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黃閏月主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 風濕科 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種常見的自身免疫性疾病，臨床表現為多系統(tǒng)多器官損害，同時體內存在多種自身抗體。約30~50%的患者有消化系統(tǒng)癥狀，其中狼瘡性腸系膜血管炎也稱狼瘡性腸炎為系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的并發(fā)癥。本病的發(fā)生機制主要為免疫復合物沉積導致的血管炎以及由抗磷脂抗體導致的腸道血管栓塞有關。研究發(fā)現，狼瘡性腸系膜血管炎患者血清 IgG 型抗內皮細胞抗體濃度顯著高于其他表現的患者及健康人群，提示抗內皮細胞抗體可能在腸系膜血管炎狼瘡性的發(fā)病過程中起到一定作用。狼瘡并發(fā)腸系膜血管炎出現哪些表現？臨床表現包括腹痛，腹瀉，惡心、嘔吐，腹脹，便血，肛門停止排氣、排便，以腹痛最多見。腹痛多為彌散性，而其他如消化性潰瘍、胰腺炎往往有較局限的疼痛區(qū)域，可作為與其他表現為腹痛的疾病的鑒別要點之一。分析發(fā)現，腸系膜血管炎的狼瘡患者SLEDAI評分均處于狼瘡活動期，提示如果在疾病活動期發(fā)生腹痛等癥狀時應警惕本病。部分患者可表現為假性腸梗阻，即表現為腸梗阻的癥狀和體征，但并不存在機械性梗阻的證據，故需要仔細推敲診斷。狼瘡并發(fā)腸系膜血管炎需做哪些檢查？實驗室檢查可以為狼瘡的診斷及病情活動程度提供依據，同時，為鑒別其他腹部疾患提供資料，因此實驗室檢查十分重要。對于狼瘡性腸系膜血管炎而言，需要腸系膜病理學血管炎的診斷進行確診，但由于取材困難，臨床上不列為常規(guī)檢查。目前，多采用增強CT輔助本病的診斷，腸系膜血管炎腹部增強CT腸管的表現有：節(jié)段性腸管擴張 (腸管直徑超過3 cm) ；腸壁增厚水腫 (超過3 mm) ，較典型表現為腸管呈“靶形”改變；腸系膜血管充盈增粗，典型呈“梳齒狀”排列；腸壁囊樣積氣是后期征象, 表明腸缺血或梗死。需要提醒的是，狼瘡性腸系膜血管炎的CT表現也可見于機械性腸梗阻等疾病，有條件者建議完善腹平片、消化內鏡。狼瘡并發(fā)腸系膜血管炎該如何治療？隨著病情的進展，可出現腸缺血壞死、腸出血、腸穿孔等嚴重并發(fā)癥，因其病死率高，一旦診斷需立即進行抗炎和免疫抑制治療。本病首選大劑量糖皮質激素（如甲潑尼龍1-2 mg/(kg·d）靜脈滴注，同時禁食禁水，胃腸減壓，靜脈補液，營養(yǎng)支持，抑酸護胃等對癥治療。對于抗磷脂抗體陽性患者，需要聯(lián)合抗凝治療。多數患者經激素治療后好轉，但有部分對激素應答不佳。針對這類患者，有學者認為環(huán)磷酰胺沖擊療法或歐洲小劑量療法可嘗試用于治療之中。值得注意的是，患者本身存在免疫功能紊亂和腸粘膜屏障的破壞，且大劑量激素可導致免疫抑制及可能引起細菌移位，因此必要時應予抗菌藥物預防治療。如果患者對激素和免疫抑制劑治療反應欠佳或癥狀反復，則需盡快行外科手術治療，避免腸缺血壞死、腸穿孔的發(fā)生。本類患者的預后與血管受累的范圍有關。研究顯示，狼瘡疾病活動者發(fā)生腹痛的死亡率高達50%。本病缺乏特異性表現，臨床上對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)腹痛時，應警惕本病，早發(fā)現、早診斷、早治療改善疾病的預后，降低病死率。2020年03月23日
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王天主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 風濕免疫科 非甾體類抗炎藥對腎臟有一定的損傷作用，它可以引起尿蛋白、管型及尿中出現紅細胞。極少數病人出現急性腎間質腎炎，并導致腎病綜合征。非甾體類抗炎藥抑制體內前列腺素E的產生，而前列腺素E具有強大的擴張血管的作用，因此非甾體類抗炎藥可使腎臟的血流灌注減少。在由糖尿病、高血壓、肝硬化等引起的腎功能不全的病人中使用非甾體類抗炎藥可使腎衰加重。非甾體類抗炎藥在一般劑量下很少發(fā)生腎臟損害。阿司匹林單藥誘發(fā)嚴重腎臟損傷的極少，但復方阿司匹林(含非那西丁和咖啡因)曾有大量腎病病例報道，幾乎成為社會問題。其它非甾體類抗炎藥，如消炎痛、布洛芬、萘普生、保泰松等均有腎毒性。為避免非甾體類抗炎藥的腎損害，對老年人以及已有腎病的病人要慎用。舒林酸(奇諾力)對腎的損傷較小，與布洛芬的對照研究發(fā)現，在慢性腎小球病變的病人中，奇諾力對腎的肌酐和對氨基馬尿酸的清除率無影響，因為該藥在體內代謝成具有活性的硫化物而發(fā)揮作用，此硫化物在腎內被氧化成無活性的前體藥，從而不影響腎臟的環(huán)氧化酶，故前列腺素合成不被抑制，腎血流和腎小球濾過率無改變，所以該藥對老年人應用較為安全。特別說明：近期所有關于血管炎的文章均摘自唐福林教授主編，本人參編（血管炎部分）的科普書籍《風濕免疫病300個怎么辦》。2015年11月14日7457
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劉湘源主任醫(yī)師 無錫中和綜合門診部 風濕免疫科 尊敬的劉湘源教授： 您好！ 我是河南平頂山的患者， 2013年11月份，我的小腿和腳踝處出現針尖大的小紅點，不痛不癢，沒在意，大概過了一個月，小紅點散開呈紫紅色，走路腿有點腫，又過了3~5天，去市里的軍區(qū)醫(yī)院皮膚科看病，診斷為“過敏性紫癜”，拿了藥回去，腳和小腿全腫起來了，且腫得很粗，伴低燒（37.1-37.5℃），躺下休息，并抬高腳，第二天早上腫也能退，從這天起，腳就不能正常走路和下垂，不然就腫起來，小腿漲痛，吃藥也沒效，又去平頂山市二院看病，也診斷為“過敏性紫癜”，測了過敏原，發(fā)現很多東西不能吃，包括豆腐、牛奶、雞蛋、雞肉、牛肉、羊肉、魚肉和蝦，一直到過年，我只吃青菜喝粥，但是腿還是走路就腫脹。2014年1月，我去了平頂山人民醫(yī)院血液科就診，仍診斷為“過敏性紫癜”，服用強的松，開始每日6片，腿痛和低燒消失，以為就好了，吃上10天去復診，醫(yī)生說正常后強的松就可減量了，三天減一片，直到減完，停用后，我就出現了高燒，吃了退燒藥，打了點滴，仍持續(xù)37.5℃，又開始吃中藥，躺床上休息，不能走路，腿上的紫塊越來越多，人都崩潰了。 2014年2月，我去鄭州市人民醫(yī)院看皮膚科，也診斷為“過敏性紫癜”，開了藥回去服用，結果越來越嚴重，3月，我去河南省中醫(yī)院皮膚科，診斷為"血管炎"，入院治療， 停用所有藥（兩片強的松也停了），輸了一天液，高燒一夜沒退，第二天醫(yī)生又讓吃兩片強的松，燒就退了，但一直37.5℃，治療期間，右膝蓋到腳趾出現了麻木，神經內科會診加用甲鈷胺，癥狀一直沒消失，不久，左小腿也出現麻木，強的松加到每日6片，體溫降到36.7℃，但腿又麻又沒勁，中西藥同時用，住院22天出院了，強的松一直沒減量，醫(yī)生建議一個月后復查。但回去的當天，腳和腿又腫了，打電話咨詢，大夫說是坐車累著了，躺下休息就會好，過了10天，腿腳一直腫。2014年4月又去河南省中醫(yī)院，找到一位周圍血管科的老中醫(yī)，說能讓我4個月治好，開了藥就回去了，每天輸一瓶液，還有中藥，強的松減一片，激素慢慢減停，一個月后腿上紫斑退了很多，又去拿了與前面一樣的藥，吃了半個月后，一個腳趾全紫了，疼痛難忍，打電話咨詢說，臥床休息，藥用完去復診，腳趾紫的前三天很痛，后來不碰就不疼了，在家一直用藥。過了幾天，另一個腳趾也紫了，痛了好幾天，第一次紫的那個腳趾結痂了，外面是硬殼，里面新長出嫩肉，突然一天早上，左手發(fā)麻，出現“爪形手”，一個星期后，大魚肌和小魚肌就萎縮了。5月份，我到河南省中醫(yī)院掛了骨科、神經外科和神經內科專家號，做了脊柱核磁和肌電圖全項（遭了不少罪），兩個神經內科大夫均診斷我是“運動神經元病”，還說90%不會有錯，也沒什么好的治療藥，我和老公不相信，就又到鄭大一附院，掛了周圍血管科、神經外科和神經內科。我?guī)缀醯搅吮罎⒌倪吘?，后來有位醫(yī)生讓我掛了風濕免疫科，去風濕免疫科醫(yī)生一看，就說直接住院，警告說“很嚴重，就診再晚，紫色的腳趾就要截肢了”，我們趕緊辦理了住院，住院后做了一系列的檢查，醫(yī)生建議用大量激素，我害怕激素一旦停用，會像之前那樣病情反彈，更嚴重，問大夫“能不能不用激素？”，醫(yī)生回答說“不用激素，就得出院”，但我還是害怕激素，沒敢用，僵持了兩天，我就出院了。萎縮的手還在加重，家人就掛了北醫(yī)三院神經內科魯明教授的號（坐輪椅去的），鑒定是否為運動神經元病，如果是，我就回家等死了，魯明大夫經過詳細檢查，確定我不是運動神經元病，但需要請神經內科樊東升主任和風濕免疫科劉湘源主任會診，我就回家等消息了。我在家一直不能走路，還去天天針灸，想盡了各種辦法，好不容易熬到會診了，約過了兩個月，通知我去會診，我懸著的心終于放下了，到了北京就有救了！會診后，樊主任說不是他們科的問題，劉主任仔細看了我的情況，說是血管炎周圍神經病，劉主任還幽默地說：“我把你收了吧”！ 等了一周，我終于住上院了，住院部醫(yī)生是趙金霞大夫，我先做了神經病理，結果出來后確定怎么用藥，一周后結果全出來了，開始用上激素，我的體重90斤，每天吃上九片激素，但是癥狀一點也沒有減輕，體溫還是37.3℃左右，鄧曉莉主任查房，讓激素沖擊治療，再逐漸減量。其實，我很擔心激素引起后遺癥，醫(yī)生護士耐心地給我講解，開導我，我放心了，四天的輸液過去了，一切都正常，又用九片激素服用一個月，但是手上的癥狀一點也沒好。劉主任來查房了，我激動地開玩笑說：劉主任，這該用的“炮”都用了，手還沒好怎么辦？劉主任也幽默地說：我們的“炮”還多著呢，沒事，會好的。我緊緊握著劉主任的手，“是真的嗎？謝謝您給我希望”，我最初的夢想就是能正常走路，沒敢奢望手也能恢復正常。我之后就加用了復方環(huán)磷酰胺片，隔日服用2片，醫(yī)生囑咐如果吃上藥觀察幾天，沒什么問題就要出院了，但因為好久沒走過路，下肢沒勁，小腿肚的肉像是掛在腿上一樣。醫(yī)生說，回去要慢慢鍛煉，交代了一系列的事宜，并為我預約了一個月后劉主任的號。沒想到回家就能走路了，一個月后復查是自己坐車去的，但手上的神經病變還是老樣子，復查時，劉主任說恢復不錯，拿藥回去，過兩個月再來，激素也一直減量，到了2015年2月又來復查，一切正常就間隔三個月來一次，到2015年5月份來復查時，手上的神經病變真的好了很多，手也能伸直了，也不麻木了，激素也減到了半片。劉主任說，讓8月份再來，真是一天比一天好，我好像又重生了一次，是北醫(yī)三院風濕免疫科全體醫(yī)護人員救了我， 感謝您們?。。? 緣份<**@qq.com>2015-10-18回復 緣份女士： 你好！收到你的來信，很高興！謝謝你！雖然來信沒有華麗的辭藻，但均為平凡而真實的記載，這些就醫(yī)經歷真的是非常的曲折，寫出來讓同行和同類患者閱讀后，收獲肯定不少。 我與你還是微信朋友，你曾發(fā)給我微信多次表示，你的療效非常好，一定要寫一封長長的信，詳細描述就診過程和用藥，讓大家獲益，你沒有失信！ 