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呂曉娟主任醫(yī)師 杭州市兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 我院血液科連續(xù)確診幾例血友病的孩子：10歲的男孩因?yàn)轭^部外傷，外院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，我院血液科進(jìn)一步檢查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，確診甲型血友?。ㄖ虚g型）；11歲男孩，因?yàn)榉磸?fù)鼻出血，我院檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，血液科進(jìn)一步檢查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，確診丙型血友?。ㄖ匦停：⒆釉谏顚W(xué)習(xí)中，出現(xiàn)鼻出血、外傷出血、身上淤青很常見，但怎樣排除孩子是否有凝血功能異常，有血友病可能呢？爸媽們先學(xué)習(xí)以下相關(guān)科普知識(shí)：凝血功能：人體凝血機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，任何一個(gè)凝血因子的減少或缺乏，都可能引起凝血功能異常，導(dǎo)致皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)等容易出血不止。血友病概念：血友病是一種X染色體連鎖(甲型、乙型血友病)或者常染色體隱性遺傳（丙型血友?。┬猿鲅约膊?，分別是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或減少，引起凝血功能異常。由于原先血友病的治療需要定期輸血（輸血目的是補(bǔ)充凝血因子），以血為友，故名“血友病”。血友病遺傳方式：甲型、乙型血友病遺傳模式見圖：血友病的臨床表現(xiàn)：以自發(fā)性、輕微外傷后出血難止住或創(chuàng)傷、手術(shù)后嚴(yán)重出血多見。出血部位常見于：血友病治療方法：血液科醫(yī)師建議：預(yù)防治療是兒童血友病首選治療方案，預(yù)防肌肉關(guān)節(jié)出血，避免關(guān)節(jié)畸形，預(yù)防皮膚黏膜、內(nèi)臟出血風(fēng)險(xiǎn)。如果你家孩子有反復(fù)皮膚、粘膜，肌肉或關(guān)節(jié)出血表現(xiàn)，需要血液科就診，完善血常規(guī)、凝血功能檢查；若發(fā)現(xiàn)存在凝血功能明顯異常，需要進(jìn)一步完善凝血因子、血友病相關(guān)基因檢查，對(duì)孩子病情的準(zhǔn)確判斷、正規(guī)治療、有效預(yù)防都是非常關(guān)鍵。2022年07月01日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別由相應(yīng)的凝血因子基因突變所致[1]。為了規(guī)范國(guó)內(nèi)同行的診療行為以及為有關(guān)部門提供政策制定依據(jù)，我們先后制訂了相關(guān)血友病中國(guó)專家共識(shí)/指南[1,2,3,4,5]。近兩年來，各種長(zhǎng)效凝血因子產(chǎn)品和非因子類產(chǎn)品相繼問世，部分產(chǎn)品已經(jīng)在我國(guó)上市。因此，有必要對(duì)于過去的共識(shí)/指南進(jìn)行更新。本指南僅討論血友病的治療，著重討論非手術(shù)治療，關(guān)于血友病的診斷、骨科手術(shù)等請(qǐng)參見文獻(xiàn)[1]和文獻(xiàn)[5]。另外，各種長(zhǎng)效凝血因子產(chǎn)品由于國(guó)內(nèi)尚未上市，本指南也暫時(shí)不涉及。一、治療原則血友病患者應(yīng)該在血友病中心接受綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的診療與隨訪。急性出血時(shí)應(yīng)及早到附近的專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療或者在家庭進(jìn)行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠(yuǎn)期殘疾，并顯著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進(jìn)行[1]。血友病患者應(yīng)避免肌肉注射和外傷。原則上禁服阿司匹林或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應(yīng)及時(shí)給予足量的替代治療，進(jìn)行手術(shù)或者其他創(chuàng)傷性操作時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充分的替代治療[1]。二、替代治療的藥物選擇和給藥方法血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無上述條件時(shí)可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在體內(nèi)的半衰期8~12 h，要使體內(nèi)FⅧ保持在一定水平需每8~12 h輸注1次。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物（PCC），無上述條件時(shí)可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1 IU/kg體重的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期為18~24 h，要使體內(nèi)FⅨ保持在一定水平需每天輸注1次[1]。三、替代治療的實(shí)施（一）按需治療和圍手術(shù)期替代治療按需治療是指有明顯出血時(shí)給予的替代治療，目的在于及時(shí)止血。及時(shí)充分的按需治療不僅可以及時(shí)止血止痛，更可阻止危及生命的嚴(yán)重出血的發(fā)展。但按需治療只是出血后治療，無法阻止重型血友病患者反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生。圍手術(shù)期替代治療是指手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后進(jìn)行的替代治療，目的在于保證血友病患者手術(shù)的順利實(shí)施和手術(shù)后的順利康復(fù)。具體替代治療方案見表1和表2[1]。表1 獲取凝血因子不受限時(shí)的替代治療方案[1]表2 獲取凝血因子受限時(shí)的替代治療方案[1]（二）預(yù)防治療預(yù)防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療，是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)的治療，通常分為以下三種：（1）初級(jí)預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于第2次關(guān)節(jié)出血前及年齡小于3歲且無明確證據(jù)（查體或影像學(xué)檢查）證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變；（2）次級(jí)預(yù)防治療：規(guī)律性持續(xù)替代治療，開始于關(guān)節(jié)有2次或多次出血后，但查體和（或）影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變；（3）三級(jí)預(yù)防治療：查體和影像學(xué)檢查證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變后才開始規(guī)律性持續(xù)替代治療[1]。我們建議在發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者嚴(yán)重肌肉出血或顱內(nèi)出血或其他危及生命的出血即應(yīng)開始預(yù)防治療[1,6]。隨著醫(yī)療保險(xiǎn)和藥品供應(yīng)條件的改善，我國(guó)已具備血友病預(yù)防治療的基本條件，應(yīng)積極推行預(yù)防治療，以便降低我國(guó)血友病患者的致殘率，提高生活質(zhì)量。關(guān)于預(yù)防治療，國(guó)際上沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。最低劑量為英國(guó)1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前歐美常用以下三種預(yù)防治療方案：（1）瑞典Malm方案（大劑量方案）[1]：每劑25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷蘭Utrecht方案（中劑量方案）[1]：每劑15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升階梯方案（僅限血友病A）[8]：每劑50 IU/kg每周1次→每劑30 IU/kg每周2次→每劑25 IU/kg隔日1次。有比較研究[9]顯示：雖然荷蘭的中劑量方案臨床結(jié)局（包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評(píng)分）稍差于瑞典的大劑量組，但社會(huì)參與度和生活質(zhì)量?jī)山M結(jié)果相似，而且中劑量方案明顯減少治療費(fèi)用，且并未增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生，因此從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，其效價(jià)比優(yōu)于大劑量方案?；谖覈?guó)實(shí)際情況，目前仍普遍采用的是以下低劑量方案：血友病A：FⅧ制劑10 IU/kg體重每周2~3次；血友病B：FⅨ制劑20 IU/kg體重每周1次[1,10]。