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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 腫瘤免疫療法是當(dāng)今治療腫瘤的一種創(chuàng)新療法。近年來，各種新型免疫療法相繼問世，包括免疫檢查點抑制劑、細胞因子療法、癌癥疫苗、過繼免疫細胞療法和溶瘤病毒療法等?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)眾多，其中藥物性肝損傷最為常見，幾乎所有化療藥都可引起肝損傷。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有暫時性的氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，也有導(dǎo)致死亡的暴發(fā)性肝衰竭。在我國，抗腫瘤藥物引起的肝損傷占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占急性重型肝炎患者的12.2%。01藥物性肝損傷是如何發(fā)生的？藥物性肝損傷發(fā)生的機制尚不十分清楚，往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的「上游」事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的「下游」事件。臨床使用以下藥物時需注意其肝毒性的發(fā)生。02關(guān)注免疫相關(guān)性肝損傷的臨床管理以ICIs為代表的腫瘤免疫療法再臨床中應(yīng)用不斷增多，其在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也介導(dǎo)了機體的免疫失調(diào)從而導(dǎo)致多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。免疫相關(guān)性肝損傷是其中重要臨床事件之一。2024年08月12日
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張建國主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說，是藥三分毒，其實是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?！?1、藥物性肝損傷的病因及危險因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇等血管內(nèi)皮細胞，以前兩種靶細胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞病；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機制介導(dǎo)的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時了解DILI的科學(xué)知識。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日189
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 一、藥物性肝損傷有何表現(xiàn)？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)和大部分肝病一樣： 時常疲憊，食欲不振；? 惡心，厭食； 持續(xù)性微熱，或并發(fā)惡寒； 出現(xiàn)黃疸（皮膚呈黃疸色）； 臉色黯淡，失去光澤； 尿液變?yōu)槠【粕?便秘，大便呈灰白色； 右上腹部持續(xù)疼痛。 當(dāng)身體出現(xiàn)以上癥狀的時候，應(yīng)及時就診。 二、如果出現(xiàn)了肝損傷如何治療？ （1）首先馬上停藥。及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。多數(shù)病例在停藥后就能恢復(fù)。 （2）補充營養(yǎng)。補充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等，幫助肝細胞修復(fù)和再生。 （3）如果肝損傷情況較嚴重，可以考慮服用保肝藥，如甘草酸制劑類、水飛薊素類等。注意精簡用藥。 （4）如果是高危病癥，如急性肝衰竭，只能考慮肝臟移植了。2021年11月15日1835
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 肝臟是藥物代謝的主要場所，很多精神障礙患者在服用精神科藥物之后，會出現(xiàn)嚴重的肝功能異常。1、概述在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡稱DILI），亦稱藥物性肝病，是臨床常見的不良反應(yīng)。藥源性肝損傷也與體質(zhì)有關(guān)，當(dāng)特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低時，更易發(fā)生上述過程，按照病因可分為固有型和特異質(zhì)型兩類，按照臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎、慢性肝炎、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病學(xué)資料由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。而在我國，急性藥物源性肝病占我國急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達20%以上。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。3、發(fā)病機制固有型肝損傷：藥物及其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷。這類肝損傷是可以預(yù)測的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關(guān)，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴重，并在動物實驗中可復(fù)制出來。藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))兩種類型。