的確，從字里行間，我獲得了一些很有價值的東西，你去過無數的大醫(yī)院，從當地的平頂山市到省會城市鄭州，再到北京，也就診過很多的高級大夫，包括中醫(yī)和西醫(yī)大夫，大家一致的診斷是血管炎（過敏性紫癜也是血管炎的一種），該診斷是無需置疑的，我們的用藥也是激素，只不過在激素的基礎上增加了免疫抑制劑——復方環(huán)磷酰胺（2片，隔日一次），其他藥如貝前列腺素、福善美、甲鈷胺、維生素E、維生素B1和碳酸鈣與外院也是差不多的，為何你的疾病能得到有效的控制呢？ 關鍵的問題是，你沒有意識到血管炎是一種慢性病，治療不能太著急，療效是逐步體現的，不能在激素有效后，就每3天撤一片，最后完全撤完。血管炎的治療分誘導緩解期和維持鞏固期，如果沒有維持鞏固期，病情肯定復發(fā)并加重，一旦病情復發(fā)，你就不敢再使用激素，以為均是激素的罪過，這樣，病情肯定會越來越嚴重。說實在的，你入院時的病情已經相當嚴重了，四肢的神經系統(tǒng)有受累，足趾已有青紫壞疽，導致疼痛腫脹，不能行走，連手部的肌肉也萎縮了，這種情況碰到誰，誰都會崩潰。 當然，為了減少激素量和發(fā)揮長期療效，需要加用免疫抑制劑的，因此我們給你加了復方環(huán)磷酰胺。最終，經過數月的治療，出現了戲劇性改變，從不能行走到行動自如，從下肢到上肢，你沒有指望恢復正常的手部肌肉萎縮也正常了，每次的復診，一次比一次好，醫(yī)生的心情與你一樣——高興，祝賀你！ 醫(yī)護人員的耐心解釋和樹立戰(zhàn)勝疾病的信心也是很重要的。記得在你住院時，對激素深惡痛絕，以為激素導致了疾病的加重，而我科醫(yī)護人員向你耐心地解釋，最終說服了你，你才同意激素沖擊治療。我查房時，也是充滿了信心，自然讓你也感到信心滿滿（醫(yī)生自信很重要），的確，我們有的是治療方法，一種不行，可用另外一種，總有解決問題的方法。環(huán)磷酰胺是最古老的藥物，其他更好的藥物由于價格較高和你的家庭經濟狀況不好，還沒有上陣呢。 在使用環(huán)磷酰胺過程中，預防副作用也是不可忽視的，環(huán)磷酰胺應該上午服用，而非下午和晚上，因為環(huán)磷酰胺經過肝臟代謝以后，產生對膀胱有毒性的丙烯醛，丙烯醛可導致出血性膀胱炎和膀胱癌，所以一旦膀胱中有尿，就要盡快去排空，如果下午或晚上服用，環(huán)磷酰胺正好在夜間代謝出有毒的丙烯醛，夜晚睡著后的排尿次數很少，尿老在膀胱里，就容易產生毒性。當然，還要多喝水，稀釋尿液中毒性物質，目前有一種解藥叫美司鈉，也可以降低這種毒性。在使用環(huán)磷酰胺過程中，要體會有無尿頻、尿急、發(fā)熱和咽痛等，多查血尿常規(guī)，看有無白細胞降低，尿紅細胞增多，同時定期化驗肝腎功能，一旦出現副作用，采取有效措施進行挽救。病情穩(wěn)定后，環(huán)磷酰胺需要調整使用方法，逐步拉長間隔或改其他毒性更小的藥物如硫唑嘌呤等。 最后，祝你早日康復！ 劉湘源(liu-xiangyuan@263.net) 2015-10-252015年10月26日4851
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林星主任醫(yī)師 福清市醫(yī)院 風濕科 （醫(yī)師札記）患者,男,76歲。以反復浮腫4年，惡心、欲嘔伴頭痛3天為主訴于2011年8月21日入院。緣于入院前4年，無明顯誘因出現顏面部、眼瞼浮腫，晨起明顯，伴尿量減少、雙下肢指壓凹陷性浮腫，浮腫癥狀日趨明顯，并乏力、頭痛、惡心，無視物旋轉、嘔吐，無尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿、腰部酸痛，無咳嗽、咳痰，氣喘，無畏冷、發(fā)熱，無皮膚黃染、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、胸悶、胸痛、心悸，就診某醫(yī)院，查腎功能示：“尿素氮（BUN）10.1mmol/L，肌酐（CREA）503umol/L”，行腎穿示”ANCA相關性血管炎”,診斷“ANCA相關性血管炎，慢性腎功能不全（腎功能衰竭期）”，予對癥治療（具體不詳）后病情有所緩解，然仍反復，未予規(guī)則復診.入院前3天，“受涼”后出現惡心，頭痛、咳嗽、咳白色粘液痰，雙下肢浮腫，無腰部酸痛，無氣喘、胸悶、心悸、胸痛，無咯血，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無人事不省等，診斷為“ANCA相關性血管炎，慢性腎功能不全(尿毒癥期)”，收入院；發(fā)病以來，精神、飲食、睡眠一般，大便正常，小便外觀無異常，體重無明顯改變。體格檢查：神志清楚，面色晦暗，皮膚黏膜彈性稍差，顏面、眼瞼輕度浮腫，結膜蒼白，鞏膜無黃染，雙下肢輕度凹陷性浮腫。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC6.62×109/L,N%75.71%,RBC2.90×1012/L，HGB86g/L，PLT166×109/L。血生化：Na133mmol/LCO215.7mmol/LCa1.90mmol/LP2.30mmol/LGLU6.59mmol/LCREA717umol/LBUN34.5mmol/L,UA566umol/L,余正常。尿常規(guī)示潛血（3+）蛋白質（2+）葡萄糖（+-）紅細胞計數392.90/ul，余正常。2微球蛋白（血）>10000ug/L2微球蛋白（尿）>2500ug/L尿白蛋白>50a1微球蛋白>32ug/L。血清ANCA檢查示：P-ANCA+1:10，C-ANCA陰性。B超示1.雙腎偏小，皮質回聲增強2.肝實質增粗3.門靜脈系、膽胰脾、雙輸尿管膀胱、前列腺術后及腹膜后、雙側腎上腺區(qū)未見明顯異常。雙肺CT示1.考慮肺氣腫2.雙肺炎癥，建議治療后復查3.右肺下葉陰影，不張？先天發(fā)育異常？請結合臨床4.縱膈多發(fā)小淋巴結5.心包積液6.雙側胸膜肥厚。入院后給予改善循環(huán)、護腎、止咳化痰等對癥支持處理，患者肌酐仍升高，癥狀稍好轉。加用激素與免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療，肌酐有所下降，癥狀改善。因本院條件有限，轉上級醫(yī)院進一步治療。體會：ANCA相關性系統(tǒng)性小血管炎引起腎功能不全應與慢性腎炎等所致腎功能不全鑒別。系統(tǒng)性小血管炎：臨床常為多器官受累，進展迅速，預后兇險。患者腎臟受累常常表現為腎功能急劇壞轉達到尿毒癥水平，肺臟受累可以表現為肺大出血，是臨床中的危急重癥，其早期確診對于臨床救治的成敗至關重要。以下情況有助于系統(tǒng)性小血管炎的診斷：（1）中老年，以男性多見（2）具有上述起病的前驅癥狀（3）腎臟損害表現：蛋白尿、血尿或（及）急性性腎功能不全等（4）伴有肺部或肺腎綜合征的臨床表現（5）伴有胃腸道、心臟、眼、耳、關節(jié)等全身各器官受累表現（6）P-ANCA陽性（7）腎、肺活檢有助于診斷。我們通過本病例提醒同道，遇到腎功能不全的患者，應詳細詢問病史，明確引起腎功能不全的原發(fā)疾病，以進一步確定診療方案。（原載《健康報》2012,2,7）2012年02月11日9044
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徐慶田副主任醫(yī)師 滕州市中心人民醫(yī)院 中醫(yī)科 類風濕性血管炎是類風濕性關節(jié)炎的一種表現，類風濕性關節(jié)炎是一種常見的以非化膿性關節(jié)炎為主的系統(tǒng)性結締組織性疾病，若以關節(jié)外表現為主要臨床癥狀時，如胸膜炎、心肌炎、肺炎、神經炎和血管炎等，則稱為惡性類風濕性關節(jié)炎或“類風濕病”。而類風濕性血管炎是類風濕性關節(jié)炎的基礎病理之一，為類風濕病的表現之一(胸膜炎、心肌炎、肺炎、神經炎和血管炎等)，多數沒有癥狀，但若發(fā)生多種血管(包括中等動脈、小動靜脈以及毛細血管)炎癥性閉塞時，癥狀明顯，甚至致死，總稱為類風濕性血管炎。類風濕性關節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，而類風濕性血管炎就其部位說，當屬于中醫(yī)“脈痹”范疇，當發(fā)生潰瘍、壞疽，則可屬于“癰疽”、“脫疽”范疇。1、病因：與遺傳、感染、性別、營養(yǎng)不良、代謝障礙、應激反應、某些食物或藥物等因素均有關系。2、病理變化：類風濕性血管的組織病理學變化是全層性血管炎，有炎癥細胞浸潤，外膜和中層病變嚴重。在急性期血管壁上有抗體和免疫復合物沉積。其形式有4種：閉塞性動脈內膜炎(多發(fā)于指趾血管和腸系膜血管)、亞急性小動靜脈炎(見于心肌、骨骼肌、神經鞘內小動脈、指趾動脈)、嚴重而廣泛的大血管壞死性動脈炎(表現為雷諾現象、肺動脈高壓、內臟缺血)、毛細血管炎和靜脈炎。根據發(fā)病部位的不同，類風濕性血管炎又可分為三類：①全身性動脈炎型：可同時存在肺炎、心內膜炎、心肌炎等血管炎損害，預后不良；②末梢動脈型：以四肢和皮膚血管炎為主，表現為多發(fā)性神經炎、皮膚潰瘍、指(趾)壞疽、皮膚出血等癥狀；③肺炎型(全身感染型)：以肺纖維化為主要表現，預后險惡。3、表現：一般都有類風濕性關節(jié)炎的病史，血管炎多出現在病變活動期或反復發(fā)作期。有時與關節(jié)病變活動不一致。某些長期應用皮質類固醇激素而藥量明顯波動者，可引起血管炎或加重血管炎。類風濕性關節(jié)炎的表現：末節(jié)關節(jié)粗大、腫脹、疼痛、關節(jié)畸形?？砂橛蓄愶L濕結節(jié)，大小不等，由數毫米到2-5厘米或更大，常發(fā)生在肘部伸側或關節(jié)附近，也可發(fā)生在其他部位，不痛，也無壓痛，數周后可自然消退，以后可復發(fā)。急性初發(fā)期，肢體出現皮下疼痛性結節(jié)、瘀斑及急性缺血癥狀，體溫高，全身不適。通常類風濕性血管炎患者傾向于發(fā)病初期既有內臟表現。在復發(fā)期，已有類風濕性關節(jié)炎的特有表現，如末梢關節(jié)粗大、腫脹、疼痛和關節(jié)畸形，X線片上有典型的骨關節(jié)影像(關節(jié)間隙小、骨端硬化、變形、脫鈣和囊性變)等，易于診斷。慢性期，除關節(jié)病變外，手或足的末端有慢性缺血表現，如皮溫低，皮色蒼白或紫紅，握拳試驗或泛紅試驗陽性；皮膚營養(yǎng)障礙，表現為彈性低、韌性大、萎縮、甲變形。嚴重時會有潰瘍、小面積壞疽，足背和脛后動脈搏動減弱或消失。末節(jié)指或趾骨短縮，X線片上可有自溶現象。受累血管的部位不同，具體表現多種多樣。⑴內臟、眼部及神經損害當侵犯心、腦、眼、腎、脾和腸系膜血管，使其狹窄或閉塞，可引起心包炎、腸系膜血管炎、外鞏膜炎等，有多發(fā)性神經病變、紫癜、腎小球腎炎、蕁麻疹等不同表現。如為暴發(fā)性血管炎，則表現為急性發(fā)熱、多臟器缺血梗死，包括神經肌肉損害、心肌梗死、腸壞死、腸穿孔、腦血管意外、Cushing綜合征、高血壓等危急癥狀，可導致死亡。⑵肢體血管炎當侵犯末梢動脈，累及肢體末梢和皮膚血管時，手或足的末端有缺血表現，如皮溫低，皮色蒼白或紫紅，甲皺襞處有小的條狀紅棕色梗死，指甲及指端有小片出血，但握拳試驗或泛紅試驗陽性。皮膚營養(yǎng)障礙，表現為致密、彈性低、韌性大、萎縮、甲變形等。