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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 藥物性肝損傷(DILI)是導致肝損傷的誘因或常見因素，臨床表現(xiàn)與急慢性肝病表現(xiàn)相似，目前由于缺乏具有診斷意義的輔助檢查手段及發(fā)病率低等原因，臨床中DILI往往確診困難。在亞太地區(qū)，結核病的高發(fā)病率以及傳統(tǒng)藥物和補充藥物的普遍使用導致DILI發(fā)病率較高。目前中國的DILI患病率約為24/100 000。亞太肝病學會(APASL)對DILI的共識指南主要關注特異質(zhì)性DILI，旨在向肝病學專家、胃腸病學專家、內(nèi)科醫(yī)生和其他臨床工作人員提供DILI的有關信息，提高對DILI的認識、診斷，幫助管理DILI患者的藥物使用，同時為抗結核治療(ATT)引起的DILI的診斷和治療提供基于臨床實踐的建議。指南中的證據(jù)質(zhì)量和推薦強度采用GRADE系統(tǒng)評價方法(表 1)。 1危險因素 (1) 年齡可能是老年人膽汁淤積型DILI患病率較高的危險因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝細胞型DILI的女性和年輕患者更易進展為急性肝衰竭。(B) (4) 長期飲酒在對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一個重要危險因素。(C) (5) 根據(jù)目前的證據(jù)水平，妊娠作為DILI的危險因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊藥物時，代謝綜合征和肥胖會增加DILI的風險。(A) (7) 潛在的肝病增加了DILI的發(fā)生、不良后果和死亡率的風險。(A) 2診斷 尚無明確的研究或?qū)嶒炇侄慰梢宰C實某種藥物是肝損傷的原因，根據(jù)病史、血液檢查、肝臟成像和/或肝活檢排除其他可能的肝損傷原因?qū)υ\斷DILI至關重要。準確的用藥史、起病史、病程、肝功能化驗是診斷的重要線索。大量研究證明使用草藥和膳食補充劑(HDS)，其肝毒性會導致DILI。 診斷DILI應至少滿足以下條件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚無診斷DILI的特異性生物標志物。DILI的診斷依賴于血清生化學檢查和實驗室或影像學檢查，以排除其他的肝損傷原因。DILI患者應該通過血清生化學檢查進行連續(xù)監(jiān)測，直到指標完全正常，以保證診斷的可靠性。R值為血清ALT/ULN與血清ALP/ULN的比值，可以據(jù)R值將急性DILI分為以下3類：R≥5提示肝細胞型; R≤2提示膽汁淤積型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者應常規(guī)行腹部超聲檢查，以排除肝臟局灶性病變和腫瘤、膽道擴張或梗阻以及胰腺病變。也可以根據(jù)患者情況考慮完善CT、MRI、MRCP或PET掃描等檢查。大量DILI病例報告中描述了肝臟的各種組織病理學特征表明肝組織學結果是非特異性的，不能作為DILI的診斷依據(jù)。但在罕見病因所致肝病難以明確診斷時，若肝組織學檢查利大于弊，可將其視為最終的診斷方法。 推薦意見： (1) 對疑似DILI的患者應全面評估，包括了解藥物攝入史，根據(jù)血清生化學檢查評估肝損傷類型，排除其他肝病病因。了解藥物對肝臟的潛在不良影響以及對DILI的高度認識可以提高病史記錄的準確性。(A1) (2) 根據(jù)第1次可用的生化學檢查中的基線血清ALT和ALP比率，可以將DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型或混合型。R值是反映DILI生化損傷與病理損傷模式的標準化的可靠指標。(B1) (3) 藥物誘導的自身免疫性肝炎并不少見，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的簡化評分系統(tǒng)、血清學檢測和肝活組織檢查。(A1) (4) 藥物相關性脂肪肝是一種罕見疾病，可能是由特定藥物尤其是激素引起的。這些藥物應被視為脂肪肝的危險因素; 診斷本病前應排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在監(jiān)測DILI過程中，血清Alb、INR和膽紅素、ALT水平測定應作為評估肝損傷嚴重程度的標準工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均應行肝炎病毒學檢測、抗核抗體、抗平滑肌抗體和血清IgG水平檢測，尤其在肝細胞或混合型肝損傷時。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者應常規(guī)行腹部超聲檢查。如有臨床指征，可考慮完善CT、MRI、MRCP和PET掃描。(B1) (8) 只有在需要排除其他診斷或停用可疑藥物后無反應時，可考慮肝組織學檢查。(C2) 3因果關系評估 因果關系評估量表在臨床中大量應用，但在沒有統(tǒng)一標準的情況下對藥物不良反應的評估將導致評估人員之間的廣泛分歧。RUCAM量表對與DILI有關的7個方面，包括發(fā)病時間、病程、危險因素、伴隨使用的藥物、非藥物原因、既往使用的可能導致肝損傷的藥物以及再給藥的反應進行評估。根據(jù)總分，將患DILI的可能性分為排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或極有可能(＞8分)。最新的美國和歐洲指南建議使用RUCAM作為正式評估藥物和肝損傷之間因果關系的首選方法。 推薦意見： (1) RUCAM量表是指導系統(tǒng)客觀評價疑似DILI患者的首選因果關系評價方法。(C) (2) 亟待驗證新的生物標志物，以早期檢測和評估特發(fā)性DILI。(C1) 4預后與慢性化 DILI的預后多變，當出現(xiàn)以下危險因素時提示預后不良：(1)發(fā)病時膽紅素升高; (2)肝細胞損傷; (3)使用某些藥物如異煙肼、鹵烷和磺胺。肝細胞損傷、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的獨立危險因素。慢性DILI的真實發(fā)病率受社區(qū)高發(fā)的脂肪肝和酒精性肝病的影響很難確診。 