床表現(xiàn)差異顯著,考慮與生化缺陷的嚴重性和基因突變的特異位點有關。男性發(fā)病更早更重,表現(xiàn)為胎兒期死亡、新生兒乳酸酸中毒、Leigh綜合征和間歇性共濟失調(diào)。 女性患者的臨床表現(xiàn)更為復雜，多發(fā)畸形較常見，如伴有前額腫塊的小頭畸形、寬鼻橋、鼻上翻、長人中和鼻翼搧動等。還可見到耳低位，前置肛門，手指、上臂短。合并乳酸酸中毒的女性患者預后不良。女性雜合子臨床表現(xiàn)復雜，嚴重患者于胎兒期～嬰兒期死亡，輕型患者終身不發(fā)病，一些嚴重酶缺失的女性患者仍然能夠存活，主要決定于X染色體隨機失活的形式。治療與預后對于線粒體疾病的治療，目前還沒有令人滿意的方法。對于PDHC缺陷患者,生酮飲食、硫辛酸、二氯醋酸、左旋肉堿、輔酶Q10，有一定療效。Brown等認為對于乳酸酸中毒較輕、發(fā)育正常的男性PDHC缺乏患者,生酮飲食的治療效果最好。 如果患者對硫辛酸有反應，可以在生酮飲食治療的基礎上輔以TPP治療 可能會產(chǎn)生較好的治療效果。二氯醋酸被認為是最有潛力降低乳酸水平的藥物，能刺激糖的有氧氧化限速步驟。但是，一些學者認為盡管二氯醋酸可以通過對正常細胞酶的激活使突變細胞釋放的乳酸減少，對于提高突變細胞的丙酮酸氧化意義不大。 PDHA1亞單位基因缺陷患者中對硫辛酸反應的患者預后較好,研究表明患者體內(nèi)硫辛酸的濃度 與其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善呈正相關 而對于硫辛酸無反應的患者預后不良.對于基因診斷明確的患者基因治療將是值得期待的方法。 生酮飲食治療 生酮飲食治療是2種不同的腦能量代謝紊亂病癥的首選治療方法：葡萄糖載體蛋白1缺陷癥（Glut1DS）和丙酮酸脫氫酶缺乏癥（PDHD）。在Glut1DS中，血腦屏障的葡萄糖轉運受損導致癲癇發(fā)作（各種類型），通常伴隨發(fā)育遲緩和相關的運 動障礙。在 PDHD 中，丙酮酸不能代謝成乙酰輔酶A，導致線粒體疾病并伴有乳酸性酸中毒、癲癇發(fā)作和嚴重的腦病。在這兩種疾病中，生酮飲食治療是通過提供酮體，繞過代謝缺陷來發(fā)揮作用，酮體也可作為大腦的替代腦燃料。我院生酮飲食治療的患者介紹：患者男1歲1月齡 ，體重9kg, 身高71cm現(xiàn)病史：出生后3個月發(fā)現(xiàn)眼神發(fā)呆，雙眼瞼下垂，左眼較右眼明顯，勞累后明顯，休息后緩解。5月齡生長發(fā)育遲緩，當時查乳酸3.8mmol/l。2019年8月14日（9.5月齡），發(fā)作前發(fā)熱，體溫最高38.5℃，發(fā)熱后出現(xiàn)：嗜睡，全身無力，雙眼無神，坐不穩(wěn)，抬頭不穩(wěn)，不會站。熱退后上述癥狀逐減緩解，10余天癥狀完全緩解。住院治療，當時乳酸高，最高6.9mmol/l，診斷“高乳酸原因待查”。此后表現(xiàn)：每次上呼吸道感染，流涕，無明顯發(fā)熱，會出現(xiàn)異常表現(xiàn)：雙眼無神，全身輕微無力，癥狀較輕。運動多后容易眼瞼下垂。至今尚無肢體抽搐表現(xiàn)。只有一次睡眠中突發(fā)左上肢快速抖動。此后未再發(fā)。治療經(jīng)過：曾服用維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素B12、左卡尼汀、輔酶Q10等治療。檢查閱讀：2019-10-10賽福全外顯子監(jiān)測： PDHA1基因突變，c.1045G>A,p.Ala349Thr，X連鎖顯性遺傳，表型：丙酮酸脫氫酶E1-α缺乏癥，來自母親，是兒童原發(fā)性乳酸性酸中毒最常見原因之一，臨床表現(xiàn)為：出生低體重，小頭畸形，頭窄，額葉腫塊，長人中，發(fā)作性上瞼下垂，眼球運動異常，寬鼻梁，喇叭狀鼻孔，鼻孔前翻，肌張力尖銳，嗜睡，精神運動發(fā)育遲緩，智力障礙，癲癇發(fā)作，壓力或發(fā)熱后發(fā)作性共濟失調(diào)，舞蹈手足徐動癥，腦萎縮，基底神經(jīng)節(jié)，腦干和大腦半球囊病變，胼胝體發(fā)育不全，腦室擴大，MRS中樞神經(jīng)系統(tǒng)乳酸增加，血丙酮酸升高，血乳酸升高，腦脊液丙酮酸升高，血氨升高，尿乳酸高，尿丙酮酸高，嬰兒期或兒童期起病，表現(xiàn)高度可變，兩種重要表型，代謝型和神經(jīng)型。MRI（2019-10-18 外院）回示：右側蒼白球見異常信號，雙側基底節(jié)區(qū)異常信號影，考慮陳舊性腦腔隙、囊變灶.EEG:2019年11月28日：正常范圍腦電圖母孕出生：G1P1，母孕年齡20歲，母孕期基本正常。足月剖宮產(chǎn)（妊娠高血壓？尿蛋白高），出生時無缺氧窒息史，出生體重3.2Kg，APgar評分不詳，生后會哭，響亮，出生后20天左右輕微黃疸，持續(xù)約10天消退。生長發(fā)育：遲緩。2-3月齡會追聲、追物，3月齡會抬頭，不穩(wěn)，6月齡會側翻，7月齡抬頭穩(wěn)、翻身，8月齡會獨坐，10月齡會輔站，目前獨坐穩(wěn)，不會爬，會輔站，不會獨站。8月齡會無意識講“爸爸、媽媽”，目前無意識講“爸爸、媽媽”。治療經(jīng)過：曾服用維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素B12、左卡尼汀、輔酶Q10等治療。11月25日至我院住院，計劃開啟生酮飲食治療，11月26日血氨57ummol/L， 乳酸 5.2mmol/L；生酮飲食治療前測量血糖：5.0mmol/L，血酮0.2mmol/L。于2019年11月26日中午12點開啟生酮飲食治療，給予不禁食方案，飲食比例1.5：1的。下午15：00，生酮飲食食用3小時后，血糖5.5mmol/L，血酮1.2mmol/L。家屬反映患兒睡醒后精神狀態(tài)較前好轉。生酮治療1天后至出院前：血糖波動在3.7-4.5mmol/L之間，血酮體波動在2.8-3.2mmol/L之間。患兒精神狀態(tài)，運動能力，語言較生酮治療前明顯改善。11月29日復查：血氨18ummol/L， 乳酸 2.7mmol/L?；颊咔闆r穩(wěn)定予以出院，回家繼續(xù)堅持生酮飲食治療，飲食比例繼續(xù)維持1.5：1，全天至少完成750kcal。三個月來院復查，血液生化指標，腹部B超，頭顱MRI，腦電圖等。2019年12月03日
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