嚴重者會有潰瘍、小面積壞疽，足背和脛后動脈搏動減弱或消失。末節(jié)指或趾骨短縮。急性期，皮下出現疼痛性結節(jié)，雙手出現雷諾現象，趾和指動脈閉塞后就會形成壞死病灶、潰瘍或較大面積的壞疽。末梢動脈搏動減弱或消失。慢性期患者末節(jié)指或趾骨有自溶現象。小動脈受累，則指(趾)小動脈梗塞、外周壞疽、潰瘍；中小動脈受累，則見網狀青斑、壞死性血管炎、皮下結節(jié)、壞疽；急性壞死性細小靜脈炎，則見可觸性紫癜、蕁麻疹、出血性大皰；混合性血管炎(小動脈和靜脈受累)，則見青斑性血管炎、皮膚潰瘍、壞疽膿皮病。4、輔助檢查⑴實驗室檢查：血常規(guī)、血沉、類風濕因子、C反應蛋白、補體及免疫功能檢查、抗核抗體、狼瘡細胞等相關指標升高或陽性。⑵X線檢查：X片上可有典型骨關節(jié)影像，如關節(jié)間隙小，骨端硬化、變形、脫鈣和囊性變，末節(jié)指或趾骨自溶現象等。⑶非創(chuàng)傷性血管檢查：行多普勒血管超聲檢查評價節(jié)段動脈壓指標，可發(fā)現足背動脈、脛后動脈血流減少，管腔狹窄或閉塞。⑷甲皺微循環(huán)檢查：表現為毛細血管袢的數目減少，排列紊亂，模糊和畸形的管袢增多，血流速度減慢，血栓、紅細胞聚集等表現。5、臨床治療⑴辨證論治①濕熱蘊結證：關節(jié)灼痛或紅腫熱痛，有積液，晨僵，肢體酸楚沉重，關節(jié)屈伸不利，或皮膚下結節(jié)硬痛，下肢潰瘍，小面積壞疽，足背和脛后動脈搏動減弱或消失，伴有發(fā)熱，舌紅，苔黃膩，脈滑數；治療以清熱祛濕、活血通絡為主，方藥選用宣痹湯合二妙散加減：防己10克、黃柏10克、杏仁10克、連翹15克、梔子15克、赤小豆30克、薏苡仁30克、懷牛膝30克、滑石30克、白花蛇舌草20克、蠶砂20克。②毒熱熾盛證：關節(jié)紅腫，灼熱跳痛，不可觸近，皮下紅斑，伴發(fā)壞疽性膿皮病，急性發(fā)熱，多臟器缺血梗死的癥狀，心煩，口渴、尿黃，大便干，舌紅苔黃或少苔，脈弦滑數，見于暴發(fā)性血管炎及類風濕性血管炎活動期；治療以清熱解毒、活血涼血為主，方藥選用四妙勇安湯加減：金銀花30克、玄參30克、當歸15克、赤芍15克、牛膝15克、黃柏10克、黃芩10克、梔子10克、連翹10克、蒼術10克、防己10克、紫草10克、生甘草10克、紅花6克、木通6。③瘀血阻絡證：周身關節(jié)疼痛劇烈，部位固定不移，關節(jié)屈伸不利，周圍可見硬結，手或足的末端有缺血性表現，如皮溫低、皮色蒼白，甲皺襞處有小的條狀紅棕色梗死，皮膚有營養(yǎng)障礙，表現為彈性低、韌性大、萎縮、甲變形，口渴不欲飲，或見午后及夜間發(fā)熱，舌質紫暗，或有瘀斑、瘀點，脈細澀；治療以活血化瘀、祛風勝濕為主，方藥選用活血通脈飲加減：丹參30克、金銀花30克、赤芍60克、土茯苓60克、當歸15克、川芎15克等。④寒濕阻絡證：肢體末端發(fā)涼怕冷，皮溫低，皮色蒼白，出現雷諾現象，肢體關節(jié)疼痛，腫脹或重著，局部皮色不紅，觸之不熱，晨僵，關節(jié)屈伸不利，得熱痛減，或見惡風發(fā)熱，肌膚麻木不仁，舌質淡紅，苔薄白，脈弦緊或浮緩；治療以祛風散寒、除濕通絡為主，方藥選用陽和湯加減：熟地30克、炙黃芪30克、雞血藤30克、黨參15克、當歸15克、干姜15克、赤芍15克、懷牛膝15克、肉桂10克、白芥子10克、熟附子10克、炙甘草10克、鹿角霜10克(沖)、地龍10克、麻黃6克。⑤肝腎虧虛證：痹病日久，患肢頑麻疼痛，筋攣肉萎，骨節(jié)腫大，身體羸瘦，腰膝酸軟，神疲乏力，頭暈耳鳴，舌質紅，舌體瘦削，苔少，脈細弱，為本病晚期；治療以補腎活血、通絡止痛為主，方藥選用補腎活血湯加減：熟地30克、川續(xù)斷15克、懷牛膝15克、桑寄生15克、雞血藤15克、山藥15克、仙靈脾15克、破故紙15克、茯苓15克、當歸12克、川芎12克、威靈仙12克、丹參12克、赤芍12克、白術10克。以上各類證型同時可配合服用活血化瘀、清熱解毒類中成藥治療。⑵藥物靜脈點滴治療：可據情選用活血化瘀、清熱解毒類中藥制劑靜脈應用，如脈絡寧等注射液。⑶外治療法可選用活血消腫洗藥(劉寄怒、海桐皮、蘇木、羌活、大黃、當歸、紅花、白芷等各30克)、活血止痛散(透骨草、元胡、當歸、姜黃、川椒、海桐皮、威靈仙、川牛膝、乳香、沒藥、羌活、白芷、蘇木、五加皮、紅花、土茯苓各10克)等，煎湯熏洗患肢，每日2次。⑷西醫(yī)治療：急性期可選用非甾體類抗炎藥、腎上腺皮質類固醇激素、金制劑、D-青霉胺、免疫調節(jié)劑、氯喹、氨苯砜、胸腺肽、抗血小板、抗凝、溶栓等治療措施；慢性期主要以改善血液循環(huán)為主治療。⑸手術：如發(fā)生趾、指壞死，可施行壞死組織切除術、截肢術等手術方案。⑹其他治療：可配合針灸、推拿等相關療法，以協(xié)助治療。2011年06月12日18250
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張超副主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 風濕免疫科 原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥(essential mixed cryoglobulinemiaEMC)也稱紫癜-關節(jié)痛-冷球蛋白血癥綜合征臨床以紫癜皮損、關節(jié)痛、貧血、腎損害和高γ球蛋白血癥為特征Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基礎上最早對此病做了系統(tǒng)性描述，在此同時也發(fā)現骨髓瘤等惡性腫瘤也可伴有冷球蛋白血癥，并出現與本病相同的臨床特征。疾病簡介 此外，如亞急性細菌性心內膜炎、麻風溶血性貧血、急性腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕關節(jié)炎及舍格倫綜合征等疾病也可伴有冷球蛋白血癥，并對由這些疾病伴隨的冷球蛋白血癥稱之為繼發(fā)性冷球蛋白血癥。發(fā)病人群 本病兩性均可發(fā)病，但以女性多見好發(fā)于青壯年，以25～45歲多見。病因尚未確定 本病的病因和發(fā)病機制目前尚不十分清楚。近年來有人發(fā)現乙型肝炎病毒感染者此病的發(fā)病率較高但已肯定它是一種自身免疫性風濕病體內自身免疫反應所形成的混合型冷球蛋白對其發(fā)病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時可發(fā)生可逆性凝集的蛋白質復合物其主要成分健康搜索是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補體及其他血清蛋白成分。從免疫化學方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM；Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等；Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發(fā)性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風濕因子(RF)，其中含有IgM起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結合，形成免疫復合物并發(fā)生免疫炎癥反應。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應?；旌侠淝虻鞍字械腎gG成分為多克隆抗體，不具有類風濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現IgG對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當的抗原與IgG作用之后使后者結構發(fā)生改變，才能顯示出現。發(fā)病機制 冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明健康搜索：冷球蛋白作為免疫復合物沉積于血管壁上激活補體經典途徑和旁路途徑，使小血管產生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由于血管內皮細胞功能失調和血液黏度增高紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血從而發(fā)生一系列臨床癥狀。這一機制在繼發(fā)性冷球蛋白血癥如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此?；旌侠淝虻鞍椎闹虏∽饔眠€取決于它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強。 皮膚活檢顯示為白細胞破碎性血管炎，其病理改變?yōu)槠は旅氀?、小動脈、小靜脈血管內皮細胞腫脹、炎性變性與壞死周圍有中性粒細胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。 腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復合物沉積于腎小球的血管內膜所致在許多病例中發(fā)現毛細血管內皮增生和基底膜內嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內嗜酸沉淀物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎健康搜索的改變另有一些病例可出現伴隨發(fā)生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質損傷較輕。部分病例可見有腎間質內漿細胞和淋巴細胞浸潤，并伴有纖維化。少數病例鶒的毛細血管內皮細胞內可見有包涵體結晶。 電子顯微鏡下可見血管內皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學檢查在栓子內和血管壁內可出現IgM、IgG和C3沉著。這些物質也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發(fā)病中所起的作用。臨床表現 病程早期多數患者僅表現為遇冷或接觸冷水時出現手指或足趾雷諾現象，但這些病例中并非出現肢端蒼白-發(fā)紺-紫紅色這種典型的雷諾現象經過，而是更多的病例出現發(fā)紺為主要表現過程。隨著病情的發(fā)展，遇冷時尚可出現肢體疼痛、麻木也可有關節(jié)疼痛或肌肉疼痛，甚至出現紫癜或皮膚紫色花紋。皮膚 黏膜損害 最常見為反復發(fā)作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分布于下肢尤其是踝周圍，也可在鼻、耳口腔等其他暴露部位鶒。紫癜呈間歇發(fā)作，成批出現，每次發(fā)作可持續(xù)數天到1周多數病例可反復發(fā)作多年，消退后局部可留色素沉著。在踝等關節(jié)處的皮損有時可出現皮膚潰瘍。 