5治療 治療DILI的關鍵原則是：(1)高懷疑指數(shù)及時診斷; (2)識別致病因素; (3)在不可逆轉的肝損傷之前及時停藥。 消膽胺可通過干擾來氟米特及代謝產(chǎn)物的腸肝循環(huán)而加速其清除。左旋肉堿是可用于急性過量或治療性劑量丙戊酸鹽引起的肝毒性和肝性腦病解毒劑。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，是對乙酰氨基酚肝毒性的解毒劑。NAC聯(lián)合潑尼松龍治療由氟吡啶引起的嚴重特發(fā)性DILI，2周內(nèi)ALT、AST和INR明顯改善。NAC可降低與肝性腦病和不良預后有關的IL-17，并通過降低ALT和膽紅素水平改善肝損傷，但在兒童中未顯示出益處。熊去氧膽酸(UDCA)可改善藥物所致的淤膽性肝損傷，但尚無對照試驗表明UDCA對DILI有益。 約40%的特發(fā)性藥物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治療DILI-ALF可在1至5年內(nèi)獲得約70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血漿置換可以改善患者的無移植存活率。 推薦意見： (1) DILI的早期診斷, 及時停藥, 避免重復使用致病藥物十分重要。 (2) 來氟米特誘導的DILI推薦使用消膽胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉堿是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血癥的解毒劑。(B2) (4) NAC是對乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒劑(A1)。NAC與潑尼松龍合用可改善氟吡汀誘導的DILI的肝生化指標和功能(B1)。 (5) UDCA可改善膽汁淤積型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝損傷尚不確定。(C2) (6) 除上述情況外，尚無足夠的證據(jù)推薦膽堿胺、肉堿、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考慮肝移植。(B2)建議成人DILI-ALF患者靜脈注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源無法獲得的情況下，可行高容量血漿置換。(C2) 6預防 6.1 肝功能監(jiān)測的價值 DILI最佳治療是及早診斷，并在癥狀出現(xiàn)前停藥。肝酶升高是懷疑和診斷DILI的第1個跡象。連續(xù)肝功能檢查(LFT)的概念旨在較早階段識別易患DILI人群，以便及時停藥。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或飲酒，或有任何其他危險因素的患者均有必要增加監(jiān)測頻率。指南建議在異煙肼治療最初的8周內(nèi)每2周監(jiān)測1次LFT，之后每4周監(jiān)測1次，直到抗結核治療結束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黃疸、惡心伴或不伴腹痛癥狀，或在無癥狀時ALT＞5×ULN均應停藥。 如果長時間服用潛在的肝毒性藥物(如異煙肼或聯(lián)合抗結核藥物)，建議行LFT; 如果轉氨酶顯著升高應考慮停藥。(A) 6.2 類效應和交叉反應 某些藥物發(fā)生DILI的風險很高。了解類效應和交叉反應的重要性在于當患者出現(xiàn)DILI時換用肝毒性最小的次選藥物。 為DILI患者選擇替代治療時，了解類效應和交叉反應十分重要。(A) 7傳統(tǒng)醫(yī)學和補充醫(yī)學-中藥性肝損傷 阿育吠陀及相關草藥(AHM)與DILI相關的發(fā)病率、分布和決定因素的研究很少。 由于大多數(shù)患者不主動報告?zhèn)鹘y(tǒng)中醫(yī)藥(TCM)/HDS用藥史，因此仔細詢問用藥史獲取TCM/HDS的用藥信息是診斷的關鍵。TCM/HDS相關DILI通常因診斷較晚而比常規(guī)藥物所致的肝損傷更嚴重。診斷策略與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。綜合分析TCM/HDS的用藥史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查，甚至肝組織學檢查，排除其他肝損傷病因，可最終明確診斷。AHM相關DILI的診斷是排除性的。在混合草藥制劑或可能含有摻假和污染物的情況下很難確定實際的草藥成分。為排除競爭原因或確定潛在的慢性肝病與預后不良相關的肝損傷組織學類型時推薦肝活檢。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果關系評估的最佳選擇。在臨床上，中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)起草的因果關系評估指南中提出了證據(jù)鏈方法，但還需進一步驗證。DILI歸因于AHM重要的是按照專家共識確定所需關鍵元素的最小數(shù)量評估因果關系，應盡可能檢索和分析牽涉到的藥物，以檢測潛在的毒素、摻雜物和肝毒性重金屬，這些都可能有助于預后評估。 TCM/HDS產(chǎn)品并不總是安全的，越來越多的證據(jù)表明，它們可以誘導所有類型的肝損傷，包括一些特殊的表型。臨床表現(xiàn)非特異性且多種多樣，從無癥狀的肝酶升高到ALF不等。AHM相關DILI患者可僅有肝功能檢查異常，也可出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括藥物誘導的自身免疫性肝炎在內(nèi)的肝病癥狀。 及時停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持療法。這包括使用UDCA、消膽胺、皮質(zhì)類固醇、NAC、營養(yǎng)療法及血漿置換或其他體外肝臟支持。異甘草酸鎂(MgIG)是一種有效安全治療DILI的甘草酸制劑，已被CFDA批準用于治療DILI引起的急性肝細胞損傷。用藥期間必須對肝損傷進行監(jiān)測，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要進行及早識別并尋求肝移植。 