臨床實(shí)踐表明，與按需治療相比，此低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血，但并不能減少關(guān)節(jié)病變的發(fā)生。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的改善，建議在經(jīng)濟(jì)條件允許的血友病患兒中開始實(shí)施中劑量預(yù)防治療方案，或根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及凝血因子制劑供應(yīng)情況，制定最佳的個(gè)體化方案。例如，針對(duì)較年幼（1~3歲）兒童先開始進(jìn)行每周1次的預(yù)防治療，再根據(jù)出血和靜脈通路情況逐步增加頻次和（或）劑量。成年患者是否堅(jiān)持預(yù)防治療尚無共識(shí)，但國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)都已證明短期三級(jí)預(yù)防治療即可減少出血次數(shù)并改善生活質(zhì)量[11,12]。此外，對(duì)于近期出血加重，尤其是靶關(guān)節(jié)出血頻率增加的患者，建議進(jìn)行4~8周的短期預(yù)防治療以阻斷出血-關(guān)節(jié)損傷這種惡性循環(huán)。這種治療可以結(jié)合強(qiáng)化物理治療或放射性滑膜切除術(shù)[1]。非因子類產(chǎn)品的上市徹底改變了血友病A替代治療模式。艾美賽珠單抗是一種雙特異性單克隆抗體，通過模擬FⅧa的輔因子功能，可同時(shí)橋接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在沒有FⅧ的情況下得以繼續(xù)激活，重新恢復(fù)天然的凝血通路[13,14]。該藥在美國(guó)和歐盟獲批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常規(guī)預(yù)防治療，國(guó)內(nèi)已獲批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常規(guī)預(yù)防治療。推薦的給藥方案為前4周給予負(fù)荷劑量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，第5周起給予維持劑量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并發(fā)癥的處理（一）抑制物的處理抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、誘導(dǎo)免疫耐受治療（ITI）中或失敗后的出血以及艾美賽珠單抗治療中的突破性出血。（1）大劑量FⅧ/FⅨ：僅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反應(yīng)型抑制物（再次輸注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ計(jì)算中和體內(nèi)抗體所需的FⅧ/FⅨ劑量，再加上達(dá)到預(yù)期因子水平需額外增加的FⅧ/FⅨ劑量[4,15,16]。如果輸注后因免疫記憶致抗體滴度升高，達(dá)到高反應(yīng)型抑制物標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)改用旁路制劑止血。（2）旁路制劑：適用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失敗或ITI治療中出血的患者?？晒┻x擇的"旁路途徑"藥物包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法為靜脈注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg單次給藥[4,15,16,17,18]。國(guó)外采用活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果與rFⅦa大致相同。目前，國(guó)內(nèi)尚無aPCC供應(yīng)，建議用PCC替代，例如國(guó)產(chǎn)血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都沒有獲批用于預(yù)防治療。西班牙的指南建議rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美賽珠單抗：相比旁路制劑按需或預(yù)防治療，艾美賽珠單抗預(yù)防治療在控制出血、恢復(fù)靶關(guān)節(jié)、提高血友病患者生活質(zhì)量上都有顯著改善。用藥方案與前述一致。安全性方面，需要在艾美賽珠單抗用藥前24 h停止使用旁路制劑。在預(yù)防治療期間如發(fā)生突破性出血，應(yīng)首選使用rFⅦa進(jìn)行治療，初始劑量應(yīng)≤90 μg/kg，重復(fù)給藥時(shí)，治療間隔應(yīng)大于2 h。同時(shí)應(yīng)盡量避免使用aPCC，因研究證實(shí)大劑量的aPCC在艾美賽珠單抗存在的情況下會(huì)導(dǎo)致過量的凝血酶產(chǎn)生，從而導(dǎo)致發(fā)生血栓或血栓性微血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[14,16,19]?？紤]到aPCC與PCC之間潛在類似的作用機(jī)制，也需要避免在艾美賽珠單抗預(yù)防期間使用PCC類藥物。對(duì)于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治療突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物陽性患者長(zhǎng)期規(guī)律性頻繁接受凝血因子制劑治療，從而達(dá)到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治療方案[20]。血友病A抑制物陽性患者的ITI成功率約為70%，血友病B抑制物陽性患者的ITI成功率僅為30%且有過敏反應(yīng)及不可逆性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，因此血友病B抑制物患者在實(shí)施ITI時(shí)應(yīng)慎重[1]。由于進(jìn)行ITI意味著患者必須頻繁接受靜脈穿刺和大量使用凝血因子，無論是治療費(fèi)用還是依從性都會(huì)影響ITI的成功率。（1）ITI治療方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三種：Bonn方案（大劑量方案）、Van Creveld方案（低劑量方案）和Malm方案（主要用于難治的患者）[1,4]。以上三種方案都是在重組FⅧ（rFⅧ）制劑上市前基于血漿源性FⅧ制劑的ITI結(jié)果提出的。國(guó)際ITI研究組大劑量（200 IU·kg-1·d-1）和低劑量（50 IU/kg每周3次）方案的隨機(jī)對(duì)照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制劑的患者中，25.8%的患者未獲得免疫耐受。雖然在ITI成功前低劑量組出血更頻繁而提前終止了該試驗(yàn)，但兩組的ITI成功率沒有顯著差別，當(dāng)然低劑量組獲得成功所需時(shí)間更長(zhǎng)[21]。一旦開始ITI，不宜隨便中止，以免影響后續(xù)ITI的療效。開始ITI后，應(yīng)該每周檢測(cè)1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年內(nèi)抑制物滴度下降幅度小于20%，應(yīng)該逐步增加ITI劑量直至200 IU·kg-1·d-1；如果劑量已經(jīng)達(dá)到200 IU·kg-1·d-1，建議改為二線方案[4,18,20]。關(guān)于ITI的二線方案，目前國(guó)際上無共識(shí)?？梢钥紤]使用不同凝血因子產(chǎn)品或者使用人源CD20單抗以選擇性清除B細(xì)胞以達(dá)到免疫抑制作用，但是人源CD20單抗的近期療效和遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況還需要更多的臨床研究加以闡明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物發(fā)生率低，目前尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似血友病A合并抑制物的治療方案，且無特定因子產(chǎn)品的推薦。治療效果不佳者可選擇聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（如利妥昔單抗）。我們對(duì)一例血友病B合并抑制物的兒童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未獲成功，將劑量增加至60 IU/kg每3天1次，3個(gè)月仍然未能成功，加用利妥昔單抗100 mg每周1次共4次，2個(gè)月后獲得成功[22]。（2）ITI的療效標(biāo)準(zhǔn)[4,18,20]：目前國(guó)際上比較公認(rèn)的ITI療效標(biāo)準(zhǔn)如下：1）完全耐受：抑制物持續(xù)陰性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，雖然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治療可以阻止出血；3）無效：不能達(dá)到完全或部分耐受。一般來說，在3~6個(gè)月內(nèi)抑制物滴度下降不足20%或經(jīng)過3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI無效。（3）ITI療效的預(yù)測(cè)[4,18,20]：目前認(rèn)為有如下指標(biāo)的患者ITI療效可能較好：①開始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值<200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時(shí)間<5年；⑤ITI開始后沒有間斷。