雖然遇冷、外傷、運動長期站立或急性感染可以誘發(fā)皮膚損害，但其癥狀與環(huán)境溫度無關其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見。盡管冷球蛋白血癥仍在進行性發(fā)展但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復出現寒冷性蕁麻疹這些皮膚黏膜的表現有時可為疾病活動的惟一癥狀。關節(jié) 多關節(jié)疼痛是本病的另一種常見的早期表現全身任何關節(jié)均可受累，但以手和踝關節(jié)最為常見。有時癥狀發(fā)作可伴有肌痛，甚至無關節(jié)癥狀的情況下也可出現輕度肌痛和乏力。關節(jié)肌肉的癥狀有時與整個病情不平行，可隨著病情的發(fā)展而消失這種關節(jié)病變常無明顯的晨僵現象。腎損害 半數以上的患者有腎臟受累的表現，其中部分患者有水腫、大量蛋白尿和高血壓。大部分腎損害鶒的患者表現為急、慢性腎小球腎炎，少數患者可出現急進性腎炎，甚至很快發(fā)展為尿毒癥腎臟損害有時是無癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規(guī)化驗或隨訪過程中發(fā)現有蛋白尿、血尿、膿尿及紅細胞管型尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高因此在對本病檢查時應對腎臟及其功能做常規(guī)檢查。消化系統(tǒng) 有2/3的患者可出現肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常。這些患者的大部通常是無癥狀的，嚴重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進性肝功能衰竭。肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎、血管炎、肝硬化和纖維化，有漿細胞和淋巴細胞浸潤在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高。胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發(fā)作或加劇，有時患者可出現上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性；腸系膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便秘。個別患者可發(fā)生非典型性消化性潰瘍。神經系統(tǒng) 約1/3的患者可出現中樞神經系統(tǒng)癥狀，Ⅲ型較Ⅰ、Ⅱ型的患者更常見表現為腦病、腦神經麻痹錐體束征、脊髓炎和錐體外系統(tǒng)表現。這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經系統(tǒng)血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發(fā)生淤血出血和炎性細胞浸潤，同時可有神經脫髓鞘發(fā)生。一些患者也可有多發(fā)性非對稱性周圍神經病變早期表現為感覺異常，也可出現運動障礙、肌萎縮、肌力減退和肌電圖異常。其他 本病也可累及心臟，表現為心肌炎冠狀動脈炎、一過性心包炎和心律失常等，但發(fā)生率較低，常常是無癥狀性的。肺部受累可表現為肺間質纖維化和輕度胸膜炎個別病例可出現腎上腺皮質和胰腺受累的現象，往往是通過病理學檢查而發(fā)現的。有時可出現全身淺淋巴結腫大或下肢淋巴結腫大。并發(fā)癥 本病可與舍格倫綜合征、橋本甲狀腺炎、克羅恩病等重疊，病程后期可合并全身性感染，如結核、革蘭陰性桿菌感染。編輯本段病原診斷 對遇冷時出現或加重的非血小板減少性紫癜、關節(jié)肌肉疼痛，伴有或鶒不伴有腎炎的病例，應高度懷疑原發(fā)性冷球蛋白血癥的可能，再通過測定體內冷球蛋白陽性時可確診本病。但應依次排除如下疾病引起的繼發(fā)性冷球蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥、亞急性細菌性心內膜炎傳染性單核細胞增多癥、結節(jié)病系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎等最后通過免疫學檢查確定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于確定本病的免疫學類型。 原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎-鑒別診斷原發(fā)性寒性蕁麻疹 本病為常染色體顯性遺傳性疾病，部分為獲得性。患者體內既無冷寒血素也無冷凝集素和冷球蛋白，遇冷時全身出現蕁麻疹，可能是由于冷刺激使肥大細胞釋放組織胺所致。此病在病情發(fā)作過程中不出現關節(jié)痛、腎炎及其他癥狀冷溶血素綜合征 該綜合征是由體內存在的冷溶血素(其本質為IgG抗體)于溫度低于20℃ 時，在補體介導下與紅細胞結合并使其發(fā)生溶血所致。其臨床特征為遇冷后出現畏寒、高熱、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐支氣管哮喘高血壓、心動過速、全身性寒性蕁麻疹和醬油色血紅蛋白尿伴有急性溶血性貧血。鑒定冷溶血素的Donath-Landsteiner試驗陽性，通常滴度在1∶2～1∶64為陽性，Coomb試驗陽性。一般無關節(jié)癥狀、腎炎及其他系統(tǒng)表現，體內冷球蛋白不高類風濕因子及抗核抗體陰性補體水平正常冷凝集素綜合征 該綜合征鶒是體內存在過高的冷凝集素在冷刺激時與紅細胞結合而造成急性溶血綜合征。經免疫學檢查證實鶒：冷凝集素屬于κ輕鏈型IgM抗體健康搜索，具有冷球蛋白特性，通常與I抗原相互作用，在補體介導作用下可引起溶血。冷凝集素綜合征分急性亞急性和慢性3種類型，前兩型系繼發(fā)于某些病毒感染如傳染性單核細胞增多癥、風疹、淋巴瘤等。而慢性型為特發(fā)性三型的共同特征為遇冷后肢端、鼻、耳等處的淺表血管內紅細胞自發(fā)性凝集而引起發(fā)紺健康搜索受累部位溫度上升后發(fā)紺消失。血液生化學檢查可發(fā)現自身血液在低于20℃時自動凝固。37℃時Coomb試驗陽性在20～30℃時輕度酸化血液后可發(fā)生補體依賴性貧血。外周血有溶血性貧血，網織紅細胞增多，白細胞可升高或減少，血小板減少，其他溶血試驗也為陽性少數病例蛋白電泳可在γ和β區(qū)出現副蛋白峰。 總之，冷溶血素綜合征和冷凝集素綜合征都是冷溶血性貧血，原發(fā)性冷球蛋白血癥是一種免疫復合物性血管炎疾病無溶血性貧血，較易鑒別。編輯本段檢查常規(guī)檢查 實驗室檢查 1.血常規(guī)及血沉 部分患者有輕度貧血，白細胞可有輕度升高或減少。血液黏稠度增加，紅細胞呈串錢樣排列多數患者血沉增快。 2.尿常規(guī) 半數以上患者可出現蛋白尿、血尿、管型和膿細胞。 3.生化學檢查 約2/3的患者可有肝功能異常血清GPT升高和膽紅素升高等當腎功能受累時可出現BUN升高、血鉀升高和CO2CP降低蛋白電泳示γ球蛋白升高。 4.免疫學檢查 血清IgG、IgM升高有時IgA升高補體降低鶒，少數患者可有類風濕因子和抗核抗體陽性部分患者細胞免疫低下血清冷球蛋白測定 血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查。于室溫下采空腹靜脈血5ml,置潔凈的普通試管中不加抗凝劑，立刻置于37℃水浴1～2h使其凝固，然后在37℃、3000r/min條件下離心，所得血清在同樣條件下再離心1次，以保證血清中無血細胞存在。將第2次離心后所得血清再移入5ml刻度的離心管中，在4℃冰箱內孵育72h。冷孵育后的血清在4℃、3200r/min條件下離心15min如有沉淀，移去上面的血清，再將冷球蛋白沉淀：用4℃生理鹽水洗滌，再冷離心，再洗滌，反復3～5次，直到最后在洗滌上清液內測不到蛋白為止。然后將凈化的冷沉淀溶于適量的0.05mmol/LpH 8.2的巴比妥緩沖液冷球蛋白定量和免疫化學分析，測定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L為陽性，但應注意由于各種族人群地區(qū)和實驗室條件不一冷球蛋白測定值不完全統(tǒng)一。應根據實際情況確定標準值。 冷球蛋白的臨床意義：①冷球蛋白是一類免疫復合物，可為免疫復合物病提供診斷依據。②許多感染性疾病(如乙型病毒性肝炎)和自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、冷球蛋白出現與消失和疾病的活動與緩解有明顯關系，對病情和預后的評價有一定意義③作為一種簡便的免疫復合物分離和提純方法，為抗原、抗體和其他成分的檢定提供了條件有一定的理論意義。其它輔助檢查 當中樞神經出現病變時，可有腦電圖、腦CT和腦核磁共振檢查異常。心臟受累時，多數患者可有心電圖異常鶒。部分患者可顯示肺間質改變。 相關檢查 : C3 pH（尿）二氧化碳結合力免疫復合物 免疫球蛋白A 免疫球蛋白G 免疫球蛋白M 冷球蛋白 尿氮抗核抗體類風濕因子腦脊液谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶血沉編輯本段治療與預防 冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重癥患者應將原發(fā)病治療與對癥治療和免疫調節(jié)治療合理聯(lián)合應用，以達到較好的效果但治療中仍存在療效不甚滿意、復發(fā)率高等問題。一般治療 患者應防止寒冷刺激，注意保暖，關節(jié)痛給予非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥。下肢紫癜者避免久立有雷諾現象者可給予血管擴張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。病原治療 有報道細菌性心內膜炎經抗菌治療后冷球蛋白血癥也隨之好轉。故如有明確病原者應給予相應的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法為3萬U，3次/周3個月為1療程，也有用至1年的長療程療法。在治療期間至少50%以上的患者可有臨床及血清學改善停藥后有部分病人易復發(fā)。此外α-干擾素的長期應用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經α-干擾素治療后也有一定療效。血漿置換 血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統(tǒng)的封閉狀態(tài)恢復其吞噬功能血漿置換的量和次數以及間隔時間無一定限制。血漿置換后須聯(lián)用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。糖皮質激素和免疫抑制藥 當病情嚴重且伴有進行性腎臟或神經病變時，應用大劑量糖皮質激素如潑尼松(強的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效后逐漸減量。免疫抑制藥如環(huán)磷酰胺的沖擊療法也可以使用，用量為0.5～1.0g/m2體表面積3～4周1次需注意有感染原時應加強病原治療。其他治療方法 有人應用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療，劑量400mg/(kg·d)連用5天因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效有待進一步觀察。預防 原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥性血管炎-預后預防 預后 無腎炎者預后較好患者晚期多死于腎功能衰竭和感染。避免寒冷刺激注意保暖。對下肢有紫癜的患者應減少站立時間。早診斷，早治療。2011年02月20日9010