TCM/HDS DILI的預防管理包括提高公眾對TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝損傷風險的認識，對使用潛在風險產(chǎn)品的人群進行定期肝生化檢查以便早期發(fā)現(xiàn)肝損傷信號，以及監(jiān)管部門制訂TCM/HDS產(chǎn)品潛在肝毒性的監(jiān)管策略。 推薦意見： (1) 在診斷TCM/HDS相關DILI時，詳細的病史記錄和獲取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相關DILI的診斷策略主要是排除其他病因，與常規(guī)藥物所致肝損傷的診斷策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相關DILI患者應立即停用可疑產(chǎn)品。必須進行監(jiān)測，直到肝損傷恢復。(C1) (4) 在中國，MgIG是CFDA批準治療包括DILI的急性肝細胞損傷的有效藥物。(A1) (5) 在缺乏公私部門及行業(yè)合作調(diào)查和藥物監(jiān)管的情況下，AHM的使用普及率和AHM相關DILI在一般人群和患者群體中的發(fā)病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系統(tǒng)客觀的臨床和研究評估，要求報告DILI的最少關鍵元素，并可用于評估疑似AHM相關肝損傷的患者之間的因果關系。(B2) (7) 與AHM相關的DILI可出現(xiàn)不同的癥狀和體征。無論是新發(fā)還是潛在的慢性肝病患者可能沒有癥狀，或表現(xiàn)為急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤膽型肝炎、肉芽腫性肝炎或竇狀隙梗阻綜合征。(B) (8) AHM相關DILI的診斷是一種排除性診斷，時間相關性和因果關系評估可輔助診斷，在多種草藥組合或多草藥配方的情況下很難識別導致肝損傷的實際藥物或成分或其相互作用。但理想狀態(tài)下才能獲得中草藥的循證醫(yī)學證據(jù)，臨床中往往難以獲得。(B2) (9) AHM相關DILI的診斷不要求肝組織學檢查，有條件時建議與草藥的檢索和分析同時進行，以排除相互競爭的原因，確定潛在的慢性化及預后。。(B2) (10) AHM相關DILI的治療首先是停用相關藥物，提供支持性和針對性的對癥治療，識別不良預后的臨床因素，重要的是及早識別需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗結核藥物性肝損傷(AT-DILI) 一線ATT中異煙肼、利福平和吡嗪酰胺最常見的嚴重不良反應是AT-DILI?；颊呖赡軟]有癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特異性癥狀。盡管3/4有臨床意義的肝炎發(fā)生在治療的前2個月，但在ATT整個治療過程中肝損傷的風險仍然存在。 在診斷AT-DILI之前，必須排除肝生化檢查異常的其他原因。所有患者都需要篩查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并詢問其他肝毒性藥物的使用情況。 對接受ATT患者行肝生化基線檢測和后續(xù)監(jiān)測有助于檢測肝毒性的早期發(fā)生。AST和ALT水平提示肝細胞損傷，血清膽紅素和ALP評估其損傷嚴重程度。在有黃疸、嚴重疾病和既往肝病的患者中通過定期檢查PT和INR來監(jiān)測合成功能。APASL制定的指南，與美國胸科學會、英國胸科學會和世界衛(wèi)生組織制定的指南比較見表 2。 推薦意見： 綜合上述指南意見，并基于亞太地區(qū)普遍存在乙型肝炎相關肝病(乙型肝炎的高發(fā)病率)的實際，建議按以下步驟監(jiān)測AT-DILI： (1) 所有患者在開始ATT前均應行基線HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超聲檢查。(B1) 險因素的患者，除非出現(xiàn)癥狀，否則不建議在治療期間常規(guī)監(jiān)測肝生化。(A1) (3) 對于有危險因素的患者，在前8周內(nèi)每2周監(jiān)測1次肝生化。此后，每個月1次肝生化檢查直到治療結束，特別是有藥物性肝炎危險因素的個體。(B2) (4) ATT全程必須定期密切監(jiān)測，嚴格觀察臨床癥狀和評估肝生化檢查。大多數(shù)肝損傷發(fā)生在治療開始的前2個月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推薦意見： (1) 某些藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的認識日益增加。(B2) (3) 潛在肝病患者的死亡風險增加。(B1) 引證本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亞太肝病學會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文編輯：邢翔宇 公眾號編輯：邢翔宇2021年06月30日
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蔡軍主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 普外科 您好，我是北京有怨才俊醫(yī)生今天呢，我和大家呢，做一個有關肝臟健康的一個科普內(nèi)容呢，大家經(jīng)常忽略的一個問題啊，就是藥物性的肝損害，實際上，他在現(xiàn)實生活中發(fā)生的率還是很高的，因為大家平時頭疼腦熱啊，各種的情況下，可能都要吃一些藥藥物對肝都是要增加負擔的，因為藥物的代謝，多數(shù)都會在肝臟內(nèi)進行代謝分解，我們要解讀啊，我們上這個生化課的時候就學過這個重要的這么一個章節(jié)，肝臟它的這種消化解解毒的功能負擔是非常重的，我們吃藥呃宿華藥是藥三分毒毒其實很大部分是要靠這個肝臟來承擔的，所以我們絕對不能這個吃也要啊，這種不明來歷的藥啊，隨便吃藥要聽正規(guī)的醫(yī)生正規(guī)的藥師給我們推薦的藥物啊，而且要吃這種呃的廠家正規(guī)渠道得到藥物，否則啊他給我們帶來的這種身體的傷害是非常非常隱患非常巨大的我們吃了這種以前沒有吃過的，要記住要保持一定的警惕吃藥的，近期要去一下。 內(nèi)容肝功能查轉氨酶查膽紅素，這在生化檢查里是都很容易去檢查的呃來證實我們肝臟沒有因為這種沒有接觸過的要產(chǎn)生嚴重的一種損害。2021年04月21日970