而有如下指標(biāo)的患者ITI療效可能較差：①開始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度歷史峰值≥200 BU/ml；③ITI期間抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④從診斷到開始ITI的時(shí)間>5年；⑤ITI開始后間斷>2周。（4）ITI的開始時(shí)間與制劑選擇：國(guó)際上關(guān)于ITI的開始時(shí)間與制劑選擇并沒有共識(shí)，既往建議等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再開始ITI。近年來則建議如果條件允許，一旦確診，無論抑制物滴度高低都要立即開始ITI[4,20]。至于制劑的選擇，德國(guó)學(xué)者認(rèn)為含有血管性血友病因子（VWF）血漿源性FⅧ制劑的ITI成功率高于rFⅧ制劑，但文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示兩種FⅧ制劑的ITI成功率并無差別[15]。（5）非因子替代治療時(shí)代如何進(jìn)行ITI：既往糾結(jié)于大劑量方案需要消耗大量凝血因子產(chǎn)品，低劑量獲得ITI成功所需時(shí)間過長(zhǎng)。隨著艾美賽珠單抗的上市，國(guó)外學(xué)者建議低劑量ITI與艾美賽珠單抗聯(lián)合應(yīng)用，這樣既可大大減少凝血因子用量，又避免了頻繁發(fā)生出血的情況[16]。對(duì)于低齡兒童血友病患者，艾美賽珠單抗皮下注射可減少靜脈穿刺的負(fù)擔(dān)。可以預(yù)期血友病A合并抑制物患者的ITI治療策略將發(fā)生根本性變化。隨著其他非因子替代治療產(chǎn)品的問世，血友病B合并抑制物患者的ITI治療策略亦將發(fā)生根本性變化。（二）血友病性關(guān)節(jié)病的處理血友病性關(guān)節(jié)病是指由于反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損或關(guān)節(jié)畸形。對(duì)于病變嚴(yán)重且康復(fù)治療無法緩解者，在患者及其家庭經(jīng)濟(jì)條件和認(rèn)知能力較好的情況下可以考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。如果要進(jìn)行手術(shù)，必須要有經(jīng)驗(yàn)的血液科專科醫(yī)生、骨科?？漆t(yī)生、出凝血實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員以及康復(fù)科醫(yī)師等組成綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)，以保障患者圍手術(shù)期的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估、手術(shù)方案的確定與順利實(shí)施以及術(shù)后的康復(fù)等[5]。慢性關(guān)節(jié)滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血的患者可采用放射性核素或化學(xué)制劑"切除"滑膜，但必須在有條件的醫(yī)院由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作。（三）血友病性假腫瘤的處理[5,23]血友病性假腫瘤是血友病一種少見但致命的并發(fā)癥，其本質(zhì)是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分而長(zhǎng)期慢性出血的結(jié)果。目前認(rèn)為血友病假腫瘤包含兩種不同的病理類型：第一種發(fā)生在周圍長(zhǎng)骨，尤其是生長(zhǎng)發(fā)育中的兒童長(zhǎng)骨，主要是在骨內(nèi)形成并擴(kuò)展，可以突破骨皮質(zhì)擴(kuò)展；第二種是發(fā)生于骨盆周圍區(qū)域，通常是由軟組織血腫逐漸發(fā)展而來，可以變得巨大，侵蝕破壞臨近的骨骼及臟器。通過必要的影像學(xué)檢查，容易了解假腫瘤的范圍及與周圍組織的解剖關(guān)系，從而制定治療方案。血友病性假腫瘤的治療目標(biāo)應(yīng)該是徹底清除假腫瘤、盡可能重建正常解剖結(jié)構(gòu)。清除假腫瘤最理想的方法是完整切除，通常從囊壁的周圍開始，但是某些重要器官（如輸尿管）往往包含在假腫瘤之內(nèi)，很容易造成損傷。為了減少重要臟器的損傷，可以將臨近重要器官的囊壁保留。在進(jìn)行任何侵入性檢查或手術(shù)時(shí)，應(yīng)該由血液科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，需要檢測(cè)凝血因子抑制物及回收率。圍手術(shù)期及術(shù)后需要綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)合作，以防止并發(fā)癥的發(fā)生和假腫瘤復(fù)發(fā)。（四）血液傳播性感染[1]目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導(dǎo)致免疫缺陷和肝硬化外，還可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率增加。建議定期進(jìn)行病毒血清學(xué)篩查，一旦罹患有關(guān)感染，建議患者在血友病綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)抗病毒治療。五、其他藥物治療[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）此藥主要用于輕型血友病A的治療，少數(shù)中間型血友病A患者可能也有效。每次劑量一般為0.3 μg/kg體重（用50 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d為1個(gè)療程。該藥多次使用后療效差，如效果不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充FⅧ制劑。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)FVIII∶C。不良反應(yīng)包括暫時(shí)性面色潮紅、水鈉潴留等。由于水鈉潴留等不良反應(yīng)，此藥慎用于幼兒，2歲以下兒童禁用。（二）抗纖溶藥物常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系統(tǒng)出血時(shí)禁用，避免與PCC同時(shí)使用）。六、物理治療和康復(fù)[1]物理治療與康復(fù)可以預(yù)防、減輕、減少肌肉關(guān)節(jié)的功能障礙，提升日常活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，是綜合治療的重要組成部分。在進(jìn)行康復(fù)治療之前，康復(fù)醫(yī)師/康復(fù)治療師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行包括肢體功能、個(gè)體活動(dòng)性和社會(huì)參與能力的全面細(xì)致的評(píng)估，依據(jù)評(píng)估結(jié)果，通過應(yīng)用物理因子、物理治療、作業(yè)治療及矯形支具，促進(jìn)肌肉血腫和關(guān)節(jié)積血吸收、減輕和消除滑膜炎癥、維持正常肌纖維長(zhǎng)度、維持和增強(qiáng)肌肉力量、維持和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍及提高本體感覺和平衡功能。鼓勵(lì)患者在非出血期進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、安全的有氧運(yùn)動(dòng)（游泳、功率車、慢跑、快走等），配合適宜負(fù)荷的抗阻力量訓(xùn)練和自我牽伸，以預(yù)防和減少出血的反復(fù)發(fā)生。功能評(píng)估、物理治療和康復(fù)訓(xùn)練均應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的康復(fù)醫(yī)生/治療師負(fù)責(zé)實(shí)施。七、血友病關(guān)節(jié)功能評(píng)估定期給血友病患者進(jìn)行關(guān)節(jié)功能評(píng)估可以為制定或調(diào)整預(yù)防治療方案以及處理關(guān)節(jié)病變提供依據(jù)。血友病性關(guān)節(jié)病的影像學(xué)評(píng)估是監(jiān)測(cè)血友病預(yù)防治療、關(guān)節(jié)病進(jìn)展和防止嚴(yán)重關(guān)節(jié)并發(fā)癥的主要手段。檢查方法包括X線、磁共振檢查（MRI）和超聲。其中，超聲檢查經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便和實(shí)時(shí)，能夠探測(cè)血友病性關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)積液、滑膜增生和關(guān)節(jié)淺表部位軟骨破壞，Doppler超聲能夠顯示急性期滑膜血流信號(hào)增加，適合篩查和疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)[24]。缺點(diǎn)是檢查結(jié)果對(duì)操作者個(gè)人技術(shù)具有依賴性，未經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的操作者間一致性差，不能全面觀察骨和軟骨的病變。建議普及血友病性關(guān)節(jié)病的超聲檢查，制定超聲檢查操作規(guī)范。MRI是目前公認(rèn)的診斷血友病性關(guān)節(jié)病的最敏感方法，具有多參數(shù)、多序列、多方位成像和軟組織分辨率高的特點(diǎn)，不僅能顯示關(guān)節(jié)積液不同時(shí)期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能早期顯示軟骨異常[1]。缺點(diǎn)是費(fèi)用高、設(shè)備不普及、檢查時(shí)間長(zhǎng)、年幼兒檢查需要鎮(zhèn)靜劑等，含鐵血黃素大量沉積等疾病本身因素還可導(dǎo)致磁敏感偽影產(chǎn)生。近年來開發(fā)的各種評(píng)估量表為關(guān)節(jié)功能評(píng)估和生活質(zhì)量提供了可以量化的工具，建議采用經(jīng)過驗(yàn)證的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等進(jìn)行評(píng)估[25,26]。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.0012021年04月23日10691