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王勤學主任醫(yī)師 山西省兒童醫(yī)院 耳鼻喉科 【概述】 韋格納肉芽腫（Wegener\\"s granulomatosis，WG）是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎癥為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，韋格納肉芽腫通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。臨床常表現為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關節(jié)、眼、皮膚，亦可侵及眼、心臟、神經系統(tǒng)及耳等。無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。該病男性略多于女性，從兒童到老年人均可發(fā)病，最近報道的年齡范圍在5 - 91歲之間發(fā)病，但中年人多發(fā)，40~50歲是本病的高發(fā)年齡，平均年齡為41歲。各人種均可發(fā)病，根據美國Gary S. Hoffma的研究，韋格納肉芽腫的發(fā)病率為每30 000-50 000人中有一人發(fā)病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。我國發(fā)病情況尚無統(tǒng)計資料。未經治療的韋格納肉芽腫病死率可高達90%以上，經激素和免疫抑制劑治療后，韋格納肉芽腫的預后明顯改善。盡管該病有類似炎性過程，但尚無獨立的致病因素，病因至今不明。 【臨床表現】 韋格納肉芽腫臨床表現多樣，可累及多系統(tǒng)。典型的韋格納肉芽腫有三聯(lián)征：上呼吸道、肺和腎病變。1． 一般癥狀 可以起病緩慢，持續(xù)一段時間，也可表現為快速進展性發(fā)病。病初癥狀包括發(fā)熱、疲勞、抑郁、納差、體重下降、關節(jié)痛、盜汗、尿色改變和虛弱，其中發(fā)熱最常見。發(fā)熱有時是由鼻竇的細菌感染引起。2． 上呼吸道癥狀 大部分患者以上呼吸道病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。通常表現是持續(xù)性流涕，而且不斷加重。流涕可來源于鼻竇的分泌，并導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結痂，鼻出血，唾液中帶血絲。鼻竇炎可以較輕，嚴重者鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現鞍鼻。（圖2，3）咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導致聽力喪失，而后者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現聲音嘶啞及呼吸喘鳴。3． 下呼吸道癥狀 肺部受累是韋格納肉芽腫基本特征之一，約50%的患者在起病時即有肺部表現，總計80%以上的患者將在整個病程中出現肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀。大量肺泡性出血較少見，但一旦出現，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內陰影，可缺乏臨床癥狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因為支氣管內膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能檢測時可出現阻塞性通氣功能障礙，另有30% ~ 40%的患者可出現限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。4． 腎臟損害 大部分病例有腎臟病變，出現蛋白尿，紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征，終可導致腎功能衰竭，是韋格納肉芽腫的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型韋格納肉芽腫，應警惕部分患者在起病時無腎臟病變，但隨病情進展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎。5． 眼受累 眼受累的最高比例可至50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。韋格納肉芽腫可累及眼的任何區(qū)域，表現為眼球突出、視神經及眼肌損傷、結膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、視力障礙等。6． 皮膚黏膜 多數患者有皮膚黏膜損傷，表現為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點（斑）、丘疹、皮下結節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見。7． 神經系統(tǒng)很少有韋格納肉芽腫患者以神經系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現神經系統(tǒng)病變。以外周神經病變最常見，多發(fā)性單神經炎是主要的病變類型，臨床表現為對稱性的末梢神經病變。肌電圖以及神經傳導檢查有助于外周神經病變的診斷。8. 關節(jié)病變關節(jié)病變在韋格納肉芽腫中較為常見，約30%的患者發(fā)病時有關節(jié)病變，全部病程中可有約70%的患者關節(jié)受累。多數表現為關節(jié)疼痛以及肌痛，1/3的患者可出現對稱性、非對稱性以及游走性關節(jié)炎（可為單關節(jié)、寡關節(jié)或多關節(jié)的腫脹和疼痛）。9. 其他 韋格納肉芽腫也可累及心臟而出現心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現腹痛、腹瀉及出血；尸檢時可發(fā)現脾臟受損（包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成）。泌尿生殖系統(tǒng)系統(tǒng)（不包括腎臟），如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見。【診斷要點】韋格納肉芽腫的診斷時間平均為5 - 15個月。國外資料報道其中40%的診斷是在不到三個月的時間里得出的，10%可長達5 - 15年才被診斷。為了達到最有效的治療，韋格納肉芽腫早期診斷至關重要。無癥狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管內膜及腎臟活檢是診斷的重要依據，病理顯示肺小血管壁有中性粒細胞及單個核細胞浸潤，可見巨細胞，多形核巨細胞肉芽?？善茐姆谓M織，形成空洞。腎病理為局灶性、節(jié)段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白及補體沉積。當診斷困難時，有必要進行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前韋格納肉芽腫的診斷標準采用1990年美國風濕病學會（ACR）分類標準（見表）：1990年美國風濕病學會 (ACR)韋格納肉芽腫分類標準1．鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物2．胸片異常胸片示結節(jié)、固定浸潤病灶或空洞3．尿沉渣異常鏡下血尿（RBC>5/高倍視野）或出現紅細胞管型4．病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)域有中性粒細胞浸潤形成肉芽腫性炎變 符合2條或2條以上時可診斷為韋格納肉芽腫，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。 韋格納肉芽腫在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應反復進行活組織檢查：不明原因的發(fā)熱伴有呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經檢查有黏膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內有可變性結節(jié)狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結節(jié)、壞死和潰瘍等?！捐b別診斷】 韋格納肉芽腫主要與以下幾種疾病鑒別：1． 顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis, MPA)：目前認為顯微鏡下多血管炎為一獨立的系統(tǒng)性血管炎。是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管的小靜脈。常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。累及腎臟時出現蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性是MPA的重要診斷依據，60-80%為髓過氧化物酶（MPO）-ANCA陽性，在熒光檢測法示核周型（p-ANCA）陽性，胸部X線檢查在早期可發(fā)現無特征性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影，中晚期可出現肺間質纖維化。2． 變應性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss Syndrome)：有重度哮喘；肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫；周圍血嗜酸性粒細胞增高。