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翟煒副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 泌尿外科 靶向藥物導(dǎo)致的最常見的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。上次我們介紹了腹瀉的預(yù)防及處理原則，今天我們再來談?wù)勱P(guān)于靶向藥物相關(guān)性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的常見癥狀以及處理原則。1、問：DILI的原因是什么？答：多數(shù)靶向藥物主要通過肝臟（cytochrome P450, CYP450）酶系代謝。有研究認(rèn)為靶向藥物的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是靶向藥物肝毒性的另一種機(jī)制。DILI總體發(fā)生率在20%~56%之間。2、問：DILI的臨床表現(xiàn)有哪些？答：DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。因此，對于靶向藥物治療過程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標(biāo)。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響。靶向藥物治療過程中，定期篩查這些實驗室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。超聲、CT或磁共振成像（MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強(qiáng)烈臨床提示時，可考慮進(jìn)行相應(yīng)檢查。事實上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過程中常用的手段。3、問：DILI的臨床診斷有哪些依據(jù)？答：DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實踐中，對疑似DILI患者，首先要確認(rèn)患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑靶向藥物的因果關(guān)系。由于（1）DI LI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個月、長達(dá)數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。4、問：DILI的臨床分型答：診斷DILI后，應(yīng)對肝損傷進(jìn)行臨床分型。對于靶向藥物所致肝損傷，目前無證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》進(jìn)行：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且22020年06月01日
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場所?？鼓[瘤藥物相關(guān)性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來抗腫瘤治療新藥不斷涌現(xiàn)，腫瘤患者生存期逐漸延長，但同時患者接受多種、長期的藥物治療機(jī)會也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險增加?？鼓[瘤藥物引起肝損傷分為兩個方面：一是抗腫瘤藥物對肝臟的損傷（即本質(zhì)性肝中毒），二是患者特異體質(zhì)。抗腫瘤藥物引起的肝損傷（即本質(zhì)性肝中毒）比較多見，對大多數(shù)人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預(yù)測的。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。直接性肝損傷的特點為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類藥物等。間接肝損傷的藥物干擾肝細(xì)胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關(guān)。間接肝細(xì)胞損傷型又可分為細(xì)胞毒型和淤膽型。細(xì)胞毒型主要是選擇性干擾肝實質(zhì)細(xì)胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細(xì)胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：伊立替康，奧沙利鉑（與累積劑量和治療時間有關(guān)）等。與特異體質(zhì)相關(guān)的肝臟損傷，較為少見，僅發(fā)生于對藥物特別敏感的患者，其發(fā)病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關(guān)，故又稱為不可預(yù)測性肝損傷。臨床表現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損傷出現(xiàn)臨床癥狀的時間和嚴(yán)重程度與潛伏期的長短，藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素有關(guān)定，并且臨床表現(xiàn)差異很大。