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成偉副主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 小兒血管外科 在多年的臨床工作中，我深切的體會(huì)到，有太多的患兒需要反復(fù)穿刺靜脈進(jìn)行輸液及注射治療，甚至長(zhǎng)期化療等等。孩子們靜脈血管纖細(xì)，穿刺靜脈對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)士來說，都有難度，更何況在短期之內(nèi)多次穿刺，更是難上加難。對(duì)于這類患兒，我們需要找到一種簡(jiǎn)單易行，操作方便，并發(fā)癥低的方法。輸液港就是一個(gè)極好的選擇，它已經(jīng)成為血液病和腫瘤患兒的全新生命通路。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院小兒心外科成偉首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院小兒心外科成偉它與目前臨床廣泛應(yīng)用的外置中央靜脈導(dǎo)管(PICC)相比具有感染、堵塞、血栓形成幾率低及使用壽命長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。輸液港為腫瘤、血友病的孩子們提供了更加安全的化療方式，有效減少痛苦，降低并發(fā)癥，延長(zhǎng)留置時(shí)間。一．什么是兒童靜脈輸液港（Port）兒童靜脈輸液港，又稱為“植入式靜脈給藥系統(tǒng)”，是一種可以完全植入皮下，長(zhǎng)期留置在患兒體內(nèi)的閉合靜脈輸液系統(tǒng)，主要由供穿刺的“注射座（港座）”、連接鎖以及放射顯影的靜脈導(dǎo)管系統(tǒng)組成。用配套的一次性無損傷針穿刺注射座來建立輸液通道。二．輸液港的優(yōu)勢(shì)1.減輕孩子家長(zhǎng)的負(fù)擔(dān)和憂慮，讓靜脈穿刺變得不再痛苦和艱難。2.避免反復(fù)靜脈穿刺所引起的潛在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（靜脈炎，感染等等）。3.不影響孩子的日常洗浴或是體育活動(dòng)等適度運(yùn)動(dòng)，提高孩子生活質(zhì)量。4.埋植在皮下，在孩子的社交過程中，幫助孩子建立信心，保障私密性。5.每月僅需要維護(hù)一次，無需擔(dān)心維護(hù)問題。三．輸液港是如何被植入在體內(nèi)的？（配圖）放置輸液港需要進(jìn)行一臺(tái)外科手術(shù)，胸壁和頸部會(huì)有兩個(gè)小的切口，將輸液港注射座埋置在皮下，導(dǎo)管一端移至到上腔靜脈內(nèi)，而另一端與輸液港注射座相連接。手術(shù)后，導(dǎo)管遠(yuǎn)端切口愈合后，會(huì)覺察到皮膚下方微小的隆起。四．哪些孩子適合植入輸液港？1.需要長(zhǎng)期或重復(fù)靜脈輸注藥物的患兒2.輸注化療藥物的患兒3.腸外營(yíng)養(yǎng)及其他高滲性液體輸入4.其他靜脈治療：輸血、抽血、輸注抗生素、普通靜脈輸液等五．術(shù)后注意事項(xiàng)1.植入手術(shù)后24h內(nèi)，局部以無菌敷料覆蓋，透明貼膜封閉切口，術(shù)側(cè)盡量減少活動(dòng)，避免港體移位。2.術(shù)中及術(shù)后均會(huì)確認(rèn)輸液港及導(dǎo)管的位置，位置滿意后，術(shù)后當(dāng)天即可開始使用。3.如為美容縫合切口，術(shù)后無需拆線，如皮膚有縫合線，術(shù)后7-10天拆線，期間不能淋浴。4.孩子們天生好動(dòng)，但是家長(zhǎng)應(yīng)叮囑孩子盡量避免做劇烈的肩部運(yùn)動(dòng)，例如劇烈的球類運(yùn)動(dòng)、游泳、引體向上等，避免提重物，防止埋置在皮下的港座發(fā)生翻轉(zhuǎn)、導(dǎo)管打折扭轉(zhuǎn)。5.如需經(jīng)輸液港進(jìn)行高壓注射造影劑，可查閱“維護(hù)手冊(cè)”上的標(biāo)注，是否為耐高壓的產(chǎn)品型號(hào)。6.如果注射部位出現(xiàn)紅腫、滲液、疼痛或肩部疼痛乃至輸液港放置一側(cè)肢體出現(xiàn)腫脹的情況是，及時(shí)前往醫(yī)院就醫(yī)。六.輸液港的維護(hù)1. 主刀醫(yī)生會(huì)在術(shù)后給孩子填寫“維護(hù)手冊(cè)”，以方便孩子在本院或外院就診時(shí)，請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員使用，每次維護(hù)均需攜帶。2. “蝶翼針”輸液套件可以保留使用7天，要注意保護(hù)和固定好，防止脫出或污染。3. 治療間歇期間，應(yīng)每四周（一個(gè)月）對(duì)靜脈輸液港進(jìn)行沖管、封管等維護(hù)一次，建議到醫(yī)院找專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員維護(hù)。成偉醫(yī)生門診時(shí)間：每周四全天，北京兒童醫(yī)院門診四層24診室，血管外科專業(yè)門診2020年10月14日4256
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劉春江主治醫(yī)師 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 兒科 血友病（hemophilia）是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括：①血友病Ａ（血友病甲）：即因子Ⅷ缺乏癥；②血友?。拢ㄑ巡∫遥杭匆蜃英狈ΠY：③遺傳性FXI缺乏癥（血友病丙）：即因子Ⅺ缺乏癥。這一組疾病并不罕見，其發(fā)病率為 5～10／10萬，以血友病甲較為常見，約占先天性出血性疾病的85％。其共同特點(diǎn)為終身輕微損傷后有長(zhǎng)時(shí)間出血的傾向。 病 因 血友病甲和乙均為X連鎖隱性遺傳，男性發(fā)病，女性傳遞。血友病丙為常染色體顯性或不完全性隱性遺傳，男女均可發(fā)病或傳遞疾病。因子 Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血過程的第一階段中的凝血活酶生成減少，而引起血液凝固障礙，導(dǎo)致出血傾向。因子Ⅷ是一種大分子復(fù)臺(tái)物：即由小分子量的具凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的血管性假性血友病因子（von Wiliehrand Factor；VWF）所組成，其中Ⅷ：C的含量很低，僅占因子Ⅷ復(fù)合物的1％。Ⅷ:C是一種水溶性球蛋白，80％由肝合成，余20％由脾、腎和單核-巨噬細(xì)胞等合成，其活性易被破壞，在37℃儲(chǔ)存24小時(shí)后可喪失50％。血友病甲患者Ⅷ:C減低或缺乏的機(jī)理尚未明了。VWF為因子Ⅷ的載體，它具有使血小板粘附于血管壁的功能，當(dāng)VWF缺乏時(shí)，則可引起出血和因子Ⅷ缺乏。 因子Ⅸ是一種由肝合成的糖蛋白，在其合成過程中需要維生素K的參與。因子Ⅺ也是在肝內(nèi)合成，在體外儲(chǔ)存時(shí)其活性穩(wěn)定，故給本病患者輸適量?jī)?chǔ)存血即可補(bǔ)充因子Ⅺ。 臨床表現(xiàn) 出血癥狀是本組疾病的主要表現(xiàn)，終生于輕微損傷或小手術(shù)后有長(zhǎng)時(shí)間出血傾向，但血友病丙的出血癥狀一般較輕。 血友病甲和乙可在新生兒期發(fā)病，但大多在2歲時(shí)發(fā)病。前者出血程度的輕重與其血漿中的Ⅷ:C活性高低有關(guān)：活性為0～1％者為重型，患者自幼年起即有自發(fā)性出血、反復(fù)關(guān)節(jié)出血或深部組織（肌肉、內(nèi)臟）出血，并常導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形；2％～5％者為中型，患者于輕微損傷后嚴(yán)重出血，自發(fā)性出血和關(guān)節(jié)出血較少見；6％～25％者為輕型，患者于輕微損傷或手術(shù)后出血時(shí)間延長(zhǎng)，但無自發(fā)性出血或關(guān)節(jié)出血；25％～50％為亞臨床類型，僅于嚴(yán)重外傷或手術(shù)后有滲血現(xiàn)象。 血友病乙型的出血癥狀及輕重分型與血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2％者為重型，很罕見；絕大多數(shù)患者為輕型。因此，本病的出血癥狀大多較輕。 血友病丙較為少見，雜合子患兒無出血癥狀，只有純合子者才有出血傾向。出血多發(fā)生于外傷或手術(shù)后，自發(fā)性出血少見?；颊叩某鲅潭扰c因子Ⅺ 的活性高低并不相關(guān)，有些患者的因子Ⅺ活性僅為1％，但出血癥狀不嚴(yán)重；而有些患者的因子Ⅺ活性雖為20％，卻可有嚴(yán)重出血。本病患者常合并Ⅴ、Ⅶ等其他因子缺乏。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血友病甲、乙、丙實(shí)驗(yàn)室檢查的共同特點(diǎn)是：①凝血時(shí)間延長(zhǎng)（輕型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③白陶土部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)；④凝血活酶生成試驗(yàn)異常。