韋格納肉芽腫與CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道潰瘍，胸片示肺內有破壞性病變如結節(jié)、空洞形成，而在CSS則不多見。韋格納肉芽腫病灶中很少有嗜酸性粒細胞浸潤，周圍血嗜酸性粒細胞增高不明顯，也無哮喘發(fā)作。3． 淋巴瘤樣肉芽腫病(Lymphomatoid granulomatosis)：是多形細胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤細胞為小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及非典型淋巴細胞，病變主要累及肺、皮膚、神經系統(tǒng)及腎間質，但不侵犯上呼吸道。4． 肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急進性腎小球腎炎為特征的綜合征，抗腎小球基底膜抗體陽性，由此引致的彌漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合癥，以發(fā)熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現，但一般無其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病變，腎病理可見基底膜有免疫復合物沉積。5． 復發(fā)性多軟骨炎：復發(fā)性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現，臨床表現也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄，但該病一般均有耳廓受累，而無鼻竇受累，實驗室檢查ANCA陰性，活動期抗Ⅱ型膠原抗體陽性?！局委煛恐委熆煞譃?期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發(fā)。循證醫(yī)學 (EBM) 顯示糖皮質激素加環(huán)磷酰胺 (CYC) 聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應作為首選治療方案。目前認為未經治療的韋格納肉芽腫患者的預后很差，90%以上的患者在兩年內死亡，死因通常是呼吸衰竭或／和腎功能衰竭。1、糖皮質激素：活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mg/kg/d。用4～6周，病情緩解后減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松龍1.0 g/d? 3天，第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根據病情逐漸減量。 2、免疫抑制劑（1）環(huán)磷酰胺: 通常給予口服CYC1 - 3 mg/kg/d，也可用CYC 200mg，隔日一次。對病情平穩(wěn)的患者可用1mg/kg/d維持。對嚴重病例給予CYC 1.0g沖擊治療，每3 ~ 4周一次，同時給予每天口服CYC100mg。CYC是治療本病的基本藥物，可使用一年或數年，撤藥后患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應，如骨髓抑制、繼發(fā)感染等。循證醫(yī)學顯示，CYC能顯著地改善韋格納肉芽腫患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。（2） 硫唑嘌呤：為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代CYC。一般用量為2~2.5mg/kg/d，總量不超過200 mg/d。，但需根據病情及個體差異而定，用藥期間應監(jiān)測不良反應。如CYC不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。 （3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量為10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如CYC不能控制可合并使用之。 （4） 環(huán)孢霉素：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞的激活。優(yōu)點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 ~ 5mg/kg/d。 （5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d，分2 ~ 3次口服，維持6 ~ 9月。 （6） 丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）與補體和細胞因子網絡相互作用，提供抗獨特型（anti-idiotypic）抗體作用于T、B細胞。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及中和循環(huán)性抗體的作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 ~ 400mg/kg/d，連用5 ~ 7天。 3、其他治療 （1）復方新諾明片：對于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和CYC控制病情者，可選用復方新諾明片進行抗感染治療( 2 ~ 6片/日)，認為有良好療效，能預防復發(fā)，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應注意預防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎，約6%的韋格納肉芽腫患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎，并可成為韋格納肉芽腫的死亡原因。 （2）生物制劑：對潑尼松和CYC治療無效的患者也可試用TNF-α受體阻滯劑(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)。 （3）血漿置換：對活動期或危重病例，血漿置換治療可作為臨時性治療。但仍需與激素及其他免疫抑制劑合用。 （4）急性期患者如出現腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復足夠的功能。5. 對于聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。 【預后】韋格納肉芽腫通過用藥尤其是糖皮質激素加CYC聯(lián)合治療和嚴密的隨診，能誘導和維持長期的緩解。近年來，韋格納肉芽腫的早期診斷和及時治療，提高了治療效果。過去，未經治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個月，82%的患者一年內死亡，90%多的患者兩年內死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長期緩解。影響預后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，年齡57歲以上，血肌酐升高是預后不良因素。此外，ANCA的類型對治療的反應和預后似乎無關，但有抗PR3抗體的患者若不治療有可能病情更活動，進展更迅速。故早期診斷、早期治療、力爭在腎功能損害之前給予積極治療，可明顯改善預后。2009年04月23日6588
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王平主任醫(yī)師 綏化市第一醫(yī)院 風濕免疫科 顯微鏡下型多血管炎(microscopic polyangitis MPA)是一種主要累及小血管(小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管)的系統(tǒng)性血管炎。常見的受累器官為腎小球和肺。此病多見于中老年人，男女之比為1．8：1。 【病因和發(fā)病機制】 病因尚不十分清楚，多發(fā)生在有遺傳易患性或免疫異常的患者中。環(huán)境中的病原微生物具有超抗原特性，可通過促發(fā)T、B淋巴細胞的活性而致病。中性粒細胞、巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞和它們各自分泌的細胞因子都參與了血管炎的發(fā)病過程。 【病理】 1．光鏡主要表現為局灶性壞死性全層血管炎，最常受累的為微小動脈，小靜脈和毛細血管，有時也累及中小動脈。常伴有中性粒細胞、淋巴細胞的浸潤。腎小球病變表現為局灶性節(jié)段性腎小球毛細血管袢壞死和新月體形成。 2．電鏡及免疫熒光一般無或僅有微量免疫復合物或電子致密物沉積。 【診斷】 (一)臨床表現 多數患者有上呼吸道感染或藥物過敏樣的前驅癥狀，好發(fā)于冬季。 1．腎外表現 (1)發(fā)熱(39％)。 (2)肌肉痛(26％)。 (3)關節(jié)痛(44％)。 (4)皮膚表現(20％～40％)。 (5)肺部表現(50％)。 (6)耳鼻喉病變(35％)。 (7)神經系統(tǒng)病變(57％)。 (8)胃腸道病變(33％～50％)。 (9)心血管病變。 (10)眼部病變。 2．腎臟表現 78％的患者有腎受累，表現為血尿、蛋白尿、管型尿，重者出現腎功能衰竭。 (二)實驗室檢查 l．血常規(guī)正色素性貧血，白細胞總數和中性粒細胞計數增高，血小板增多。 2．尿常規(guī)血尿，蛋白尿，管型尿。 (1)血生化：大多有血BUN，Scr升高。 (2)血清學檢查： 1)ESR急性期增快。 2)CRP急性期升高。 3)HBsAg陰性。 4)C3，C4正常。 5)ANCA：約85％的MPA患者ANCA陽性，絕大多數為核周型(P-ANCA)，且主要為抗髓過氧化物酶抗體(MPO-ANCA)陽性，兩者同時陽性診斷MPA的特異性可達99％。 (三)診斷 對不明原因發(fā)熱或腎功能損害的中老年患者應盡早檢查ANCA及腎組織活檢，有利于早期診斷。Sorensen等提出的診斷標準為： 1．活檢證實小血管的壞死性血管炎和或腎小球腎炎，伴有少量或無免疫復合物沉積。 2．經活檢證實中、小血管的血管炎，累及一個以上器雷或系統(tǒng)，或尿沉渣，腎功能檢查顯示有腎小球腎炎。 3．未行活檢但有肺小血管炎。 (四)鑒別診斷 1．應注意除外由SLE、過敏性紫癜、類風濕關節(jié)炎等引起的繼發(fā)性血管炎。 2．Goodpasture病也可表現為急進性腎炎和肺出血，但無其他多器官血管炎的表現，其血清抗GBM抗體陽性，腎臟免疫熒光顯示IgG呈線條狀沿基膜沉積，而ANCA為陰性。 【治療】 目前主張?zhí)瞧べ|激素及細胞毒藥物聯(lián)合使用可顯著改善預后。1．糖皮質激素 (1)常規(guī)治療：潑尼松，初始劑量為lmg／(kg/d)頓服或分次口服，4～8周后逐漸減量，至少6個月。 (2)沖擊治療：對肺出血和(或)急進性腎炎的重癥患者可應用甲潑尼龍沖擊治療，lg／d靜脈滴注，連用3天為一療程，根據病情可應用1～3個療程，繼之口服潑尼松。 2．環(huán)磷酰胺口服CTX 1～3mg／(kg/d)，持續(xù)12周，或靜脈沖擊治療，初始每次15mg／kg或1．0g／次，每月1次，連續(xù)6個月，以后每2～3個月1次，總量6～9g。 3．血漿置換適用于腎功能急劇惡化或肺出血的重癥患者，可使癥狀改善。 4．其他如靜脈注射大劑量免疫球蛋白，抗淋巴細胞抗體，特異性免疫吸附等。 5．透析與腎移植經積極治療病情無好轉，腎功能持續(xù)惡化有透析指征者應行透析治療，終末期腎功能衰竭可考慮行腎移植。 【預后】 MPA的5年存活率為38％～80％，主要死因為感染、腎功能衰竭和肺出血。2009年03月15日8443