此種肝臟損傷僅發(fā)生在個別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，在實驗動物模型上也常無法復(fù)制出來。與藥物劑量、療程等常無明顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關(guān)聯(lián)密切，個體差異較大，常常難以預(yù)測。線粒體功能障礙：線粒體是為細胞提供能量的場所。臨床上許多靶向該細胞器的藥物通過干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和線粒體DNA復(fù)制），引起毒性反應(yīng)。藥物到底是如何導(dǎo)致肝損傷的呢？通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進入肝臟；肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結(jié)合，形成極性更強的物質(zhì)，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進一步造成肝損傷；或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。有些藥物本身或其在體內(nèi)的代謝物具有直接的肝臟毒性，應(yīng)用此類藥物時有些患者可出現(xiàn)肝損傷，而且用藥劑量越大、時間越長，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險也增大。由于已知這些藥物有直接的肝臟毒性，臨床上往往可以預(yù)測，也便于防范。但在另一種情況下，藥物本身或其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對肝臟并沒有直接毒性作用，大部分人用并不會出現(xiàn)肝損傷，但少部分人用藥后造成肝損傷的原因可能與藥物在體內(nèi)代謝的遺傳因素或?qū)λ幬锍煞诌^敏等相關(guān)，因為不同的人對同一種藥物的代謝可能存在個體差異。通俗地講，此時出現(xiàn)的肝損傷是和服用藥物的“人”有關(guān)。少數(shù)對藥物代謝不佳的患者可能因藥物或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)長時間滯留而發(fā)生不良反應(yīng)甚至肝損傷。由于在用藥前無法鑒別，因此對這類患者而言，藥物引起的肝臟損傷往往較難預(yù)測，一旦發(fā)生，癥狀也較嚴重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威脅生命。4、診斷與鑒別診斷如果出現(xiàn)ALT、ALP及TBIL指標(biāo)升高、腹水和靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)，詳細采集用藥史：種類、劑量、療程、起止日期，以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)；既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史。詳細記錄癥狀特點、體檢所見。實驗檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果。藥物肝損傷主要是藥物的副作用引起，常表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物性的肝損害的診斷，首先是要識別我們的用藥和我們的肝功能的異常的一個關(guān)系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、膽汁淤積性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查綜合征、遺傳代謝性的肝病。這些都進行排除完之后，如果我們結(jié)合因果關(guān)系評價量表（RUCAM量表），認為藥物和用藥是相關(guān)的才能診斷藥物性的肝損傷。肝病在右肋骨下方疼痛時會伴隨有哪些癥狀輕度肝損傷，右肋骨下方一般在坐著、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、勞累、咳湊后會有疼痛的感覺，疼痛的感覺呈放射狀。同時伴有惡心、食欲下降、渾身乏力等癥狀。重度肝損傷，右肋骨下方在晚上時候特別疼痛，發(fā)出隱隱劇痛。呈現(xiàn)針錐一樣的刺痛。同時會有肝掌和蜘蛛痣、皮膚發(fā)黃等異常癥狀。藥物性肝損害嚴重程度分級5、治療一旦發(fā)現(xiàn)異常，首先，考慮停藥或者換藥。停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥, 約 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少數(shù)發(fā)展為慢性, 極少數(shù)進展為 ALF/SALF。其次，如果不能停藥就要保肝，可是保肝藥同樣是藥物，同樣從肝臟代謝，因此保肝藥的選擇慎之又慎。有針對性的選藥，方能保護肝臟并盡量保證原有疾病治療的正常進行，否則不能有效緩解肝臟的困境反而加重其代謝負擔(dān)。（1）常見的保肝藥物如下：①異甘草酸鎂機制：抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能;明顯減輕氨基半乳糖對肝臟的損傷，改善免疫性因子對肝臟的慢性損傷。適用范圍：ALT明顯升高的危急性肝細胞型或混合型DILI。②復(fù)方甘草酸苷(鹽酸半胱氨酸)機制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制肝細胞損傷、抑制病毒增殖;甘氨酸和鹽酸半胱氨酸可抑制或減輕由于長期大量使用甘草酸苷引起的電解質(zhì)代謝紊亂造成的假性醛固酮增多癥。適用范圍：治療慢性肝病、改善肝功能異常③硫普羅寧機制：含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，具有較強的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過氧化物產(chǎn)生，保護肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用。適用范圍：改善急慢性肝炎患者的肝功能，藥物性肝損傷的治療。④雙環(huán)醇機制：可通過抑制炎癥因子表達和抗氧化作用，保護細胞膜、改善線粒體和減少細胞凋亡。