出血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間和血小板正常。 當(dāng)凝血酶原消耗試驗(yàn)和凝血活酶生成試驗(yàn)異常時(shí)，為了進(jìn)一步鑒別三種血友病，可作糾正試驗(yàn)。其原理為：正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后尚含有因子Ⅷ和 Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ。據(jù)此，如患者凝血酶原消耗時(shí)間和凝血活酶生成時(shí)間被硫酸鋇吸附后的正常血漿所糾正，而不被正常血情糾正，則為血友病甲；如以上兩試驗(yàn)被正常血清所糾正而不被硫酸鋇吸附的正常血漿糾正，則為血友病乙；若以上兩試驗(yàn)可被正常血清和硫酸鋇吸附正常血漿所糾正，則為血友病丙。 用免疫學(xué)方法測(cè)定Ⅷ:C、因子Ⅸ的活性，對(duì)血友病甲或乙有診斷意義。 治 療 血友病尚無根治療法。 一、預(yù)防出血 自幼養(yǎng)成安靜生活習(xí)慣，以減少和避免外傷出血，盡可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需作手術(shù)治療，應(yīng)注意在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后輸血或補(bǔ)充所缺乏的凝血因子。 二、局部止血 對(duì)表面創(chuàng)傷、鼻或口腔出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、明膠海綿沾鮮血或血漿局部壓迫止血，亦可用棉球或紗布沾組織凝血活酶或凝酶敷于傷口處。早期關(guān)節(jié)出血者，宜臥床休息，并用夾板固定肢體，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用彈力繃帶纏扎。關(guān)節(jié)出血停止、腫痛消失時(shí)，可作適當(dāng)體療，以防止關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形可用外科矯形治療。 三、替代療法 本療法的目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治療或預(yù) 防出血。 １、輸新鮮全血 采血后6小時(shí)內(nèi)輸給患者，劑量為1m1／kg，可提高患者血中因子Ⅷ1%。因子Ⅷ的半衰期為8～12小時(shí)，其活性在每次輸血后48～72小時(shí)已大多消失，故其療效僅能維持2天左右。輸血適用于輕癥患者。 ?。病⑤斝迈r血漿 血友病甲患者宜輸新鮮血漿，按1ml／kg輸注可提高因子Ⅷ水平2％，血友病乙患者可輸儲(chǔ)存5天以內(nèi)的血漿，一次輸入量不宜過多，以10ml／kg為宜。 ３、冷沉淀物 系從冰凍新鮮血漿中分出，含濃縮的因子Ⅷ和纖維蛋白原，通常以400ml血中冷沉淀物含因子Ⅷ100單位（U）計(jì)算（因子Ⅷ每單位相當(dāng)于1ml正常新鮮血漿所含的因子Ⅷ量），輸入1U／kg可提高血中因子Ⅷ濃度2％。根據(jù)出血的輕重程度不同，止血所需的因子Ⅷ濃度亦有差異，而且常需每隔 12小時(shí)反復(fù)輸入，以維持因子Ⅷ在患者血液中的濃度。 ４、因子Ⅷ、Ⅸ濃縮劑 為干凍制品。按每1U／kg輸入因子Ⅷ，可提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性約1％，但輸同樣劑量的因子Ⅸ僅可提高其活性0.5％～1％。輸入這兩種因子的任何一種需每隔12小時(shí)1次，以維持血漿中有效濃度，控制出血。 四、藥物治療 ①凝血酶原復(fù)合物：含有因子Ⅸ，適用于治療血友病乙；②1-脫氨-8-精氨酸加壓素（DDAVP）：有提高血漿內(nèi)因子Ⅷ活性和抗利尿作用，可用于治療輕型血友病甲患者，減輕其出血癥狀，劑量為0.2～0.3ug／kg，溶于20ml生理鹽水中緩慢靜注，此藥能激活纖溶系統(tǒng)，故需與6－氨基已酸或止血環(huán)酸聯(lián)用，此藥亦可配成滴鼻劑（1300ug／ml），每次滴0.25ml，亦有提高因子Ⅷ活性的作用；③其他：雄性化激素達(dá)那唑（danazol）和女性避孕藥復(fù)方炔諾酮均有減少血友病甲患者的出血作用，但其療效均遜于替代療法。 五、基因治療 血友病乙的基因療法己獲成功。 預(yù) 防 根抿本組疾病的遺傳方式，對(duì)患者的家族成員需進(jìn)行篩查，以確定其中病人和攜帶者，并對(duì)他們進(jìn)行有關(guān)本組疾病的遺傳咨詢，使他們了解遺傳規(guī)律。對(duì)家族中的孕婦要采用基因分析法進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如確定胎兒為血友病甲患者，可及時(shí)終止妊娠。2020年06月26日2282
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張洋副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 關(guān)節(jié)與骨病外科 膝關(guān)節(jié)是血友病最易累及的關(guān)節(jié)之一，幾乎占到病例的半數(shù)。由于反復(fù)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，患者在中青年期相繼出現(xiàn)殘疾，生活質(zhì)量逐步下降，最終嚴(yán)重喪失生活能力。關(guān)節(jié)內(nèi)積血是血友病最常見和最容易造成殘廢的臨床表現(xiàn)，好發(fā)于嚴(yán)重的血友病患者。疾病發(fā)展到終末期，色素沉著，增生的滑膜組織化生為纖維組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮，最終發(fā)展為纖維性強(qiáng)直。廣泛關(guān)節(jié)面侵蝕破壞和嚴(yán)重活動(dòng)受限造成患者疼痛、喪失生活能力和功能受損。這些均為血友病患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的手術(shù)指征。由于凝血因子濃縮物能很好地控制出凝血紊亂，所以使得全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)能夠替代膝關(guān)節(jié)融合術(shù)治療慢性血友病性膝關(guān)節(jié)病。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，患者疼痛消失或減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)度改善，工作和生活水平得到提高。對(duì)于血友病患者來說，調(diào)整術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的凝血因子水平是手術(shù)的關(guān)鍵，有經(jīng)驗(yàn)的血液科醫(yī)生會(huì)給骨科醫(yī)生帶來極大的幫助。術(shù)前通過實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、凝血因子分析、循環(huán)抗體檢測(cè)等，血液科醫(yī)生制定出詳盡的凝血因子補(bǔ)充方案，并根據(jù)術(shù)后和關(guān)節(jié)功能鍛煉時(shí)出現(xiàn)的關(guān)節(jié)內(nèi)出血調(diào)整凝血因子的補(bǔ)充量。血友病患者的治療費(fèi)用中，以凝血因子為主的西藥費(fèi)用占主要地位，可達(dá)48.2％。同時(shí)一部分患肢是雙膝關(guān)節(jié)受累，對(duì)于這部分患者的治療，可在條件允許的情況下在一次手術(shù)中完成雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，從而節(jié)約患者的醫(yī)療支出。由于在手術(shù)中常會(huì)遇到較嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形、軟組織攣縮或骨缺損，所以豐富置換術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生為血友病患者施行手術(shù)。本文系張洋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年01月20日5462
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李衛(wèi)主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 兒內(nèi)科 1.血友病B的臨床分型 血友病B患者的出血往往與血液中凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）多少有關(guān)。如FⅨ:C水平<1%，往往會(huì)有反復(fù)自發(fā)性出血，而FⅨ:C水平＞25%～45%，則不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。因此臨床根據(jù)患者血液FⅨ:C 水平與出血的傾向，分為4型。重型：FⅨ:C <1%，有自發(fā)性反復(fù)出血，見于皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、黏膜、內(nèi)臟等。< span="">中型：FⅨ:C 1%～5%，有自發(fā)性出血，多在創(chuàng)傷，手術(shù)后有嚴(yán)重出血。輕型：FⅨ:C ＞5%～25%，無自發(fā)性出血，但在創(chuàng)傷、手術(shù)后出血明顯，常常掉牙、拔牙后出血不止。亞臨床型：FⅨ:C ＞25%～45%，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。2.血友病B的病情分度血友病B患者根據(jù)其出血部位，分以下3類。如軀體中重要部位的出血，可能造成重度危險(xiǎn)，為重度出血，而皮膚瘀斑，血腫則為輕度出血。輕度出血：包括皮膚瘀斑，皮下血腫，鼻出血等。