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郝華光副主任醫(yī)師 血管炎是一組與血管壞死及炎癥有關的疾病。多數病因不明，較明確的病因有血清病、藥物奕態(tài)反應及感染；乙肝病毒已證實是多種血管炎的病因。臨床上分為原性和繼發(fā)性兩大類。 （1）臨床表現 主要表現有：①多系統(tǒng)損害；②活動性腎小球腎炎；③缺血性或瘀血性癥狀和體征，特別見于年輕人；④隆起性癜及其他結節(jié)性壞死性皮疹；⑤多發(fā)性單神經炎及不明原因的發(fā)熱。 組織活檢對本病有診斷意義，其他檢查有血管造影檢查、自身抗體檢查等。 （2）治療 包括：①去除病因，消除過敏原；②治療基礎疾病，如結締組織病、腫瘤；③局限于皮膚的血管炎，常用抗組胺類藥，如氯苯那敏12毫克/天，苯茚胺75毫克/天，分3次服，吲哚美辛（消炎痛）25毫克，每天2-3次，布洛芬0.4克，每天2次；④全身性血管炎可用潑尼松，或加用環(huán)磷酰胺；⑤抗血小松聚集劑可用阿司匹林，每天每千克體重3-10毫克，血管擴張藥用硝苯地平10毫克，每天3次，或硝酸異山梨醇（消心痛）10毫克，每天3次口服。 IEL詳細補充： 血管炎，顧名思義是一種血管的炎癥，但是，如果你看到有些病人在長期靜脈輸液后出現注射部位血管（靜脈）疼痛，靜脈增粗，或下肢靜脈曲張者在局部損傷后繼發(fā)感染，引起“老爛腳”，則不包括在我們所指的“血管炎”之中。這里所指的血管炎是一組自身免疫性疾病，由于人體免疫功能紊亂，引起自身血管的損傷。為什么會引起這種疾病呢？到目前為止，其發(fā)病原因還沒有明確，雖然有各種說法，但是都只能解釋一部分發(fā)病，也就是說，這些病不是單因素引起的，可能系多因素共同作用而誘發(fā)的。 血管遍布全身，血管炎也可以累及全身各個部位，大到身體最大的血管－主動脈或其主要分支（如：大動脈炎），小到遍布全身的小動脈、小靜脈、微動脈、微靜脈（如：顯微鏡下多血管炎）。由于累及的血管不同，臨床上會有不同的表現，大動脈受累者可有脈搏、血壓測定異常；微血管受累者，有些需要在顯微鏡下才能發(fā)現病損?？傊苎椎谋憩F多種多樣，但是作為同一類疾病，它們也有很多共同的臨床特點。筆者的一位老師曾經說過：大醫(yī)院中收治的長期發(fā)熱的患者，如果排除了惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤）、排除了嚴重的結核感染，又不符合紅斑狼瘡、肌炎、皮肌炎等經典的風濕性疾病的分類標準，首先應該考慮血管炎。在筆者的臨床實踐中，逐漸體會到其中的含義。首先，發(fā)熱是血管炎的一個重要的臨床表現。由于這種發(fā)熱不是由感染引起的，所以通過抗生素、抗結核、抗真菌、抗病毒治療后，體溫不能得到控制。因此在治療的時候也不是采用傳統(tǒng)的消炎藥來治療。其二：發(fā)熱是血管炎突出了臨床表現，也是惡性腫瘤常見的（在某些患者可能是首發(fā)的）臨床癥狀，因此在診斷血管炎之前，應該與各種惡性腫瘤進行鑒別，以免將惡性腫瘤漏診。第三：血管炎的臨床癥狀與紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、類風關等有很多相似之處，但是這些經典的風濕性疾病有比較明確的分類標準，在實驗室檢查時，可以發(fā)現一些特異性較高的自身抗體，因此比較容易判斷，而血管炎除了通過病變組織的切片檢查、血管造影等有一定創(chuàng)傷的檢查方法外，少有特異性高的診斷手段。 “血管炎”確切地說，應該稱為“系統(tǒng)性血管炎”。之所以冠以“系統(tǒng)”二字，是因為血管炎可以累及到人體的各個系統(tǒng)。其實也容易理解，血管無處不在，病變自然也可以多部位發(fā)生了。常見累及的器官及表現有：肺部：出現彌漫性、間質性或結節(jié)性病變，可以有咳嗽、氣急、呼吸困難等表現；腎：出現血尿、蛋白尿，發(fā)生率高，常較早出現腎功能減退；肝臟：出現肝區(qū)不適、肝功能損害；心血管：出現無脈、雙側肢體血壓差異增大。神經系統(tǒng)：因向顱內供血血管病變，引起腦缺血的癥狀、顱內血管炎可引起顱內出血或結節(jié)樣病灶。供應周圍神經的血管病變，可以引起神經病變而出現神經感覺、運動障礙；鼻咽部：在韋格納肉芽腫（血管炎中的一種），可有鼻咽部肉芽腫樣病變，出現鼻塞、鼻出血等癥狀；皮膚：很多血管炎都會出現皮疹、皮膚血管改變，有時皮疹是唯一的臨床表現。在過敏性紫癜時，可以有皮膚出血點、出血斑。有些表現為結節(jié)樣病灶，似蚊叮蟲咬后出現的疙瘩，在變應性血管炎、白塞氏病等病種中，都會出現這種皮損。此外還有關節(jié)痛、消化道癥狀等。2009年02月01日8513
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孫國民主任醫(yī)師 常州市第二人民醫(yī)院 風濕免疫科 白塞病 【概述】 白塞?。˙echet’s disease, BD）是一種慢性血管炎癥性疾病，主要臨床表現為復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經系統(tǒng)，消化道、關節(jié)、肺、腎、附睪等器官，為一系統(tǒng)性疾病。大部分患者預后良好，眼、中樞神經及大血管受累者預后不佳。EB病毒、單純皰疹病毒、鏈球菌、結核菌感染，以及免疫遺傳因素（HLA-B51）可能與本病發(fā)病有關。約半數患者抗人口腔粘膜抗體陽性及循環(huán)免疫復合物存在?；颊咄庵苎馨图毎麃喨罕壤д{，CD4+/CD8+比例倒置，CD45RA+細胞缺乏，淋巴細胞自分泌TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-1β可溶性IL-2受體增加，均表明本病有自體免疫和細胞免疫異常。與其他血管炎疾病不同，它累及全身各大、中、小血管，其中以靜脈受累最多。組織病理學改變是血管周圍淋巴單核細胞浸潤，血管壁可有IgG、IgM和C3沉積，大靜脈血栓形成，大動脈由于變性、壞死而形成的血管瘤。血管炎有滲出和增生兩種病變，滲出性改變?yōu)檠芮怀鲅?，管壁水腫，內皮細胞腫脹，纖維蛋白沉積等，增生性病變是內皮細胞和外膜細胞增生，管壁增厚，有時有肉芽腫形成。本病在東亞、中東和地中海地區(qū)發(fā)病率較高，被稱為絲綢之路病。我國發(fā)病率無確切資料，任何年齡均可患病，發(fā)病高峰年齡為16~40歲。我國以女性居多，男性患者血管、神經系統(tǒng)及眼受累較女性多且病情重。 【 臨床表現】本病全身各系統(tǒng)均可受累，但多種臨床表現較少同時出現，有時須經歷數年甚至更長的時間才相繼出現。1、口腔潰瘍 幾乎所有的患者均有類似口瘡性口炎的復發(fā)性、疼痛性口腔潰瘍（Aphthous ulceration，阿弗他潰瘍），多數患者以此征為首發(fā)癥狀。潰瘍可以發(fā)生在口腔的任何部位，多位于舌緣、頰、唇、軟腭、咽、扁桃體等處?？蔀閱伟l(fā)，也可成批出現，米?；螯S豆大小，圓形或橢圓形，邊緣清楚，深淺不一，底部有黃色覆蓋物，周圍為一邊緣清晰的紅暈伴有疼痛。約1~2周可自行消退不留疤痕。重癥者潰瘍深大愈合慢，偶可遺有疤痕。復發(fā)性口腔潰瘍?yōu)楸静〉淖罨颈貍浒Y狀。2、生殖器潰瘍 約75%患者出現生殖器潰瘍，病變與口腔潰瘍基本相似。但出現次數少。潰瘍深大，疼痛劇、愈合慢。受累部位為外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊、陰莖等處。陰道潰瘍可無疼痛僅有分泌物增多。有患者可因潰瘍深而致大出血或陰囊靜脈壁壞死破裂出血。3、眼炎 約50%左右的病人受累。眼炎可以在起病后數月甚至幾年后出現。眼部病變表現為視物模糊，視力減退，眼球充血，眼球痛，畏光流淚，異物感，飛蚊癥和頭痛等。通常表現為慢性、復發(fā)性、進行性病程， 雙眼均可累及，眼受累致盲率可達25%，是本癥致殘的主要原因。最常見的眼部病變?yōu)樯啬ぱ祝╱veitis）。眼球其余各組織均可受累。角膜炎、皰疹性結膜炎、鞏膜炎、脈絡膜炎、視網膜炎、視神經乳頭炎、壞死性視網膜血管炎、眼底出血等。前房積膿是色素膜炎的最嚴重形式。色素膜炎及視網膜血管炎為眼損害的特征性表現。此外可有晶狀體出血或萎縮、青光眼、視網膜脫落。單獨視盤水腫提示腦靜脈血栓、顱內病變可導致視野缺損。4、皮膚病變 皮損發(fā)病率高，可達80%，表現多種多樣，有結節(jié)性紅斑、皰疹、丘疹、痤瘡樣皮疹，多形紅斑、環(huán)行紅斑、壞死性結核疹樣損害、大皰性壞死性血管炎、Sweet病樣皮損、膿皮病等。一個患者可有一種以上的皮損。而特別有診斷價值的體征是結節(jié)紅斑樣皮損和對微小創(chuàng)傷（針刺）后的炎癥反應。5、關節(jié)損害 25-60%的患者有關節(jié)癥狀。表現為相對輕微的局限性、非對稱性關節(jié)炎。主要累及膝關節(jié)和其他大關節(jié)。本病有時在HLA-B27陽性病人中可累及骶髂關節(jié)，與強直性脊柱炎表現相似。6、神經系統(tǒng)損害 又稱神經白塞病（neuro-Bechet’s disease），發(fā)病率約為5%~50%。常于病后數月至數年出現，少數（5%）可為首發(fā)癥狀。臨床表現依受累部位不同而各異。中樞神經系統(tǒng)受累較多見，可有頭痛、頭暈，Horner綜合征、假性球麻痹、呼吸障礙、癲癇、共濟失調、無菌性腦膜炎，視乳頭水腫，偏癱、失語、 不同程度截癱、尿失禁、雙下肢無力，感覺障礙、意識障礙、精神異常等。周圍神經受累較少見，約為中樞病變的10%，表現較輕，僅有四肢麻木無力，周圍型感覺障礙等。此外，當出現非腦膜炎型的頭痛，嘔吐，顱壓增高的表現時，應考慮到有腦血栓的形成。 神經系統(tǒng)損害亦有發(fā)作與緩解交替的傾向，可同時有多部位受累，神經系統(tǒng)受累者多數預后不佳，尤其是腦干和脊髓病損是本病致殘及死亡的主要原因之一。7、消化道損害 又稱腸白塞?。╥ntestinal Bechet’s disease）。發(fā)病率為10%~50%。從口腔到肛門的全消化道均可受累，潰瘍可為單發(fā)或多發(fā)，深淺不一，可見于食道下端、胃部、回腸遠端、回盲部、升結腸，但以回盲部多見。臨床可表現為上腹飽脹、噯氣、吞咽困難、中下腹脹滿、隱痛、陣發(fā)性絞痛、腹瀉、黑便、便秘等。嚴重者可有潰瘍穿孔，甚至可因大出血等并發(fā)癥而死亡。