絕大多數(shù)患者沒有自覺不適，但肝功能化驗異常相當(dāng)多見。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細(xì)胞損傷為主時，表現(xiàn)有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復(fù)。以膽汁淤積為主肝損傷的稱為藥物性黃疸。單純膽汁淤積的患者起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多。但是膽汁淤積伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現(xiàn)。黃疸一般在停藥后1-4 周內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)3個月以上。長期應(yīng)用對肝臟損傷較大的抗腫瘤藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F(xiàn)肝外表現(xiàn)，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。常見的肝功能檢查有：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GT，GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：作為肝細(xì)胞損傷標(biāo)志,2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局將ALT確認(rèn)為藥物性肝損傷評價研究的主要指標(biāo)。(2)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：敏感性和特異性較ALT低，可作為ALT良好者的補(bǔ)充檢查指標(biāo)。(3)堿性磷酸酶（ALP)：對膽汁積性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。(4)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在多數(shù)情況下與ALP的變化一致。(5)總膽紅素(TBIL)/直接膽紅素：TBIL較ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映藥物性肝損傷預(yù)后和分型的重要參考指標(biāo)。診斷排除性診斷是目前診斷抗腫瘤藥物引起肝損傷的基本策路。藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以歸納為：(1)用藥與肝功能血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時間是否存在時序關(guān)系，絕大多數(shù)的肝損傷出現(xiàn)在用藥5-90天內(nèi)。(2)既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道。(3)排除其他原因或混雜因素導(dǎo)致的肝損傷。(4)再激發(fā)：如果患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2倍以上是一項相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項，或前3項中的2項加上第4項，基本可以診斷藥物性肝損傷。抗腫瘤藥物引起肝損傷停藥基本原則（參照FDA 2013年DILI指南中有關(guān)臨床試驗中的基本停藥原則）：ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和（或）嗜酸性粒細(xì)胞＞5%。預(yù)防對既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者，用藥時應(yīng)特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當(dāng)延長治療間歇時間。在抗腫瘤治療過程中，應(yīng)定期檢查肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常或黃疸，立即停用有關(guān)藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。一般處理適當(dāng)臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理。藥物治療選用時最好選擇1種有多重作用機(jī)制的藥物，既能從多途徑保護(hù)肝細(xì)胞，也不增加肝臟代謝負(fù)荷。若聯(lián)用的話，通常選用2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。保肝治療：保護(hù)肝細(xì)胞及非特異性解毒治療，如保護(hù)肝竇和肝細(xì)胞生物膜免受損傷，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕炎癥反應(yīng)和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑；還原型谷胱甘肽（GSH）：不良反應(yīng)有頭暈、惡心、血壓下降；水飛薊賓、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。利膽治療 ：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物：①丙谷胺；②考來烯胺：該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術(shù)后腹瀉。