適用范圍：肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，快速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也稱為次黃苷、次黃嘌呤核苷等。本藥為人體的正常成分，為腺嘌呤的前體，是由次黃嘌呤于核糖結(jié)合而成的核苷類化合物。在嘌呤的從頭合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作為合成腺苷酸(AMP)和鳥苷酸(GMP)的前體 。機制：本藥能直接透過細胞膜進入體細胞，參與體內(nèi)核酸代謝、能量代謝和蛋白質(zhì)的合成?；罨嵫趸赶担岣咻o酶A的活性，活化肝功能，并使處于低能缺氧狀態(tài)下的組織細胞繼續(xù)進行代謝，有助于受損肝細胞功能的恢復(fù)。并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)合成。提高ATP水平并可轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N核苷酸。可刺激體內(nèi)產(chǎn)生抗體，還可提高腸道對鐵的吸收，活化肝功能，加速肝細胞的修復(fù)。有增強白細胞增生的作用。適用范圍：各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥、各種心臟疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治療中心視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮等。（2）保肝中草藥有哪些？肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器，對生物合成、生物轉(zhuǎn)化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起著重要作用，常見的保肝護肝的中藥有：垂盆草：有清熱解毒利尿作用，對急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹參：研究證明，丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時肝細胞變性、壞死以及炎癥反應(yīng)，加速纖維組織重吸收，具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán)、防止肝硬化的作用。三七：實驗表明，三七長期小劑量給藥，可以改善肝臟微循環(huán)，有促進肝組織修復(fù)、再生和抗肝纖維化的作用。黃芪：黃芪有抗氧化及穩(wěn)定肝細胞膜作用，能促進膽紅素代謝，減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生。臨床用黃芪治療黃疸型肝炎取得了較滿意的效果。冬蟲夏草：能減輕肝臟的炎性細胞浸潤和肝細胞變性壞死，同時能抑制Ⅰ、Ⅱ型膠原在肝內(nèi)的沉積，使已形成的膠原重新吸收和溶解，有抗肝纖維化作用。五味子：對肝損害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，還可減輕中毒性肝損傷的物質(zhì)代謝障礙，具有輕度升高肝糖元、減輕肝細胞變性、減輕中毒致病因子對肝細胞線粒體和溶酶體的破壞、促進肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用。甘草：甘草可減輕肝細胞變性和壞死，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活力，提高肝細胞內(nèi)的糖元和DNA含量，促進肝細胞再生，對肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明顯降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用藥２～４周后ALT可降至正常。（3）護肝食品有哪些？護肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶類食品、葡萄等都有很好的護肝作用。常見的如下：大蒜：大蒜有護肝的功效，肝功能不正常者可以輔助治療，不過不能多吃，多吃反而傷肝。香蕉：香蕉屬于涼性，有滋陰的功效，肝炎患者每天吃一支可以預(yù)防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可幫助肝臟起到解毒的作用，不過不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃會傷胃。葡萄：葡萄是秋季養(yǎng)肝的最佳食品。奶制品：主要是為了補充蛋白質(zhì)，不過最好是食用酸奶，因為酸奶可以調(diào)整腸道菌群促進毒素的排出，而且也有人說酸奶可以促進干擾素的生成，可提高機體的免疫力。雞蛋：含有豐富的蛋白質(zhì)，可修復(fù)破損的細胞同時促進細胞的再生，不過每天也不可多吃，每天1-2個就夠了，多吃了浪費。豆制品：豆制品含有豐富的蛋白質(zhì)，可以修復(fù)受損的肝細胞。（4）聯(lián)合用藥目前暫無證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效, 因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。（5）肝損傷恢復(fù)時間有報道, 肝細胞損傷型恢復(fù)時間約 (3.3±3.1) 周, 膽汁淤積型約 (6.6±4.2) 周 。（6）停藥原則美國 FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn) DILI 的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT或SGP）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持續(xù) 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且總膽紅素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR為國際標(biāo)準化比率的縮寫。用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標(biāo)出的ISI值計算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的時間越長。