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多種用藥咨詢門診副主任藥師 醫(yī)生集團-北京 線上診療科 肝是人體五臟之一，是人體最大的代謝器官。多數(shù)藥物在肝臟要經(jīng)過不同程度的結構變化，包括氧化、還原、分解、結合等方式。在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷。在我國肝病中，藥物性肝損傷的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性）。 常見的傷肝藥物主要有： 1.抗菌藥物：頭孢類（頭孢曲松、頭孢哌酮）、四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類、異煙肼、利福平、酮康唑、伏立康唑等。 2.抗寄生蟲藥：氯喹、伯氨喹、哌嗪、左旋咪唑、阿苯達唑等。 3.解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康、塞來昔布等。 4.抗痛風藥：秋水仙堿、別嘌醇等。 5.抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等。 6.鎮(zhèn)靜催眠藥：苯巴比妥、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮、艾司唑侖等。 7.抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利、利培酮等。 8.心腦血管藥：奎尼丁、胺碘酮、尼莫地平、阿替洛爾、特拉唑嗪、纈沙坦、洛伐他汀、辛伐他汀等。 9.消化道用藥：雷尼替丁、奧美拉唑、埃索美拉唑、西沙必利等。 10.利尿藥：氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、乙酰唑胺等。 11.激素、抗甲狀腺及降糖藥：潑尼松、甲潑尼龍、丙酸睪酮、雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、格列吡嗪等。 12.抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、長春地等。 13.中藥：雷公藤多苷、小金丸、壯骨關節(jié)丸、消咳片、大黃蟄蟲丸、痔血膠囊、骨康、癃閉舒、土三七、溪黃草等。 藥物性肝損傷可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者身上；可發(fā)生在用藥超量時，也可發(fā)生在正常用量的情況下。目前我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物及保健品已超過30000種，明確可以引起藥物性肝損傷的藥物超過1000種。一些保健品、營養(yǎng)品等對肝臟的影響可能沒有那么大或者沒有那么快速顯現(xiàn)，但需要注意凡是經(jīng)過提純、人工合成的營養(yǎng)品也好保健品也好，都是通過需要肝臟來分解來代謝的，如果服用的不當或者計量過多都會影響肝臟的功能，此類傷害的發(fā)生率也在不斷增加。 藥物性肝損傷已成為一個不容忽視的嚴重公共衛(wèi)生問題。藥物之所以能治病就在于是藥三分毒，醫(yī)生在用藥過程中需要權衡利弊，遵循“安全性、有效性、經(jīng)濟性、適當性”四大用藥原則。盡量避免應用有肝損傷的藥物，如必須使用，應從小劑量開始，密切監(jiān)測,合用保肝藥；避免超劑量服藥和療程過長，避免頻繁用藥或多種藥物混合應用；注意原有疾病可能誘發(fā)藥物性肝損傷，對肝腎功能不良的患者應注意減量應用等。 希望廣大公眾多了解安全用藥的知識，了解安全用藥原則： 一、優(yōu)先使用基本藥物。不合理用藥會影響健康，甚至危及生命。 二、用藥要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不輸液的原則。 三、購買藥品要到合法的醫(yī)療機構和藥店，注意區(qū)分處方藥和非處方藥，處方藥必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方購買。 四、閱讀藥品說明書是正確用藥的前提，特別要注意藥物的禁忌、慎用、注意事項、不良反應和藥物間的相互作用等事項。如有疑問要及時咨詢藥師或醫(yī)生。 五、處方藥要嚴格遵醫(yī)囑，切勿擅自使用。特別是抗菌藥物和激素類藥物，不能自行調(diào)整用量或停用。 六、任何藥物都有不良反應，非處方藥長期、大量使用也會導致不良后果。用藥過程中如有不適要及時咨詢醫(yī)生或藥師。 七、孕期及哺乳期婦女用藥要注意禁忌；兒童、老人和有肝臟、腎臟等方面疾病的患者，用藥應謹慎，用藥后要注意觀察；從事駕駛、高空作業(yè)等特殊職業(yè)者要注意藥物對工作的影響。 八、藥品存放要科學、妥善，防止因存放不當導致藥物變質(zhì)或失效；謹防兒童及精神異常者接觸，一旦誤服、誤用，及時攜帶藥品及包裝就醫(yī)。 九、接種疫苗是預防一些傳染病最有效、最經(jīng)濟的措施，國家免費提供一類疫苗 讓醫(yī)患共同努力，使藥物可以發(fā)揮最大的效果。2020年12月21日3422
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雙劍博副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 肝膽胰脾外科 大家好，我是雙醫(yī)生，有這么一個新聞啊，福建的有一位廖女士，聽村里人說蒼耳能治鼻炎，但是他怎么沒想到自己的女兒險些因此付出生命的代價，他的女兒叫可可，有鼻炎，聽了村里人的話之后呢，就用蒼耳煮水喝了之后，鼻炎似乎真的有好轉，然后就經(jīng)常給女兒煮的喝，有一天廖女士有時不在家，就把這個事情呢，交給了孩子爸爸，因為沒有詳細交代，爸爸也沒有經(jīng)驗，就抓了一大把蒼耳煮水給孩子喝了，孩子喝了之后呢，精神越來越差，最后在家里面就昏迷了，送到醫(yī)院之后一查，肝功能，腎功能已經(jīng)嚴重的損害，黃疸非常高，全身發(fā)黃，然后轉氨酶就是谷丙轉氨酶，無草轉氨酶，指標到9000多，正常范圍是40以內(nèi)，已經(jīng)出現(xiàn)了凝血障礙和少尿，診斷為急性的肝衰竭，急性的腎損傷，肝性腦病誤期，并出現(xiàn)膿毒血癥，后來又因為嚴重的腦水腫，并發(fā)的腦疝，經(jīng)過搶救了四天之后，孩子才醒過來，就因。 這是什么原因讓孩子出現(xiàn)這樣的情況呢？當時的醫(yī)生是這樣解釋的，蒼耳為有毒植物，過量使用中毒，對中樞神經(jīng)，對肝臟、腎臟、胃腸道都有損害，需嚴格遵照醫(yī)囑來用。2020年10月06日896