中度出血：包括關(guān)節(jié)出血，肌肉出血，口腔出血，軟組織出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(顱內(nèi))和軟氣道(咽喉，頸部)出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜內(nèi)∕腹膜后出血及眼底出血等。 3. 血友病B替代治療劑量血友病B患者在出血，需要止血治療時(shí)，先要根據(jù)出血部位，即根據(jù)上述的病情分度，確定是重度出血，或是中度出血，還是輕度出血。根據(jù)病情分度，確定要達(dá)到的血液FⅨ:C 水平(%)，以有效止血。如嬰幼兒較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 出血，屬重度出血，血液FⅨ:C 水平需達(dá)到至少40%～50%，才能達(dá)到治療效果。由于FⅨ代謝半減期為18～24小時(shí)，故血友病B患者開始時(shí)需12小時(shí)輸注1次，以后酌情延長(zhǎng)間隙時(shí)間，直至出血停止。下述是根據(jù)不同的出血程度，需達(dá)到的血液FⅨ:C水平(%)，及療程。輕度出血：目標(biāo)血FⅨ:C 20%～30%，即FⅨ劑量15～20U/kg·次，每天2次(每12小時(shí)一次)，建議療程3～4天。中度出血：目標(biāo)血FⅨ:C 30%～40%，即FⅨ劑量20～30U/kg·次，每天2次(每12小時(shí)一次)，建議療程5～7天。重度出血：目標(biāo)血FⅨ:C 40%～50%，即FⅨ劑量30～40U/kg·次，每天2次(每12小時(shí)一次)，建議療程7～10天。特殊部位出血可將FⅨ:C 水平提高至＞50%。以APTT 和FⅨ:C 測(cè)定作為調(diào)節(jié)劑量的參考。一般情況下，需將患者血漿FⅨ:C 水平維持在止血水平（20%～30%）以上，APTT 維持在50～60秒（參考范圍31～43秒）以下。4. 血友病B替代治療藥物凝血酶原復(fù)合物 (PCC) (含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)， 基因重組凝血因子Ⅸ新鮮冷凍血漿 (FFP)，鮮血 (3天內(nèi)采集)。5. 血友病B替代治療劑量計(jì)算以輸入PCC 制品為例，輸入1單位(U)∕kg·次，提高FⅨ(FⅨ:C)1%。計(jì)算方法：患者每次所需FⅨ(U)﹦患者體重(kg)×(目標(biāo)FⅨ:C 止血水平% －實(shí)測(cè)患者FⅨ:C 水平%)×1.0舉例：患者50kg，目標(biāo)FⅨ:C 50%，實(shí)測(cè)FⅨ:C 1%，1次所需FⅨ(U)﹦50×(50‐1)×1.0﹦2 450U∕次本文系李衛(wèi)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2013年07月03日6583
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李衛(wèi)主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 兒內(nèi)科 1.血友病A的臨床分型血友病A患者的出血往往與血液中凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)多少有關(guān)。如FⅧ:C 水平﹤1%，往往會(huì)有反復(fù)自發(fā)性出血，而FⅧ:C 水平＞25%～45%，則不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。因此臨床根據(jù)患者血液FⅧ:C 水平與出血的傾向，分為4型。重型：FⅧ:C ﹤1%，有自發(fā)性反復(fù)出血，常見于皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、黏膜、內(nèi)臟等。中型：FⅧ:C 1%～5%，有自發(fā)性出血，多在創(chuàng)傷，手術(shù)后有嚴(yán)重出血。輕型：FⅧ:C ﹥5%～25%，無自發(fā)性出血，但在創(chuàng)傷、手術(shù)后出血明顯，在掉牙、拔牙后常出血不止。亞臨床型：FⅧ:C ﹥25%～45%，常在創(chuàng)傷、手術(shù)后有異常出血。2.血友病A的病情分度血友病A患者根據(jù)其出血部位，分以下3類。如軀體重要部位的出血，可能造成重度危險(xiǎn)，為重度出血，而皮膚瘀斑，皮下血腫則為輕度出血。輕度出血：包括皮膚瘀斑，皮下血腫，鼻出血等。中度出血：包括關(guān)節(jié)出血，肌肉出血，口腔出血，軟組織出血等。重度出血：包括特殊部位出血，如中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 和軟氣道 (咽喉，頸部) 出血；消化道，泌尿道，呼吸道出血，腹膜內(nèi)∕腹膜后出血及眼底出血等。3. 血友病A替代治療劑量血友病A患者在出血，需要止血治療時(shí)，先要根據(jù)出血部位，即根據(jù)上述的病情分度，確定是重度出血，或是中度出血，還是輕度出血。根據(jù)病情分度，確定要達(dá)到的血液FⅧ:C 水平(%)，以有效止血。如嬰幼兒較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (顱內(nèi)) 出血，屬重度出血，血液FⅨ:C 水平(%)需達(dá)到至少40%～50%，才能達(dá)到治療效果。由于FⅧ:C 代謝半減期為8～12小時(shí)，故血友病A患者開始時(shí)需8～12小時(shí)輸注1次，以后酌情延長(zhǎng)間隙時(shí)間，直至出血停止。下述是根據(jù)不同的出血程度，需達(dá)到的血液FⅧ:C 水平(%)，及療程等。輕度出血：目標(biāo)血FⅧ:C 水平20%～30%，即FⅧ劑量15～20U/kg·次，每天2次 (每12小時(shí)一次)，建議療程3～4天。中度出血：目標(biāo)血FⅧ:C 水平30%～40%，即FⅧ劑量20～30U/kg·次，每天2次 (每12小時(shí)一次)，建議療程5～7天。重度出血：目標(biāo)血FⅧ:C 水平40%～50%，即FⅧ劑量30～40U/kg·次，每天3次 (每8小時(shí)一次)，建議療程7～10天。另重要的特殊部位出血可將FⅧ:C 水平提高至﹥50%，即FⅧ劑量﹥40U/kg·次，每天3次(每8小時(shí)一次)。一般以APTT 和FⅧ:C 測(cè)定作為調(diào)節(jié)劑量的參考。一般情況下，需將出血治療的血友病A患者血漿FⅧ:C 水平維持在止血水平 (FⅧ:C 20%～30%)以上，APTT維持在50～60s (參考范圍31～43s)以下。4. 血友病A替代治療藥物⑴ 重組人活化FⅧ (rhFⅧ)制品，⑵ 血漿源性FⅧ濃縮物 (抗血友病球蛋白，AHG)，⑶ 冷沉淀物 (含Ⅷ、ⅩⅢ、vWF、纖維蛋白原等；每袋含F(xiàn)Ⅷ 80～120U)，⑷ 新鮮冷凍血漿 (FFP)(FⅧ:1U/ml)，⑸ 鮮血 (6小時(shí)內(nèi)采集)。5. 血友病A替代治療劑量計(jì)算在無FⅧ抑制物時(shí)，輸入FⅧ 制品1單位(U)∕kg·次，提高FⅧ(FⅧ:C)2%。計(jì)算：患者每次所需FⅧ(U)﹦患者體重(kg)×(目標(biāo)FⅧ:C止血水平%－實(shí)測(cè)患者FⅧ:C水平% )×0.5。舉例：患者50kg，目標(biāo)FⅧ:C 50%，實(shí)測(cè)FⅧ:C 1%，1次所需FⅧ(U)﹦50×(50－1)×0.5 ﹦1 225U∕次。本文系李衛(wèi)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2013年06月29日8216
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陳奮勇主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 骨科（脊柱外科） 血友病是一種遺傳性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ缺乏疾病，其中甲型血友病最常見。膝關(guān)節(jié)是血友病最早及最易累及的關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血、積血促進(jìn)病情發(fā)展，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)攣縮、纖維性強(qiáng)直，患者出現(xiàn)疼痛、功能受損和喪失生活能力。由于血友病手術(shù)出血量大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，成為手術(shù)禁忌證。近年來隨著FⅧ、重組凝血因子、冷沉淀等的應(yīng)用，使血友病性膝關(guān)節(jié)炎（HA）外科治療成為可能。本研究通過回顧性分析10例（12膝）血友病患者的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）對(duì)血友病性膝關(guān)節(jié)炎治療現(xiàn)狀、圍手術(shù)期和術(shù)中凝血因子的替代治療、手術(shù)方式及假體選擇進(jìn)行討論。1 資料與方法1.1 臨床資料 自2008年1月至2010年6月共收治10例（12膝）男性血友病性膝關(guān)節(jié)炎患者，均為初次置換，年齡17~49歲，平均33.6歲，其中8例為甲型血友病，2例為乙型血友病。2例合并膝內(nèi)翻(15°及12°),1例25°外翻畸形，2例內(nèi)翻合并膝關(guān)節(jié)10°側(cè)方不穩(wěn)。所有病例有0°～40°屈曲畸形,平均 （18±14）°。根據(jù)Arnold和Hilgartner[1]的影像學(xué)分級(jí)，7膝為Ⅳ級(jí)，5膝為Ⅴ級(jí)。8例甲型血友病患者Ⅷ因子平均水平為2.6%，2例乙型血友病患者Ⅸ因子平均水平為2.3%，所有患者術(shù)前HIV檢測(cè)陰性，2例乙肝表面抗原陽性。本組中2例4膝同時(shí)行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，其余8膝行單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。