無明顯全身毒性反應(yīng)，但易出現(xiàn)口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘?？膳c輕瀉劑合用。服用考來烯胺時需補(bǔ)充維生素A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質(zhì)激素：短期大劑量糖皮質(zhì)激素治療對黃疸消退有一定療效，但應(yīng)注意其不良反應(yīng)。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。肝功能損傷時化療藥物劑量的調(diào)整：臨床上?？膳龅礁喂δ軗p傷但化療又有必要的情況，此時應(yīng)視肝功能損害程度對化療藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2020年05月13日4795
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徐峰副主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 乳腺外科 大家好，我是徐大夫那乳腺炎化療引起肝損傷，該怎么辦呢，嗯，咱們都知道乳腺癌的化療方案中往往只有呃，網(wǎng)友這個蒽環(huán)類的還有紫杉類的還有華林先這樣一些化療藥物，包括這個順鉑啊，這些都是玻璃的，這些都比較罕見，那么化療藥物引起肝損傷還是比較罕見的呢，對如果一旦引起了肝損傷，第一個要明確要鑒別你是不是轉(zhuǎn)移瘤肝臟轉(zhuǎn)移瘤引起的肝臟危象引起的肝損傷，如果不是那輕微的肝損傷可以通過一些干的保護(hù)劑，然后來恢復(fù)肝功能，如果恢復(fù)不了的情況下，那只能通過這個換藥啊，換化療方案，然后或者是呃減量藥物減量或者是。 停藥來恢復(fù)你的肝功能。 謝謝。2020年01月19日1457
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 ?？偨Y(jié)一下邱醫(yī)生患者群，咨詢最多的問題？肝功能異常，如何保肝？白細(xì)胞低，需要打升白針嗎？血小板低，需要打升血小板針嗎？市面補(bǔ)品那么多，如何選擇？化療后不想吃飯，怎么辦？話不多說，今天給大家講講保肝藥到底有哪幾類，都有哪些不同的功能。保肝藥分類化療，靶向及免疫等治療后，會出現(xiàn)不同程度的肝功能受損，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及膽紅素升高。市面上的保肝藥很多，那么，如果選擇保肝藥及如何使用保肝藥？臨床上常用的保肝藥物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器，改善肝臟生化指標(biāo)的作用，但各種藥物之間有什么異同，如何正確的使用保肝藥物呢？今天邱醫(yī)生將帶大家學(xué)習(xí)一下。1.抗炎保肝藥腫瘤患者肝功能之所以會損害，是由于腫瘤本身及腫瘤藥物等導(dǎo)致肝臟在沒有細(xì)菌、病毒、真菌感染的情況下，自顧自發(fā)炎了。有一類保肝藥具有激素類似的功能，副作用又小的多，這就是抗炎類保肝藥：天晴甘平和天晴甘美。（1）天晴甘平口服給藥，一次 150 mg，每日 3 次。（2）天晴甘美靜脈滴注，一次 0.2 g，一日 1 次，需要10%葡萄糖配置。2. 抗氧化類保肝藥（1）水飛薊賓可以增強(qiáng)細(xì)胞核仁內(nèi)多聚酶A的活性，刺激細(xì)胞內(nèi)的核糖體核糖核酸，增加蛋白質(zhì)的合成?？诜o藥，一次 70～140 mg，一日 3 次。用于急、慢性肝炎，肝硬化，藥物性肝病首選。（2）雙環(huán)醇具有抗脂質(zhì)過氧化、抗線粒體損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、抗肝細(xì)胞凋亡等多種作用機(jī)制?？诜o藥，一次 25～50 mg，一日 3 次，最少服用 6 個月，應(yīng)逐漸減量，不宜驟然停藥，以免 ALT 出現(xiàn)反跳。雙環(huán)醇降酶作用迅速，可快速降低 ALT、AST，尤其是 ALT，但有研究認(rèn)為這兩種藥物僅有降酶作用，無保肝作用；3、利膽類保肝藥（1）熊去氧膽酸可以促進(jìn)膽石溶解和膽汁排出，嚴(yán)重肝功能不全、膽道完全梗阻，禁用。促進(jìn)膽汁分泌，減輕膽汁瘀滯。。對原發(fā)性硬化性膽管炎和膽汁性膽管炎有效，一般劑量為 10～15 mg/kg/d。（2）腺苷蛋氨酸用于非梗阻性肝內(nèi)膽汁淤積性肝炎，臨床建議0.5～1g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定后可改為片劑，一日1～2g維持治療。（注：不可與堿性液體、含鈣離子的溶液及高滲溶液配伍?。。┤焉锲诟尾?，膽汁淤積首選。4、解毒類保肝藥為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，可以增強(qiáng)肝臟的氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)解毒功能，或者絡(luò)合重金屬將有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔?，通過尿液或膽汁排出體外，減少有害物質(zhì)對肝臟的損害起保護(hù)肝臟的作用。（1）硫普羅寧口服給藥，肝病患者一次100～200mg,一日3次，12周為一個療程；急性病毒性肝炎患者一次200～400mg,一日3次；靜脈滴注,一次200mg,一日1次。