腸白塞病應注意與炎性腸病及NSAIDs所致粘膜病變相鑒別，右下腹疼痛應注意與闌尾炎相鑒別，臨床上常常有因手術后傷口不愈合的病例。8、血管損害 本病的基本病變?yōu)檠苎?，全身大小血管均可累及，約10%~20%患者合并大中血管炎，是致死致殘的主要原因。動脈系統(tǒng)被累及時，動脈壁的彈力纖維破壞及動脈管壁內膜纖維增生，造成動脈狹窄、擴張或產生動脈瘤，臨床出現相應表現，可有頭暈、頭痛、暈厥、無脈。主動脈弓及其分支上的動脈瘤有高度破裂的危險性。靜脈系統(tǒng)較動脈系統(tǒng)受累多見。25%左右患者發(fā)生表淺或深部的遷移性血栓性靜脈炎及靜脈血栓形成，造成狹窄與栓塞。下腔靜脈及下肢靜脈受累較多?？沙霈FBudd-Chiari綜合征、腹水、下肢浮腫。上腔靜脈梗阻可有頜面、頸部腫脹、上肢靜脈壓升高。淺表靜脈炎可引起遠端肢體的結節(jié)。9、肺部損害 肺部損害發(fā)生率較低，約5%~10%，但大多病情嚴重。肺血管受累時可有肺動脈瘤形成，瘤體破裂時可形成肺血管-支氣管瘺，致肺內出血；肺靜脈血栓形成可致肺梗塞；肺泡毛細血管周圍炎可使內皮增生纖維化影響換氣功能。肺受累時患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等。大量咳血可致死亡。10、其他 腎臟損害較少見，可有間歇性或持續(xù)性蛋白尿或血尿，腎性高血壓，腎病理檢查可有IgA腎小球系膜增殖性病變或淀粉樣變。心臟受累較少?？捎行募」Ｈ?、瓣膜病變、傳導系統(tǒng)受累、心包炎等。心腔內可有附壁血栓形成，少數病人心臟呈擴心樣改變、縮窄性心包炎樣表現，心臟病變與局部血管炎有關。附睪炎發(fā)生率約為4%~10%，較具特異性。急性起病，表現為單或雙側附睪腫大疼痛和壓痛，1~2周可緩解，易復發(fā)。妊娠期可使多數病人病情加重。也有眼色素膜炎緩解的報道?？捎刑簩m內發(fā)育遲緩，產后病情大多加重。近10%的病人出現纖維肌痛綜合征樣表現，女性多見。 【診斷要點】1、臨床表現 病程中有醫(yī)生觀察和記錄到的復發(fā)性口腔潰瘍、眼炎、生殖器潰瘍以及特征性皮膚損害，另外出現大血管或神經系統(tǒng)損害高度提示BD的診斷。2、實驗室檢查 本病無特異性實驗室異常。活動期可有血沉增快、C反應蛋白升高；部分患者冷球蛋白陽性。血小板凝集功能增強。HLA-B51陽性率57％~88％ ，與眼、消化道病變相關。3、特殊檢查 神經白塞病常有腦脊液壓力增高，白細胞數輕度升高。腦CT及磁共振（MRI）檢查對腦、腦干及脊髓病變有一定幫助，急性期MRI的檢查敏感性高達96.5%，可以發(fā)現在腦干、腦室旁白質和基底節(jié)處的增高信號。慢性期行MRI檢查應注意與多發(fā)性硬化相鑒別。MRI可用于神經白塞病診斷及治療效果隨訪觀察。胃腸鋇劑造影及內窺鏡檢查、血管造影、彩色Doppler有助診斷病變部位及范圍。肺X線片可表現為單或雙側大小不一的彌漫性滲出或圓形結節(jié)狀陰影，肺栓塞時可表現為肺門周圍的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通氣/灌注掃描等均有助于肺部病變診斷。4、針刺反應試驗（Pathergy test）用20號無菌針頭在前臂屈面中部垂直刺入約0.5cm沿縱向稍作捻轉后退出，24~48小時后局部出現直徑>2mm的毛囊炎樣小紅點或膿皰疹樣改變?yōu)殛栃?。此試驗特異性較高且與疾病活動性相關。靜脈穿刺或皮膚創(chuàng)傷后出現的類似皮損具有同等價值。5、診斷標準 本病無特異性血清學及病理學特點，診斷主要根據臨床癥狀，故應注意詳盡的病史采集及典型的臨床表現。為便于本病的診斷，國際白塞病研究組于1989年制定了白塞病國際分類標準，見表1。表1 白塞病國際分類標準反復口腔潰瘍：1年內反復發(fā)作3次。有醫(yī)生觀察到或有患者訴說有阿弗他潰瘍。反復外陰潰瘍：有醫(yī)生觀察到或有患者訴說外陰部有阿弗他潰瘍或疤痕。眼病變：前和（或）后色素膜炎、裂隙燈檢查時玻璃體內有細胞出現或由眼科醫(yī)生觀察到視網膜血管炎。皮膚病變：由醫(yī)生觀察到或患者訴說的結節(jié)性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰；或未服用糖皮質激素的青春期后患者出現痤瘡樣結節(jié)。針刺試驗陽性：試驗后24－48小時由醫(yī)生看結果。有反復口腔潰瘍并有其他4項中2項以上者，可診斷為本病，但需除外其他疾病。其他與本病密切相關并有利于診斷的癥狀有：關節(jié)痛或關節(jié)炎、皮下栓塞性靜脈炎、深部靜脈栓塞、動脈栓塞和（或）動脈瘤、中樞神經病變、消化道潰瘍、附睪炎和家族史。 應用標準時注意：國際研究組的標準并不能取代對個別患者的臨床判斷；對血管及神經系統(tǒng)病變的關注應成為進行疾病評價的一部分；患者的多種表現可以在幾年內陸續(xù)出現，應有醫(yī)生的記錄作為診斷依據。6、鑒別診斷本病以某一系統(tǒng)癥狀為突出表現者易誤診為其他疾病。以關節(jié)癥狀為主要表現者，應注意與類風濕關節(jié)炎、賴特（Reiter）綜合征、強直性脊柱炎相鑒別；皮膚粘膜損害應與多形紅斑、結節(jié)紅斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson綜合征、尋常性痤瘡、單純皰疹感染、熱帶口瘡（Sprue）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、周期性粒細胞減少、AIDS病相鑒別；胃腸道受累應與局限性腸炎（Crohn?。┖蜐冃越Y腸炎相鑒別。神經系統(tǒng)損害與感染性、變態(tài)反應性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤、多發(fā)性硬化、精神病相鑒別；附睪炎與附睪結核相鑒別?！局委煼桨讣霸瓌t】本病目前尚無公認的有效根治辦法。多種藥物均有效，但停藥后大多易復發(fā)。治療的目的在于控制現有癥狀，防治重要臟器損害，減緩疾病進展。1、一般治療 急性活動期，應臥床休息。發(fā)作間歇期應注意預防復發(fā)。如控制口、咽部感染、避免進刺激性食物。伴感染者可行相應的治療。2、局部治療口腔潰瘍可局部用糖皮質激素膏、冰硼散、錫類散等，生殖器潰瘍用1：5000高錳酸鉀清洗后加用抗生素軟膏；眼結、角膜炎可應用皮質激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎須應用散瞳劑以防止炎癥后粘連，重癥眼炎者可在球結膜下注射腎上腺皮質激素。 3、全身治療 （1） 非甾類抗炎藥：具消炎鎮(zhèn)痛作用。對緩解發(fā)熱、皮膚結節(jié)紅斑、生殖器潰瘍疼痛及關節(jié)炎癥狀有一定療效，常用藥物有布洛芬0.4~0.6，3/d；萘普生，0.2~0.4，2/d；雙氯酚酸鈉，25 mg, 3/d等，或其他COX-2選擇性抑制劑（見類風濕關節(jié)炎治療）。（2） 秋水仙堿：可抑制中性粒細胞趨化，對關節(jié)病變、結節(jié)紅斑、口、陰潰瘍、眼色素膜炎均有一定的治療作用，0.5mg，3/d。應注意肝腎等不良反應。 (3) 酞胺哌啶酮（Thalidomide）：用于治療嚴重的口腔、生殖器潰瘍。宜從小劑量開始,逐漸增加至50mg,3/d。注意妊娠婦女禁用，以免引起胎兒畸形，另外有引起神經軸索變性的副作用。(4)腎上腺糖皮質激素：對控制急性癥狀有效，停藥后易復發(fā)。故主要用于全身癥狀重、有中樞神經系統(tǒng)病變、內臟系統(tǒng)的血管炎、口、陰巨大潰瘍及急性眼部病變。療程不宜過長，一般2周內癥狀控制即可逐漸減量后停藥。有大靜脈炎時皮質激素可能促進血栓形成。長期應用可加速視網膜血管的閉塞。常用量為強的松40~60mg/d，重癥患者如嚴重眼炎、中樞神經系統(tǒng)病變、嚴重血管炎患者可考慮采用靜脈應用大劑量甲基強的松龍沖擊，1000mg/d，3天為一療程，同時配合免疫抑制劑效果更好。(5)免疫抑制劑：重要臟器損害時應選用此類藥。常與腎上腺皮質激素聯(lián)用。此類藥物副作用較大，用藥時間應注意嚴密監(jiān)測。①苯丁酸氮芥（chlorambucil, CB1348）：用于治療視網膜、中樞神經系統(tǒng)及血管病變。用法為2mg，3/d。持續(xù)使用數月直至病情控制至穩(wěn)定，然后逐漸減量至小量維持。病情完全緩解半年后可考慮停藥 。但眼損害應考慮用藥2~3年以上，以免復發(fā)。用藥期間、應定期眼科就診檢查。副作用有繼發(fā)感染，長期應用有可能停經或精子減少、無精。②硫唑嘌呤（Azathioprine）：效果較苯丁酸氮芥差。用量0.1，2/d?？梢种瓶谇?、眼睛的病變、關節(jié)炎。停藥后易復發(fā)。可與環(huán)孢素A聯(lián)用。③甲氨蝶呤（Methotrexate）：低劑量（每周7.5~15mg，口服或靜注)可用于治療神經系統(tǒng)病變及皮膚粘膜病變。停藥數月后病情可復發(fā)，故需要長時間的治療。副作用有消化道及骨髓抑制、肝損害等。④環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）：在急性中樞神經系統(tǒng)損害或肺血管炎、眼炎時，與強的松配合使用，采用大劑量靜脈沖擊療法，每次用量0.5~1.0/m體表面積。3~4周后重復使用。使用時囑病人大量飲水，以避免出血性膀胱炎的發(fā)生，此外可有消化道反應及白細胞減少。對慢性病變作用有限。⑤環(huán)孢素A（Cyclosporine A）：治療對秋水仙堿或其他免疫抑制劑有抵抗的眼白塞病效果較好。劑量為每天3~5mg/kg。應用時注意監(jiān)測血壓和肝腎功能，避免不良反應。(6) 其他①α干擾素：治療口腔損害、皮膚病及關節(jié)癥狀有一定療效，也可用于眼部病變的急性期治療。② Infliximab用于治療復發(fā)性色素膜炎療效肯定無明顯副作用.③中藥雷公藤制劑對口腔潰瘍、皮下結節(jié)、關節(jié)病、眼炎有肯定療效。對腸道癥狀療效較差。④抗凝劑（阿斯匹林、潘生?。┘袄w維蛋白療法（尿激酶、鏈激酶）亦可用于治療血栓疾病，但不宜驟然停藥，以免反跳。⑤如患者有結核病或有結核病史，如上述治療效果不滿意，可試行抗結核治療，三聯(lián)抗癆至少半年以上，觀察療效。4、手術治療重癥腸白塞病并發(fā)腸穿孔時可行手術治療，但腸白塞病術后復發(fā)率可高達50%。復發(fā)與手術方式及原發(fā)部位無關，故選擇手術時應慎重。血管病變手術后也可于術后吻合處再次形成動脈瘤，故一般不主張手術治療，采用介入治療可減少手術并發(fā)癥。眼失明伴持續(xù)疼痛者可手術摘除。手術后應繼續(xù)應用免疫抑制劑治療可減少復發(fā)。 【預后】本病一般呈慢性，易治療。緩解與復發(fā)可持續(xù)數周或數年，甚至長達數十年。在病程中可發(fā)生失明，腔靜脈阻塞及癱瘓等。本病由于神經系統(tǒng)、血管、胃腸道受累偶有致死。特別聲明：刊登內容和有關咨詢答復不代表本人診斷和處方，內容僅供參考?；颊呷缧璜@得診斷和處方，請及時到醫(yī)院就診。轉載于<中華風濕病診治指南>2008年07月26日7674
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