1.2 治療方法1.2.1 手術(shù)方法及假體選擇 所有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)均采用全麻，選用前正中切口髕骨內(nèi)側(cè)旁入術(shù)，術(shù)中盡量行軟組織松解，尤其是后方關(guān)節(jié)囊松解，有利于矯正屈曲畸形，同時(shí)盡可能清除關(guān)節(jié)內(nèi)增生滑膜組織。9例10膝均使用固定平臺(tái)的后穩(wěn)定型膝關(guān)節(jié)假體，另1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在關(guān)節(jié)不穩(wěn)，選用限制性較高的LCCK假體并用自體骨移植修補(bǔ)骨缺損。1.2.2 凝血因子替代治療及監(jiān)測(cè) 所有患者以 APTT、 F Ⅷ∶C / F Ⅸ∶C和 F Ⅷ抑制物/ F Ⅸ抑制物測(cè)定（用Betheda / Nijmegen法）作為調(diào)節(jié)劑量、 觀察療效和判斷預(yù)后的客觀指標(biāo)。 甲型血友病患者術(shù)前1 d補(bǔ)充拜耳公司的基因重組FⅧ因子（拜科奇），補(bǔ)充凝血因子量=（目標(biāo)值–基礎(chǔ)值）×體重/2，使患者的FⅧ水平＞50%，輸注后0.5～1.0 h檢測(cè)患者血漿FⅧ水平，判定其輸注效果。術(shù)前0.5～1.0 h將患者的FⅧ水平提升到80%以上，術(shù)中繼續(xù)補(bǔ)充FⅧ，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FⅧ水平，使其保持在80%以上；術(shù)后1～3 d，每天查FⅧ活性，25 IU/kg每8～12 h輸注1次FⅧ（FⅧ因子的半衰期為8~12h），使其活性＞60%；術(shù)后4～7 d，15 IU/kg每8~12 h輸注1次FⅧ；以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平減少凝血因子補(bǔ)充量。由于經(jīng)濟(jì)問題，部分患者無法承受大量輸注FⅧ，可用冷沉淀代替治療（冷沉淀中含有FⅧ及纖維蛋白原）。乙型血友病：術(shù)前活化的部分凝血酶原時(shí)間（APTT）需達(dá)到正常范圍（35～45 s）,凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性水平＞40%時(shí)便可進(jìn)行手術(shù)。與FⅧ因子比較，F(xiàn)Ⅸ因子的半衰期更長(zhǎng)，所以術(shù)前1～2 d和手術(shù)當(dāng)天予以凝血酶原復(fù)合物制劑（PCC），40~50 IU/kg每12 h輸注1次；術(shù)后1~3 d，30~40 IU/kg每12 h輸注1次；術(shù)后4~7 d，20~30 IU/kg每12 h輸注1次；以后根據(jù)出血和FⅨ因子水平減少凝血因子補(bǔ)充量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60 s。1.2.3術(shù)后處理 術(shù)后放置引流管，傷口加壓包扎，術(shù)后3 d常規(guī)使用抗菌素預(yù)防感染。術(shù)后所有患者在康復(fù)科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行被動(dòng)活動(dòng)，具體康復(fù)方案的制定應(yīng)根據(jù)術(shù)前的屈曲攣縮程度、術(shù)中獲得的活動(dòng)范圍、凝血因子檢測(cè)情況及術(shù)后傷口被動(dòng)活動(dòng)時(shí)出血情況。一般在術(shù)后第2天使用關(guān)節(jié)持續(xù)被動(dòng)活動(dòng)（CPM）進(jìn)行膝關(guān)節(jié)的屈伸活動(dòng)，術(shù)后第3天在部分承重的前提下下床行走。術(shù)后密切監(jiān)測(cè)凝血因子水平或APTT水平，調(diào)整凝血因子的替代方案，同時(shí)關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生。1.3 觀測(cè)指標(biāo)及評(píng)估方法 采用美國(guó)特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評(píng)分系統(tǒng)（HSS評(píng)分）[2],滿分為100分，包括疼痛30分、功能22分、活動(dòng)度18分、肌力10分、屈曲畸形10分及穩(wěn)定性10分?？偡郑?5分為優(yōu)，70～84分為良，60～69分為尚可，＜60分為差。1.4統(tǒng)計(jì)處理方法 記錄膝關(guān)節(jié)術(shù)前及術(shù)后HSS和各單項(xiàng)評(píng)分，包括疼痛、功能、活動(dòng)度、肌力、屈曲畸形及穩(wěn)定性，采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料的t檢驗(yàn)比較治療前后的評(píng)分。2 結(jié)果 本組10例（12膝）HA患者，單膝手術(shù)出血量平均750 ml，術(shù)后單膝引流量為400 ml。8例單膝置換未輸血，2例同時(shí)雙膝置換輸血 4單位懸紅細(xì)胞。術(shù)后無深靜脈血栓、感染等并發(fā)癥，1例術(shù)后3 d功能鍛煉時(shí)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腫脹，考慮為凝血因子降低，予以加大凝血因子輸注量后癥狀控制。所有HA患者出血量和引流量較骨性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者明顯增加。所有患者獲隨訪，時(shí)間6～24個(gè)月，平均11個(gè)月。HSS各項(xiàng)評(píng)分見表1，術(shù)后各項(xiàng)評(píng)分均高于術(shù)前。優(yōu)6膝，良4膝，尚可2膝。2例內(nèi)翻合并側(cè)方10°不穩(wěn)，經(jīng)內(nèi)側(cè)韌帶松解及選用限制性較高并有延長(zhǎng)桿的LCCK假體，術(shù)后無關(guān)節(jié)不穩(wěn)。TKA緩解疼痛作用非常明顯，絕大部分患者疼痛明顯減輕或消失，生活質(zhì)量明顯提高。表2 10膝手術(shù)前后HSS各項(xiàng)評(píng)分Tab.2 HSS scores before and after treatment of 10 knees時(shí)間總分疼痛功能活動(dòng)度肌力屈曲畸形穩(wěn)定性術(shù)前44.9±12.58.5±4.16.4±3.16.1±3.24.4±2.94.9±2.95.3±2.1術(shù)后84..4±10.224.5±4.418.3±3.211.5±3.57.4±2.57.5±1.98.7±1.2t值-17.81-16.01-23.59-5.58-4.88-3.98-8.51P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.013 討論3.1 TKA治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)狀 血友病是一種遺傳性凝血因子缺乏病，血友病性關(guān)節(jié)炎主要是在整個(gè)兒童時(shí)期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血，重癥者在開始走路時(shí)就見有關(guān)節(jié)內(nèi)出血，就診時(shí)多為晚期，此時(shí)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重受限、肌肉萎縮，往往出現(xiàn)屈曲攣縮畸形，甚至嚴(yán)重病殘。關(guān)節(jié)病變以膝關(guān)節(jié)為最多，其次為踝、肘、肩和髖關(guān)節(jié)。由于10%~30%的嚴(yán)重血友病患者會(huì)形成抑制物（Ⅷ因子和Ⅸ因子的中和性抗體），抑制物的形成是血友病最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，會(huì)造成關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血發(fā)作，嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能，而且一般認(rèn)為Ⅷ因子抗體是擇期關(guān)節(jié)置換手術(shù)的禁忌癥[3]?；谘巡⌒躁P(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)，目前TKA治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的療效還存在爭(zhēng)議。一些學(xué)者認(rèn)為，血友病患者TKA術(shù)后，由于關(guān)節(jié)內(nèi)纖維化及肌肉攣縮，關(guān)節(jié)功能及活動(dòng)度恢復(fù)不滿意；即便TKA后膝關(guān)節(jié)功能改善滿意，肘、踝、髖等其它關(guān)節(jié)病變的發(fā)生也常常會(huì)導(dǎo)致最終預(yù)后不良[4-5]。DeGnore和Wilson[6]認(rèn)為反復(fù)多次輸注血制品容易造成HIV感染，可能導(dǎo)致血友病患者在行TKA術(shù)后發(fā)生感染。但也有學(xué)者認(rèn)為TKA可緩解晚期血友病患者的膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量[7-8]。本組10例12膝隨訪結(jié)果表明，TKA是治療血友病性膝關(guān)節(jié)炎的有效手段，特別在疼痛緩解方面非常明顯，絕大部分患者疼痛明顯減輕或消失，生活質(zhì)量明顯提高，本組12膝，6膝已無疼痛，其余6膝僅有輕微疼痛到中度疼痛；同時(shí)對(duì)功能的改善也十分明顯，使患者能夠回歸正常生活。3.2 手術(shù)方法及假體選擇 血友病性膝關(guān)節(jié)炎常見立體結(jié)構(gòu)性畸形，常合并脛骨外旋、內(nèi)外翻畸形和屈膝攣縮畸形，術(shù)前要對(duì)畸形進(jìn)行評(píng)估，包括韌帶松解程度，是否需要骨移植，選擇何種類型假體等。