禁用于重癥肝炎合并高度黃疸、頑固性腹水、上消化道出血的患者；有哮喘病史的患者禁用；出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、蛋白尿時應(yīng)減量或停藥；出現(xiàn)疲勞感和肢體麻木感應(yīng)停藥；用藥過量造成短時間內(nèi)引起血壓下降、呼吸加快時。應(yīng)立即停藥。（2）還原型谷胱甘肽口服給藥，一次 50～100 mg，一日 1～3 次；靜脈滴注，1.2～1.8 g，一日 1 次。還原型谷胱甘肽不宜與磺胺類、四環(huán)素類合用，與維生素 B12、乳清酸及抗組胺制劑存在配伍禁忌。5. 肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑加速恢復(fù)肝細(xì)胞，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。多烯磷脂酰膽堿：口服給藥，初始劑量一次 0.6 g，每日 3 次，后可改為維持劑量一次 0.3 g，每日 3 次；靜脈滴注，0.25 g～1 g，可根據(jù)病情調(diào)整劑量。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！EGFR靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2020年01月19日5103
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 日前，一篇名為《中國患者一年吃掉百億元保肝藥，然而國外根本沒這藥》的文章在醫(yī)藥圈廣為流傳。 文章指出，患者林云在接受肺結(jié)核治療時，由于大量服藥出現(xiàn)了胃疼、關(guān)節(jié)痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。而在他長期服用的治療方案中，用于保肝的水飛薊賓膠囊與護(hù)腎的中成藥至靈膠囊并不是世界衛(wèi)生組織(WHO)所推薦的四種一線抗結(jié)合藥聯(lián)合治療方案。 肺結(jié)核在國內(nèi)是一種可以稱之為“常見”的疾病，據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國每年新發(fā)病的肺結(jié)核患者近90萬人，其中有3萬多人死亡，結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在全世界高居第二位。 除了肺結(jié)核病人，中國還是全世界人數(shù)最多的肝癌病人，4億左右的各類肝病患者。而他們，都是保肝藥的主力消費(fèi)人群，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國人一年能吃掉上百億的保肝藥。 據(jù)《中國新聞周刊》調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，這一大批被統(tǒng)稱為具有保肝作用的藥物，已在臨床中被大量使用。 在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界，治療肺結(jié)核一般都會采用世衛(wèi)組織(WHO)推薦的抗結(jié)核藥聯(lián)合治療方案，多種抗結(jié)核藥物配合服用，而并未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥。 此前鄭州大學(xué)一附院感染科主任孫長宇曾接受媒體采訪時表示，濫用保肝藥不僅會增加肝臟的負(fù)擔(dān)，同時一些保肝藥長期在體內(nèi)蓄積，還會對肝臟造成損害。另外，會增加患者對藥物的依賴心理，進(jìn)而干擾肝病的治療和用藥。 事實上，有多位業(yè)內(nèi)人士向健識局表示，迄今為止并沒有真正一款保肝藥通過了臨床試驗，證明自身對于患者治療具有明確的療效。 “臨床上治療病毒性肝炎還是以抗病毒藥物為主，以保肝藥為輔。有些情況下，只需要用抗病毒藥物即可?！睂O長宇表示。 以臨床常用的護(hù)肝片為例，護(hù)肝片是目前根據(jù)歐內(nèi)治療慢性乙型肝炎、早期肝硬化以及化療藥物肝損傷的常用中成藥，自1995年收載于《中國人民共和國藥典》，由柴胡、茵陳、板藍(lán)根、五味子、豬膽粉和綠豆組成。 這和其他很多中藥保肝藥一樣，在缺乏大量樣本臨床研究前，護(hù)肝片就已被廣泛用于酒精肝、脂肪肝、藥物性肝損傷、肝細(xì)胞纖維化、慢性肝炎等疾病的治療。 目前護(hù)肝片的有效性機(jī)制顯見確切的報道，文獻(xiàn)多來自臨床應(yīng)用體會。另外，受本身實驗條件限制影響，護(hù)肝片多數(shù)臨床前毒理性研究的研究時間過短，不良反應(yīng)以肝腎不良反應(yīng)為主，其他方面少見提及。 截至目前，在肝病藥物治療領(lǐng)域的普遍說法是，服用保肝藥物，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。 這一思路也讓保肝藥在中國已經(jīng)形成了一個巨大的市場，并快速增長。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年中國肝病用藥總體消費(fèi)超過600億元規(guī)模。同時預(yù)測，2020年中國護(hù)肝降酶藥市場高達(dá)120億元規(guī)模。 中華醫(yī)學(xué)會肝病分會前任主委、北京友誼醫(yī)院肝病中心教授賈繼東于2017年接受媒體采訪時指出，很多藥物可以暫時降低轉(zhuǎn)氨酶，或者改善化驗指標(biāo)，但對病毒學(xué)指標(biāo)沒有真正的效果，不會對肝臟帶來真正的好處。“要慎用、少用、合理應(yīng)用。