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劉曉利副主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 老年醫(yī)學科 藥物性肝損傷少見但臨床診治有挑戰(zhàn)性。估計發(fā)病率為每十萬人14-19例，30%伴有黃疸。因黃疸住院患者中3-5%為藥物性肝損傷，急性肝衰竭病例中半數(shù)以上為藥物性肝損傷。藥物性肝損傷的診斷特別困難，很大程度上依賴于排除其他病因。主要診斷要素有藥物應用到損傷發(fā)生的時間間隔（潛伏期），停藥后的恢復（dechallenge），再次用藥后的復發(fā)（rechallenge），藥物的肝毒性可能，以及臨床特點。藥物性肝損傷沒有特定的診斷指標，檢查（肝活檢、影像學和血清指標）主要用來排除其他肝損傷原因。LiverTox是NIH贊助的肝毒性網(wǎng)站，有超過1200種藥物（處方藥和非處方藥、草藥、營養(yǎng)補劑、金屬和毒素）以及它們導致肝損傷的可能性。在971種處方藥中，46%有至少一項發(fā)表的病例報道?？梢越?jīng)常查閱這個網(wǎng)站。上海德濟醫(yī)院綜合內(nèi)科劉曉利藥物性肝損傷的分型藥物性肝損傷可以分為直接型、特應型（idiosyncratic，有譯作特異質(zhì)型）和間接型。直接肝損傷是有內(nèi)在肝毒性的藥物所致。這種損傷常見，可預測，與劑量相關，在動物模型中可以得到重復。一般潛伏期短，通常在高治療劑量或者超治療劑量用藥1-5天后出現(xiàn)，比如故意或意外過量服用時。特應肝毒性是沒有內(nèi)在肝毒性的藥物所致，僅有罕見病例導致肝損傷，一般兩千到十萬例患者中發(fā)生1例。這種損傷不可預測，與劑量無關，在動物模型中不能復制。特應肝損傷根據(jù)R值分為肝細胞性、淤膽性和混合性。R值是發(fā)病時谷丙轉氨酶水平除以堿性磷酸酶水平，兩者都以正常范圍上限的倍數(shù)表示。R值>5為肝細胞性損傷，肝炎或加重乙肝、丙肝或脂肪肝。主要臨床特點藥物性肝損傷的三種類型表現(xiàn)為不同的臨床特點。直接肝毒性直接肝毒性最常見的表現(xiàn)為血清酶升高，不伴有黃疸。谷丙轉氨酶或堿性磷酸酶水平升高，但沒有高膽紅素血癥，癥狀輕微或無癥狀。藥物停用或者減量后恢復，但也可以自行恢復，這種現(xiàn)象稱為適應。有些病例不出現(xiàn)適應現(xiàn)象，酶越來越高，出現(xiàn)黃疸和癥狀。適應現(xiàn)象的機制不詳，可能是藥物代謝酶活性變化、肝臟保護作用上調(diào)或者對藥物或其代謝物過敏反應的下調(diào)所致。急性肝壞死是臨床顯著直接肝毒性的最常見形式。在用藥后不久突然出現(xiàn)，通常是在一次大劑量應用之后或者在一次加量之后。血清谷丙轉氨酶水平很高，而堿性磷酸酶水平輕度升高。重癥患者幾天內(nèi)出現(xiàn)凝血病、血氨升高或昏迷等肝衰竭征象。肝臟組織學檢查顯示小葉中央或者全小葉壞死，炎癥輕微，類似于缺血性肝炎特征。急性肝壞死可致死，否則迅速恢復，血清酶水平像上升時一樣迅速下降。大劑量對乙酰氨基酚、阿司匹林、煙酸、胺碘酮和很多抗腫瘤藥物可導致急性肝壞死。通常，這些藥物再以較低劑量應用并不導致?lián)p傷復發(fā)。毒蘑菇（鬼筆鵝膏，又稱death cap）和其他環(huán)境毒素可導致類似的急性肝壞死綜合征。肝竇阻塞綜合征，曾稱為靜脈阻塞病，它是由肝竇間內(nèi)皮細胞的急性損傷所致，導致肝竇血流阻塞和肝損傷。藥物是常見原因，最常見的是干細胞移植預處理時應用的去髓藥物。用藥后1-3周出現(xiàn)腹痛、肝大、體重增加，繼之以黃疸，可能會迅速發(fā)展至肝衰竭。肝臟組織學檢查顯示肝竇擴張和紅細胞外滲，伴中央?yún)^(qū)域（3區(qū)）肝細胞壞死。導致肝竇阻塞綜合征的藥物有烷化劑（如白消安或環(huán)磷酰胺）和單克隆抗體-細胞毒結合物（如gemtuzumab ozogamicin）。該綜合征也可由植物藥（pyrolizidine alkaloids）導致。嚴重肝竇阻塞綜合征伴器官衰竭時可應用defibrotide（一種抗栓藥物）治療，但有爭議。退行性結節(jié)增生常表現(xiàn)為不能解釋的、非肝硬化性門脈高壓（食管靜脈曲張或腹水）。結節(jié)退變可由長期或者多程腫瘤化療藥物（硫唑嘌呤、巰基嘌呤或硫鳥嘌呤）或一代核苷抗病毒藥物（齊多夫定、stavuding或didanosine）所致。退行性結節(jié)增生也見于結腸癌轉移應用奧沙利鉑。結節(jié)退變機制不明，可能是肝臟微血管結構慢性損傷所致。治療應包括停用相關藥物（并避免類似藥物）及治療門脈高壓。乳酸酸中毒伴微泡性脂肪變性和肝功能異常常見腹部不適、疲勞、乏力等非特異癥狀，之后出現(xiàn)意識障礙、木僵和昏迷。乳酸酸中毒或血氨升高顯著。黃疸出現(xiàn)晚，肝酶高低不一，有時出現(xiàn)明顯肝細胞性表現(xiàn)（阿司匹林導致的Reye‘s綜合征），有時輕微的混合性表現(xiàn)。用藥到發(fā)病的時間可能為數(shù)天（阿司匹林或靜脈四環(huán)素），數(shù)周（利奈唑胺），或數(shù)月（didanosine）。肝活檢顯示微泡性脂肪變性，伴輕微炎癥和壞死。損傷的發(fā)病機制是線粒體毒性和有氧代謝衰竭。可伴有其他組織類似損傷，并可能掩蓋肝損傷（神經(jīng)病，肌病，胰腺炎）。治療應著眼于停用相關藥物，輸注葡萄糖，糾正酸中毒。特應肝毒性急性肝細胞性肝炎是特應型肝損傷最常見的表現(xiàn)。潛伏期常在5-90天之間。癥狀和病程與急性病毒性肝炎類似，谷丙轉氨酶升高顯著（增高5-50倍），而堿性磷酸酶僅輕度升高。肝組織學檢查顯示急性病毒性肝炎表現(xiàn)，但可能嗜酸性粒細胞顯著。藥物導致的黃疸性肝細胞損傷死亡率高，通常10%甚至更高，這個特點首先由已故的Hyman J. Zimmerman強調(diào)，因此稱之為Hys law。Hys law的關鍵特點是黃疸伴肝細胞性損傷，而非淤膽性損傷。藥物性特應型急性肝細胞損傷是急性肝衰竭的重要病因，占11-15%。藥物性特應型急性肝細胞損傷的常見病因是異煙肼、呋喃妥因和雙氯芬酸。慢性肝炎是藥物性肝損傷的少見類型；如果藥物持續(xù)應用導致慢性損害，一旦停藥則逐漸緩解。很多導致急性肝細胞損傷的藥物也可以導致慢性肝細胞損傷。損傷在用藥數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。