筆者認(rèn)為正確的軟組織松解十分重要，手術(shù)中可通過充分切除關(guān)節(jié)內(nèi)攣縮纖維組織，松解后方關(guān)節(jié)囊，有利于矯正膝關(guān)節(jié)的屈曲畸形，使患者的伸直功能得到改善。對(duì)于關(guān)節(jié)屈曲受限的患者，可采用股四頭肌肌腱V-Y成形術(shù)。本研究中對(duì)1例膝關(guān)節(jié)強(qiáng)直患者行股四頭肌肌腱V-Y成形術(shù)進(jìn)行伸膝裝置松解，術(shù)后患者屈曲功能恢復(fù)滿意。本研究中有2例雙膝關(guān)節(jié)均受累，對(duì)于這部分患者的治療，應(yīng)盡可能在一次手術(shù)中完成雙膝關(guān)節(jié)置換，不僅減少凝血因子使用量和降低醫(yī)療費(fèi)用，還可減少抗體抑制物的形成風(fēng)險(xiǎn)。與其他關(guān)節(jié)炎患者比較，血友病關(guān)節(jié)炎患者行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后容易發(fā)生假體松動(dòng)，這可能與假體和骨水泥界面少量出血有關(guān)，因此，筆者體會(huì)行TKA術(shù)，盡量不使用止血帶。如果出血明顯需用止血帶，在假體安裝前，應(yīng)放松止血帶進(jìn)行嚴(yán)密止血，關(guān)閉傷口時(shí)務(wù)必放置引流，防止術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)血腫形成。假體的選擇上要根據(jù)患者的關(guān)節(jié)畸形、軟組織攣縮及骨缺損情況，筆者一般多選用后穩(wěn)定型PS型假體，但患者如合并明顯屈曲攣縮、外翻、外旋時(shí)，其韌帶結(jié)構(gòu)不能提供假體穩(wěn)定，可考慮選用限制性較高并有延長(zhǎng)桿的LCCK假體或穩(wěn)定加強(qiáng)型襯墊，有骨缺損明顯時(shí)，可予以植骨或金屬墊片填充。本研究中1例左膝外翻畸形25°，屈曲畸形40°，右膝存在關(guān)節(jié)不穩(wěn)，行植骨并選用限制性較高的LCCK假體，術(shù)后患者疼痛明顯緩解，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較滿意。LCCK假體限制性介于普通假體與鉸鏈膝之間，這種假體可使中度和以上的一側(cè)副韌帶不穩(wěn)定患者在不修復(fù)副韌帶的情況下獲得關(guān)節(jié)的穩(wěn)定，避免了過早使用鉸鏈膝。由于血友病膝關(guān)節(jié)炎患者較年輕，目前的假體壽命很難實(shí)現(xiàn)一次置換使用終身，因此，LCCK假體為患者再次置換提供了更好的條件。鉸鏈膝為完全限制性假體，雖然提供了良好的內(nèi)在穩(wěn)定，但假體易下沉、松動(dòng)斷裂、感染等并發(fā)癥，一旦手術(shù)失敗，無法施行補(bǔ)救的再次置換，而HA患者較年輕，且長(zhǎng)期無法正常活動(dòng)骨質(zhì)較疏松，使用鉸鏈膝更易松動(dòng)，不主張?jiān)贖A患者使用鉸鏈膝關(guān)節(jié)。3.3 圍收縮期凝血因子的替代治療 隨著血友病診斷技術(shù)的發(fā)展和凝血因子的替代療法的完善，血友病已經(jīng)不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。調(diào)整術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的凝血因子水平是手術(shù)成功的關(guān)鍵。本組10例12膝均在我院血液科醫(yī)師的密切配合下完成。甲型血友病患者通常術(shù)前1d補(bǔ)充基因重組FⅧ因子（拜科奇），輸注后8~12 h檢測(cè)患者血漿FⅧ水平，判定其輸注效果，指導(dǎo)Ⅷ因子的替代治療方案。若輸注凝血因子后檢測(cè)因子水平與預(yù)估應(yīng)達(dá)到凝血因子水平相差較大，應(yīng)注意有無凝血因子抑制物的產(chǎn)生。由于FⅧ因子的半衰期為8~12 h，術(shù)后Ⅷ因子按照8～12 h輸注1次。手術(shù)當(dāng)日Ⅷ因子水平維持在80%以上，術(shù)后3 d維持在60%以上，以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平補(bǔ)充凝血因子量，使其維持在40%以上。乙型血友病患者術(shù)前1～2d和手術(shù)當(dāng)天予以凝血酶原復(fù)合物制劑（PPBS），F(xiàn)Ⅸ因子的半衰期比FⅧ因子更長(zhǎng)，所以術(shù)后每12 h輸注1次，手術(shù)當(dāng)日使FⅨ活性水平＞40%，術(shù)后1~3 d FⅨ活性水平＞30%，以后根據(jù)出血和FⅧ因子水平補(bǔ)充凝血因子量，使FⅨ因子活性水平＞20%，APTT在50～60s。所有HA患者術(shù)前常規(guī)行Ⅷ因子、Ⅸ因子中和抗體的篩擇，首先進(jìn)行APTT糾正試驗(yàn)，若結(jié)果陽性再用Betheda / Nijmegen法測(cè)定，檢測(cè)有無抗體。圍手術(shù)期凝血因子的替代治療，治療有效性指標(biāo)應(yīng)該是凝血因子水平，APTT只是一個(gè)重要參考指標(biāo)。直接補(bǔ)充因子，具有輸液量少，迅速提高因子水平達(dá)到止血效果，而輸注其他血制品如血漿、冷沉淀等，其含凝血因子較低，需大量，易導(dǎo)致心臟負(fù)荷過大或肺水腫等問題，也可能引發(fā)如凝血因子抗體、血栓形成、溶血反應(yīng)、肝炎、HIV感染等并發(fā)癥?；蛑亟MFⅧ因子（拜科奇）更具有安全性。在凝血因子的替代過程中要注意：①發(fā)熱時(shí)，凝血因子代謝會(huì)加快，所以使用間隔可以稍減少。②深靜脈血栓形成。對(duì)于術(shù)后下肢腫脹，不能用凝血因子缺乏來解釋的患者要考慮深靜脈血栓形成，在凝血因子活性糾正后再使用低分子肝素；圍手術(shù)期還可以予以穿彈力襪預(yù)防治療，直到患者能活動(dòng)[9]。③凝血因子抑制物的產(chǎn)生。凝血因子抑制物的產(chǎn)生與大劑量凝血因子的替代治療、先天易感有關(guān)，這類血友病患者需要手術(shù)治療時(shí)，圍手術(shù)期若予以輸注FⅧ因子，則由于FⅧ抗體的存在而使FⅧ活性消失，從而出現(xiàn)大量皮下出血。所以治療此類患者應(yīng)采取另一種凝血因子替代治療，如重組 rFⅦa，但效果明顯不如真正缺乏的因子。也可以應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物、去氨加壓素、冷沉淀或加大凝血因子輸注量，使用激素、免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺等以降低抗體的滴度。④對(duì)于術(shù)后患者出現(xiàn)不明原因高熱，在排除關(guān)節(jié)感染后，應(yīng)考慮是否產(chǎn)生抗體或由于凝血因子濃度過低造成出血傾向，本組有1例，術(shù)后1周出現(xiàn)反復(fù)高熱，排除關(guān)節(jié)感染后，加大輸注FⅧ因子量，體溫降至正常。通過本研究，筆者認(rèn)為嚴(yán)格圍手術(shù)期凝血因子的替代治療，TKA已成為血友病性膝關(guān)節(jié)炎一種安全有效的治療手段，可以有效減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。但還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到血友病是一個(gè)進(jìn)行性發(fā)展的疾病，可以累及全身關(guān)節(jié)， TKA后其他關(guān)節(jié)仍存在容易出血的傾向，仍需繼續(xù)使用凝血因子替代治療。2012年01月11日6707
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王欣主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 血液內(nèi)科 患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）：8月份外傷后右大腿血腫，未治療吸收，10月份左側(cè)髂腰肌出血，APTT67，血腫清除后76，冷沉淀治療后40不再下降，14號(hào)齊魯血站化驗(yàn)八因子9.5%才確診，16號(hào)用八因子1瓶后APTT26，現(xiàn)在已用八因子5天，250U bid，止血三聯(lián)5天，現(xiàn)已停，58公斤體重 現(xiàn)在B超示髂腰肌切口處3x6cm大小血腫，左腿不能伸直 下一步怎樣治療，還需要用多少八因子，以后怎樣后續(xù)治療 山東省立醫(yī)院血液內(nèi)科王欣：如果沒有繼續(xù)出血，病情穩(wěn)定，可以考慮停用八因子。平時(shí)注意避免外傷，如果有出血，需及時(shí)輸注八因子治療。 患者：大夫您好，APTT能恢復(fù)正常嗎，八因子半衰期太短了，250Ubid半月了，還需要打嗎，謝謝指導(dǎo) 患者：謝謝大夫，創(chuàng)口愈合很好，但切口內(nèi)血腫10x6cm大小，無感覺，腿能伸直，八因子250Ubid17天了，可以停用嗎？ 山東省立醫(yī)院血液內(nèi)科王欣：如果血腫是陳舊性的，沒有新的活動(dòng)性出血可以停用。2011年12月05日4054
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血友病相關(guān)科普號(hào)
三代試管李醫(yī)生
李榮 主治醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
產(chǎn)科
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劉加軍醫(yī)生的科普號(hào)
劉加軍 主任醫(yī)師
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院
血液內(nèi)科
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林愈燈醫(yī)生的科普號(hào)
林愈燈 副主任醫(yī)師
廣東省人民醫(yī)院
兒童血液腫瘤科
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