盲目、大量地用，會造成對衛(wèi)生資源的極大浪費(fèi)，也不會達(dá)到真正的效果。 盡管在國家監(jiān)管部門已下決心大力清除輔助用藥在臨床上的使用，但應(yīng)在法律層面形成準(zhǔn)入與退出機(jī)制。 2019年7月1日，《第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》公布，收錄了神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦等20個品種，對其使用情況進(jìn)行重點監(jiān)控，而保肝藥并未位列其中，未來目錄調(diào)整“有進(jìn)有出”應(yīng)是常態(tài)，接下來肯定還要發(fā)布第二批、第三批目錄。 事實上，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，保肝藥作為處方藥被納入我國醫(yī)保并被普遍“濫用”，這不僅對患者自身無益，昂貴的保肝藥還進(jìn)一步增加了患者們的用藥負(fù)擔(dān)。2019年08月06日2220
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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治療或臨床試驗劑量范圍內(nèi)的藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。（一）藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制DILI的發(fā)生分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性，前者通常與藥物劑量相關(guān)，后者多為特異質(zhì)性。目前多認(rèn)為DILI的發(fā)病機(jī)制與藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性及機(jī)體特定的基因多態(tài)性相關(guān)。（二）藥物性肝損傷的診斷DILI的診斷主要是一個排除性診斷過程，即使依靠肝活檢也難以確診。目前國內(nèi)外有多種半定量的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中由國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法）評分表（見附錄），較為廣泛地得到肝病學(xué)專家的認(rèn)可。其主要參數(shù)是：用藥、停藥與發(fā)病的關(guān)系，風(fēng)險因素（年齡、酒精、懷孕），其他肝損傷因素的排除，合并用藥，對當(dāng)前潛在肝毒性藥物的認(rèn)識水平和激發(fā)試驗的結(jié)果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常見的發(fā)病形式，占90%以上。藥物導(dǎo)致的急性DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。1.肝細(xì)胞損傷型: ALT≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R≥5[R值為ALT實測值相對于正常值上限的倍數(shù)與ALP（AKP）實測值相對于正常值上限倍數(shù)的比值]；2.膽汁淤積型：ALP≥2×ULN且R≤2；3.混合型:ALT ≥3×ULN，ALP≥2×ULN且2 < R< 5。（三）藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度分級通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為5級：1級（輕度）：僅肝酶增高，大多數(shù)患者適應(yīng)。患者血清轉(zhuǎn)氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但TBil＜2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，這種變化為可恢復(fù)性，并且無凝血功能異常（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分為有癥狀（S）和無癥狀（A）2組，DILI癥候群主要表現(xiàn)為疲乏、惡心、右上腹疼痛、瘙癢、皮疹、黃疸、虛弱、厭食或體重減輕。2級（中度）：患者肝細(xì)胞功能輕度減退。轉(zhuǎn)氨酶或ALP水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)或雖無高膽紅素血癥但存在凝血功能異常（INR≥1.5）。3級（中至重度）：患者血清ALT、ALP、膽紅素或INR升高，且因DILI而需要住院治療或原已住院的患者住院時間延長。4級（重度）：患者血清轉(zhuǎn)氨酶和/或ALP水平升高，TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，且至少出現(xiàn)下述情況之一：⑴有肝功能衰竭的表現(xiàn)（INR≥1.5，腹水或肝性腦?。?；⑵出現(xiàn)與DILI事件相關(guān)的其他器官（如腎或肺）功能衰竭。5級（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植。（四）肝臟安全性評價指標(biāo)評價DILI的肝臟血液生化學(xué)安全性指標(biāo)至少應(yīng)該同時包括ALT、AST、TBil、ALP及GGT（γ-GT）五項。