常存在自身抗體，鑒別診斷常需排除自發(fā)性自身免疫性肝炎。藥物性自身免疫樣肝損傷的常見病因是呋喃妥因，米諾環(huán)素，肼苯達嗪，甲基多巴，他汀和非諾貝特。常應用糖皮質(zhì)激素控制慢性肝炎（起始劑量：潑尼松20-60 mg/天，或其他等效劑量），可能緩解癥狀，加速恢復，但損傷不加干預也?？删徑狻Ｈ绻麘脻娔崴?，劑量和療程應盡量小。在停用糖皮質(zhì)激素后應監(jiān)測復發(fā)至少6個月。最終排除自發(fā)性自身免疫性肝炎的證據(jù)是：停藥后肝損傷緩解，或者如果應用了糖皮質(zhì)激素那么在停用后無復發(fā)。淤膽性肝炎的特點是明顯的瘙癢和黃疸癥狀伴堿性磷酸酶水平中重度升高。藥物性淤膽性肝損傷常為自限性，盡管病程長，但最終可以緩解。肝臟組織學表現(xiàn)顯示膽管損傷和小膽管腔淤膽。如果有膽管丟失則預后較差，黃疸和肝酶升高緩解延遲。有些病例發(fā)展成膽管消失綜合征，持續(xù)黃疸、肝衰竭、需要肝移植或死亡。藥物性淤膽性肝炎的常見原因有阿莫西林-克拉維酸、頭孢菌素類、特比奈芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺。很多藥物可導致藥物性混合性肝炎，其中部分也導致肝細胞性或淤膽性肝炎。藥物性肝損傷中混合型往往預后最好，很少導致肝衰竭。導致藥物性混合型肝炎的常見病因有氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，苯妥英和磺胺類。各種類型的特應性藥物性肝炎都可以伴有免疫過敏特征，如皮疹、發(fā)熱和嗜酸粒細胞增多等藥物過敏表現(xiàn)。甚至嗜酸粒細胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS綜合征）、中毒性表皮松解綜合征和Stevens-Johnson綜合征。伴免疫過敏特征的藥物性肝炎的主要病因有別嘌醇、亞胺培南、苯妥英、磺胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。單純淤膽（bland cholestasis，有譯為輕微膽汁淤積者，有歧義）是藥物性肝損傷的一類獨特表現(xiàn)形式，特點是嚴重且長時間黃疸伴瘙癢。女性單純淤膽常由雌激素或口服避孕藥所致，男性常由同化激素所致（常為健身或提高運動成績而違禁使用）。黃疸和瘙癢在30-90天內(nèi)出現(xiàn)，酶水平輕中度升高，而黃疸顯著且持續(xù)時間長。肝活檢顯示單純淤膽，而無炎癥和肝細胞壞死。淤膽時間長，但損傷幾乎總是自限性的，死亡罕見。發(fā)病機制不明。間接肝毒性間接型藥物性肝損傷是藥物作用所致，而非藥物本身存在內(nèi)在的肝毒性作用或者免疫源性；損傷意味著誘發(fā)或加重肝病。臨床表現(xiàn)為基礎疾病的臨床表現(xiàn)。脂肪性肝病可為導致體重增加藥物（利培酮和氟哌啶醇）或改變甘油三酯分布（lomitapide）或胰島素敏感性（糖皮質(zhì)激素）的間接作用。急性肝炎可為抗腫瘤化療藥物導致乙肝病毒激活，或者抗逆轉錄病毒藥物導致免疫重建和丙肝加重的間接作用。越來越常見的間接損傷類型是免疫介導的肝損傷，由于各種免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤壞死因子拮抗劑，和抗腫瘤檢查點抑制劑所致。這些藥物很多是單克隆抗體，因此不太可能導致直接性或特應性肝損傷。通常在開始治療后2-12周（或者在1-3個療程后）出現(xiàn)肝細胞性或混合性肝炎伴免疫特征，常常在每次治療常規(guī)監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)。多數(shù)病例無黃疸，無癥狀，但是如果不加干預，干預會惡化、危及生命。通常推薦應用糖皮質(zhì)激素治療。如果損傷快速緩解，可以繼續(xù)用藥或者換用其他藥物（infliximab可改用etanercept，或者ipilimumab改用volumab）。間接肝損傷是肝毒性分類的新概念，尚未被完全接受。但是無論如何，其臨床特點是獨特的。間接損傷比特應型常見，是一類藥物（如腫瘤壞死因子拮抗劑和檢查點抑制劑）的常見反應，而非對于特異藥物（如呋喃妥因或阿托伐他?。┑暮币娞貞苑磻?。間接藥物性肝損傷是肝毒性概念的擴展，關注到肝病惡化的狀態(tài)（如免疫調(diào)節(jié)導致乙肝病毒再激活）或肝病易感。對于間接損傷的發(fā)病機理有可能的解釋，多數(shù)情況下，這種類型的藥物性肝損傷可防可治。目前藥物性肝損傷的主要病因?qū)τ谔貞退幬镄愿螕p傷，最常見的藥物是阿莫西林-克拉維酸，異煙肼，呋喃妥因，SMZ-TMP，和米諾環(huán)素。但是服用這些藥物的患者中肝損傷罕見。常見不只是因為其肝毒性可能性大，而且和它們應用的廣泛程度和治療療程有關，可以出現(xiàn)于一次靜脈注射后（頭孢唑林），3-14天后（口服抗生素），或者治療1年甚至更長時間后（呋喃妥因，米諾環(huán)素，阿托伐他汀）。對于特定藥物特應型肝損傷的實際發(fā)病率難以確定；估計在千分之一（異煙肼），2500分之一（阿莫西林-克拉維酸），萬分之一（雙氯芬酸），20000分之一（阿托伐他汀），50000分之一甚至更低（大多數(shù)藥物）。宿主和環(huán)境因素也可能影響風險，但是危險因為尚不明確，可能對于具體藥物有特定危險因素，如男性和老年對于阿莫西林-克拉維酸，酗酒者對于異煙肼。而且沒有證據(jù)表明特別的藥物組合更可能導致特應型肝損傷，盡管肝毒性物質(zhì)的聯(lián)合是直接型損傷的明確危險因素。值得注意的是，藥物性肝損傷前10位藥物中有9種是抗微生物藥物，主要是抗生素。另外，多數(shù)藥物廣泛應用幾十年了。25種最常相關的藥物中，僅有3種在2000年后上市（瑞舒伐他汀、度洛西汀和泰利霉素）。為什么新批準的藥物少見肝損傷原因不明，但是可能是因為藥物設計的改進，臨床前毒性篩查，和更關注安全性（劑量更小，更不影響肝臟代謝，脂溶性低，藥物相互作用少）。另一個可能性是FDA批準的安全性標準更嚴格。盡管近來批準的藥物肝毒性少，但是很多仍需關注。特別是激酶和其他靶向酶抑制劑，近20年出現(xiàn)了50多種。大多數(shù)是抗腫瘤藥物，可導致肝酶一過性升高，偶可導致黃疸性臨床顯著的肝損傷（如伊馬替尼，nilotinib，硼替佐米，pazopanib，ribociclib）。還值得注意的有單克隆抗體，目前有70多種。盡管這些藥物多用于腫瘤化療，但是也擴展到非腫瘤疾病的治療，如自身免疫病、偏頭痛和高膽固醇血癥，以及器官移植后處理。