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多 (>5%)。（7）如何有效預(yù)防藥物性肝損傷？①治療原發(fā)疾病時，應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生或臨床藥師的指導(dǎo)下用藥；②患者在服藥前，應(yīng)仔細閱讀藥品說明書，確認所用的治療藥物與說明書中針對原發(fā)病的適應(yīng)證一致，并了解藥物的治療劑量、療程、是否有引起肝損傷的報道、藥物相互作用、注意事項等信息；③在用藥前，需確認藥物在有效期內(nèi)；④按說明書中的要求貯藏藥物；⑤確認對即將服用的藥物，以前沒有過敏史；⑥服藥劑量及服用方法與說明書一致，避免隨意加大劑量或延長療程；⑦除非必須，盡可能避免同時使用多種藥物；⑧與醫(yī)生溝通，盡可能避免使用已報道的具有肝臟毒性的藥物，若必須服用已報道的有肝毒性的治療藥物，需定期監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)信號或異常，需及時與治療原發(fā)病的醫(yī)生溝通，以決策是否需要變更治療方案；⑨在用藥過程中，一旦出現(xiàn)非特異性癥狀，如乏力、納差、黃疸等，需及時與醫(yī)生溝通；⑩一旦出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)同時去專業(yè)的肝病科醫(yī)生處就診，尋求最佳治療方案。與健康成人相比，兒童的肝臟尚未發(fā)育完善，老年人的肝臟代謝功能下降，因此這兩類人群更易發(fā)生藥物性肝損傷。糖尿病患者，對某些藥物而言也更容易受到藥物性肝損傷的影響。此外，流行病學(xué)調(diào)查還顯示，肥胖、過敏體質(zhì)者、酗酒、腎功能不全者也更容易發(fā)生藥物性肝損傷。因此，這類人群在接受藥物治療時需要格外注意?？傊?，肝臟作為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損傷，人們在使用藥物治療疾病的同時，不要忘記藥物是一把雙刃劍。藥物在治病的同時，又可能“致病”，我們應(yīng)警惕藥物引起的肝損傷。2021年04月26日5445
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翟煒副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 泌尿外科 靶向藥物導(dǎo)致的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。上次我們介紹了腹瀉的預(yù)防及處理原則，今天我們再來談?wù)勱P(guān)于靶向藥物相關(guān)性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的常見癥狀以及處理原則。1、問：DILI的原因是什么？答：多數(shù)靶向藥物主要通過肝臟（cytochrome P450, CYP450）酶系代謝。有研究認為靶向藥物的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是靶向藥物肝毒性的另一種機制。DILI總體發(fā)生率在20%~56%之間。2、問：DILI的臨床表現(xiàn)有哪些？答：DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。因此，對于靶向藥物治療過程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標(biāo)。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。靶向藥物治療過程中，定期篩查這些實驗室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。超聲、CT或磁共振成像（MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強烈臨床提示時，可考慮進行相應(yīng)檢查。事實上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過程中常用的手段。3、問：DILI的臨床診斷有哪些依據(jù)？答：DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實踐中，對疑似DILI患者，首先要確認患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑靶向藥物的因果關(guān)系。由于（1）DI LI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個月、長達數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。4、問：DILI的臨床分型答：診斷DILI后，應(yīng)對肝損傷進行臨床分型。對于靶向藥物所致肝損傷，目前無證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》進行：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且22020年06月01日12070
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孫海洋醫(yī)師 南陽市第六人民醫(yī)院 感染肝病科 藥物性肝損傷的癥狀有哪些？ 一般多見于皮膚瘙癢、黃疸、惡心伴有轉(zhuǎn)氨酶異常，通常在給藥1-4周出現(xiàn)。番茄醫(yī)生提醒，如這些藥物性肝損傷只要停服藥品就可以恢復(fù)，但是，嚴重藥物性肝損傷患者還可能引發(fā)重型肝炎，甚至有生命危險。 常見引起藥物性肝損傷的藥品 菊三七解熱鎮(zhèn)痛藥中的乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林。中藥中的關(guān)木通、雷公藤、麻黃、苦楝(川楝子)、黃藥子、魚膽燈。一些抗腫瘤藥物、內(nèi)分泌用藥、抗甲狀腺藥物、口服避孕藥等。降糖降脂類藥如糖適平、優(yōu)降糖?？股睾涂菇Y(jié)核類藥，異煙肼、螺旋霉素、紅霉素。2019年07月23日1539
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