當(dāng)TBil增高時，應(yīng)追查直接和間接膽紅素水平，以鑒別黃疸的性質(zhì)。當(dāng)臨床試驗療程超過6個月、試驗過程中出現(xiàn)肝損傷加重、懷疑慢性肝損傷或肝功能衰竭等情況時，需要檢測前白蛋白、白蛋白、凝血酶原時間、INR以及總膽固醇等指標(biāo)，必要時行肝活檢組織病理學(xué)檢查。（五）藥物性肝損傷的評價要點 1．嚴(yán)重藥物性肝損傷的預(yù)警信號美國學(xué)者海曼–齊默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：藥物引發(fā)的肝細(xì)胞損傷如果同時伴有黃疸，為嚴(yán)重肝病的標(biāo)志，預(yù)后不良，其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高達(dá)10%～50% ，此現(xiàn)象稱為海氏（Hy's）法則。該法則將TBil>2×ULN、ALT>3×ULN視作嚴(yán)重肝損傷的標(biāo)志。在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)1例海氏法則病例具有預(yù)示作用，發(fā)現(xiàn)2例可高度預(yù)示發(fā)生嚴(yán)重DILI的可能性。具體來說，與（無肝毒性的）對照藥物或安慰劑相比，藥物引起ALT或AST升高至≥3×ULN或更多，應(yīng)當(dāng)引起充分注意；如果轉(zhuǎn)氨酶峰值高達(dá)10×ULN，尤其＞1000IU/L者，應(yīng)當(dāng)引起嚴(yán)重警惕；當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶和TBil聯(lián)合升高（轉(zhuǎn)氨酶通常遠(yuǎn)高于3×ULN），在未發(fā)現(xiàn)膽汁淤積的情況下（ALP＜2×ULN），TBil＞2×ULN，這是藥物引起嚴(yán)重DILI潛在可能的最明確、最特異的預(yù)測指標(biāo)，表明受試者整體肝功能降低。在應(yīng)用海氏法則時應(yīng)注意以下幾點：（1）黃疸必須是肝細(xì)胞性的，而不是淤膽型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝損傷的藥物需有可造成輕度肝損傷的證據(jù)。除了膽紅素和ALT增高外，凝血酶原時間（或INR）和血清白蛋白水平也可列入評估肝損傷程度的指標(biāo)。2．肝功能檢測的時點DILI的發(fā)生存在潛伏期，尤其是膽汁淤積型肝損傷的潛伏期較長，一般肝臟生化學(xué)檢測正常的受試者，若藥物的療程≤2周，至少需要在治療前、后各進(jìn)行1次檢測；療程>2周的受試者應(yīng)在治療前、治療開始后2周各進(jìn)行1次檢測，此后至少應(yīng)每4周進(jìn)行1次，時間應(yīng)持續(xù)12周以上。如果在合理的暴露期間（如12周）后無肝損傷的表現(xiàn)，檢測間隔可適當(dāng)延長至每12周1次直至療程結(jié)束。但是對于藥物重復(fù)給藥毒性研究提示或組方中含有既往有肝毒性報道的藥物以及受試者為易發(fā)生肝損傷的人群等，應(yīng)酌情增加檢測頻度。對于基線測量值正常的受試者在接受受試藥物后，如轉(zhuǎn)氨酶升高超過3×ULN，或者基線測量值異常的受試者在接受受試藥物后，轉(zhuǎn)氨酶升高超過基線值的2倍，則應(yīng)加以密切觀察，以確定肝臟生化學(xué)異常是一過性并能自行緩解改善的，還是呈繼續(xù)惡化的。密切觀察的時間密度為每周進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測2～3次，并根據(jù)需要增加評價肝功能的檢測項目。如果異常狀況穩(wěn)定或者研究藥物已停用且受試者無癥狀，則重復(fù)檢查可減為每周1次。對于轉(zhuǎn)氨酶＜3×ULN和/或TBil＜2×ULN的輕度肝臟生化學(xué)檢查異常者，應(yīng)每周監(jiān)測1次，并加強(qiáng)觀察（詳見病例報告表應(yīng)收集的內(nèi)容）。DILI除了肝功能異常外，也可能發(fā)生相關(guān)的癥狀和體征，如食欲減退、惡心、疲勞、右上腹不適、嘔吐以及發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。在某些情況下，DILI癥候群的癥狀可能為肝損傷的早期信號。一旦受試者出現(xiàn)無其他原因可以解釋的相關(guān)癥狀體征時，盡管尚未到達(dá)下一個肝功能檢測的訪視窗口，也應(yīng)立即進(jìn)行肝功能以及相關(guān)實驗室檢測。（六）決定停藥的判斷依據(jù)及處理一般來說，如果出現(xiàn)下列情況之一，應(yīng)停止用藥，直至肝損傷完全消除或至基線狀態(tài)，同時排除受試藥物所致DILI外的其他原因所致的肝損傷。1．ALT或AST＞8×ULN；2．ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)超過2周；3．ALT或AST＞3×ULN并且TBil＞2×ULN 或INR＞1.5倍；4．ALT或AST＞3×ULN，并有嚴(yán)重疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹及/或嗜酸性粒細(xì)胞增加(＞5%)。若肝損傷進(jìn)一步加重，應(yīng)及時組織肝臟病專家對受試者進(jìn)行救治。（七）隨訪所有可能發(fā)生DILI的受試者均應(yīng)隨訪至所有異常值恢復(fù)正常或至基線狀態(tài)，結(jié)果應(yīng)記錄在研究病歷、病例報告表和數(shù)據(jù)庫中。應(yīng)該注意的是，更長時間的隨訪有時會揭示與基礎(chǔ)肝病相關(guān)的肝損傷。（八）再暴露一般對需要停藥的受試者原則上不應(yīng)嘗試進(jìn)行再暴露。2019年05月08日10580