大多數(shù)單克隆抗體不導致肝損傷，除了有免疫調(diào)節(jié)作用的。草藥和飲食補劑草藥和飲食補劑在導致急性肝損傷中的作用越來越多，越來越復雜。這可能是因為草藥和飲食補劑的應用越來越多，以及缺乏市場監(jiān)管。對于某一特定產(chǎn)品通常并非單一草藥（蘆薈，黑生麻）或者單一營養(yǎng)成分（肌酸，omega脂肪酸，維生素），而是多種成分，以減肥、健身、改善性功能、精力、腦力等推廣。這些產(chǎn)品常由5-20種成分，包括維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)以及不確定質(zhì)量和含量的草藥或植物。導致肝損傷的特定化學成分很少能明確。大多數(shù)多成分飲食補劑有商品名。一旦某種暢銷品出現(xiàn)肝損傷，廠家可能改變組分，然后繼續(xù)用同一個名稱銷售。草藥和飲食補劑相關的肝損傷病例大多數(shù)臨床表型為急性肝細胞性肝炎，通常很嚴重，爆發(fā)性肝衰竭需要肝移植比率高。常見相關成分是綠茶提取物。可疑的活性分子組分是兒茶素，在動物模型中大劑量可導致肝損傷。然而動物模型應用的綠茶濃度遠高于人類應用的商業(yè)補劑。在一項綠茶提取物預防乳腺癌的安慰劑對照試驗中，6.7%的受試者血清谷丙轉氨酶水平升高，而對照組為0.7%。無癥狀，停用補劑后迅速恢復，而再應用后又快速出現(xiàn)，提示損傷是特應性的，可能是免疫介導的。發(fā)病機理直接型和間接型肝毒性的發(fā)病機理相對明確，而特應型損傷則不然?；蚪M關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一些基因關聯(lián)。結論 藥物性肝損傷是一種少見但臨床重要的肝病類型，其發(fā)生率與藥物應用廣泛程度和它們導致肝損傷的可能性相關。不同藥物導致不同的類型和臨床表型，從而帶來診斷的困難。認識藥物性肝損傷的臨床表型有助于確立診斷，識別致病藥物，以及認識發(fā)病機理。2020年06月15日8377
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所?？鼓[瘤藥物相關性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來抗腫瘤治療新藥不斷涌現(xiàn)，腫瘤患者生存期逐漸延長，但同時患者接受多種、長期的藥物治療機會也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險增加?？鼓[瘤藥物引起肝損傷分為兩個方面：一是抗腫瘤藥物對肝臟的損傷（即本質(zhì)性肝中毒），二是患者特異體質(zhì)?？鼓[瘤藥物引起的肝損傷（即本質(zhì)性肝中毒）比較多見，對大多數(shù)人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預測的。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。直接性肝損傷的特點為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類藥物等。間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關。間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。細胞毒型主要是選擇性干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：伊立替康，奧沙利鉑（與累積劑量和治療時間有關）等。與特異體質(zhì)相關的肝臟損傷，較為少見，僅發(fā)生于對藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關，故又稱為不可預測性肝損傷。臨床表現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損傷出現(xiàn)臨床癥狀的時間和嚴重程度與潛伏期的長短，藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素有關定，并且臨床表現(xiàn)差異很大。絕大多數(shù)患者沒有自覺不適，但肝功能化驗異常相當多見。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細胞損傷為主時，表現(xiàn)有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復。以膽汁淤積為主肝損傷的稱為藥物性黃疸。單純膽汁淤積的患者起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。但是膽汁淤積伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1-4 周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個月以上。長期應用對肝臟損傷較大的抗腫瘤藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。常見的肝功能檢查有：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰轉肽酶（-GT，GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基轉移酶(ALT)：作為肝細胞損傷標志,2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局將ALT確認為藥物性肝損傷評價研究的主要指標。(2)天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)：敏感性和特異性較ALT低，可作為ALT良好者的補充檢查指標。(3)堿性磷酸酶（ALP)：對膽汁積性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。(4)谷氨酰轉肽酶在多數(shù)情況下與ALP的變化一致。(5)總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映藥物性肝損傷預后和分型的重要參考指標。診斷排除性診斷是目前診斷抗腫瘤藥物引起肝損傷的基本策路。藥物性肝損傷的診斷標準可以歸納為：(1)用藥與肝功能血清學指標改變出現(xiàn)的時間是否存在時序關系，絕大多數(shù)的肝損傷出現(xiàn)在用藥5-90天內(nèi)。(2)既往是否有該藥導致肝損傷的相關報道。(3)排除其他原因或混雜因素導致的肝損傷。(4)再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項相關性很強的診斷依據(jù)。符合以上診斷標準的前3項，或前3項中的2項加上第4項，基本可以診斷藥物性肝損傷?？鼓[瘤藥物引起肝損傷停藥基本原則（參照FDA 2013年DILI指南中有關臨床試驗中的基本停藥原則）：ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細胞＞5%。預防對既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者，用藥時應特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當延長治療間歇時間。在抗腫瘤治療過程中，應定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸，立即停用有關藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。一般處理適當臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理。藥物治療選用時最好選擇1種有多重作用機制的藥物，既能從多途徑保護肝細胞，也不增加肝臟代謝負荷。若聯(lián)用的話，通常選用2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯(lián)用。保肝治療：保護肝細胞及非特異性解毒治療，如保護肝竇和肝細胞生物膜免受損傷，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎癥反應和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑；還原型谷胱甘肽（GSH）：不良反應有頭暈、惡心、血壓下降；水飛薊賓、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。利膽治療 ：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物：①丙谷胺；②考來烯胺：該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術后腹瀉。無明顯全身毒性反應，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘。可與輕瀉劑合用。服用考來烯胺時需補充維生素A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質(zhì)激素：短期大劑量糖皮質(zhì)激素治療對黃疸消退有一定療效，但應注意其不良反應。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。肝功能損傷時化療藥物劑量的調(diào)整：臨床上常可碰到肝功能損傷但化療又有必要的情況，此時應視肝功能損害程度對化療藥物的劑量進行調(diào)整，調(diào)整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！EGFR靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2020年05月13日4795
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王艷副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 消化內(nèi)科 王艷 副主任醫(yī)師 藥物性肝損傷（drug induced liver injury）是每一個臨床醫(yī)藥工作者都非常關注的問題，指在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物或特殊體質(zhì)者對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝損傷。但這個國際通行的定義，是針對現(xiàn)代醫(yī)學主要應用的化學成分較單一的藥品的，對于草藥，細致闡明就存在一定困難，因為常難以鑒別草藥中具體的有效或毒性成分，也就難以論及其代謝產(chǎn)物了。 國內(nèi)仍大量使用草藥，多種草藥可導致藥物性肝損傷，應引起重視。2月3日，我聊了可導致慢性肝毒性的菊三七，今天介紹一種引發(fā)更多急性肝衰竭病例的草藥—何首烏。 何首烏（Fallopia multiflora 蓼科何首烏屬），大家不陌生，魯迅心心念念的百草園里野蠻生長，聽說吃了那人形的臃腫的根，可以成仙。成仙聽上去似乎比“烏須發(fā)、強筋骨”的得名傳說要靠譜一些，所以國人大致也就是為這緣故，采服這比番薯更疙瘩的塊根，類番薯的葉子，還有藤蔓。 能使白發(fā)變黑，這是很容易評價的治療效果，但我卻難以找到可信的臨床驗證報告，也許只能靠傳說來為其背書了。 國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布的第 61 期藥品不良反應信息通報倒講述了另一個重點?？诜问诪跫捌涑煞街苿┛赡苡幸鸶螕p傷的風險，超劑量、長期連續(xù)用藥等，可能增加此風險。注意，此通報中，并未對生首烏和經(jīng)過炮制的制首烏進行明確區(qū)分，只是提醒“生何首烏較制何首烏可能更易導致肝損傷”，故而規(guī)定保健食品中生何首烏每日用量不得超過 1.5 g，制何首烏每日用量不得超過 3.0 g。 與菊三七相比，何首烏的肝毒性幸而有三個不同：1.已知為急性毒性，一般服后一周至一月內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、乏力、腹痛、尿黃、食欲減退等癥狀，可查及黃疸、肝功能異常；2.主要為肝細胞毒性，若及時停服，肝功能常能恢復；3.已引起醫(yī)政部門等的重視，CFDA已規(guī)定含何首烏的保健食品和中成藥中必須增加肝功能損害的警示。 另何首烏的肝毒性具有顯著的個體差異，有些人少量服用即可造成顯著肝損害，這種超敏感性有一定家族遺傳2020年03月15日2737
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