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段雪飛主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 肝病中心 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指應(yīng)用治療劑量的藥物時，機(jī)體受藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性作用，或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的肝損害。藥物性肝損傷90％表現(xiàn)為急性肝損傷，3％～10％ 表現(xiàn)為慢性肝損傷、肝衰竭。在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害發(fā)生率10%-15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。在美國，老年人黃疸中，20%是由藥物引起，暴發(fā)性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，病死率達(dá)50%以上。在日本，從1964年到1973年，DILI發(fā)生率增加10倍。 在法國，藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。 我國的藥物性肝損傷發(fā)生率也逐年上升。目前由于藥物性肝損傷發(fā)病時間差異大，臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽，大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎，尚無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此常常被漏診和誤診。在臨床診斷有困難時，可應(yīng)用RUCAM評分系統(tǒng)、Maria評分系統(tǒng)等協(xié)助診斷本人對2005年10月至2011年5月期間在北京地壇醫(yī)院住院的230例急性藥物性肝損傷患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析（采用RUCAM量化評分系統(tǒng)），發(fā)現(xiàn)230例患者中，男性99例（43%）,女性131例（57%）,年齡19-84歲，平均年齡（51.8±16.8）歲。引起肝損傷的藥物最多見的為中草藥湯劑及中成藥、抗結(jié)核藥和其他抗細(xì)菌藥。比較常見的中藥包括：何首烏、白鮮皮、延胡索、癃必舒、復(fù)方青黛膠囊、頸舒、金烏骨痛膠囊、白癜風(fēng)膠囊、小金丸等，西藥則包括：抗結(jié)核藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺）、抗生素（阿莫西林、加替沙星、甲硝唑）、降脂藥（辛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特）等。230例患者中，94.7%患者預(yù)后良好，有4例病情加重自動出院，8例死亡。 總之，藥物性肝損傷的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，目前尚無很好確診方法，可結(jié)合評分系統(tǒng)輔助診斷。在服用可能傷肝的藥物時，要注意監(jiān)測肝功，一旦發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)立即停用可疑藥物、積極予以抗炎保肝藥物治療。2015年10月22日7097
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尚佳主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 感染性疾病科 據(jù)了解，肝病患者正在逐年遞增，除乙肝等病毒性肝炎、酒精肝以外，目前藥物性肝炎發(fā)病率已經(jīng)排在肝病的第四位，患者數(shù)量占該院門診量的近10%。目前我國藥物性肝病占住院 黃疸患者2-5%，約占所謂急性肝炎住院患者的10%，在老年肝病中可達(dá)20%以上。 什么是藥物肝？ 藥物肝，也即藥物性肝損傷，顧名思義就是藥物或者藥物的代謝產(chǎn)物引起的肝損傷。由于新藥品種的逐年增加和藥物的濫用，藥物肝的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)排在肝病的第四位。 我們知道“是藥三分毒”，是不是所有藥物都能引起肝損傷呢？ 肝臟是藥物轉(zhuǎn)化和代謝的“解毒工廠”，是人體內(nèi)進(jìn)行合成、代謝、分解、解毒工作的重要器官，幾乎所有的藥物都要經(jīng)過肝臟的代謝才排出體外，有些藥物還要經(jīng)過肝臟的分解有效成分才能發(fā)揮，更有一些藥物經(jīng)過肝臟分解反而會產(chǎn)生對人體有害的成分。人們都知道“是藥三分毒”，如果在沒有專業(yè)人員指導(dǎo)的情況下服藥，不能做到合理的劑量、適應(yīng)癥、療程和搭配等，藥物進(jìn)入人體后首當(dāng)其沖受到毒副作用損害的必然是肝臟。有不少患者認(rèn)為服用的藥物越多越好，這樣才有安全感。這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幉坏话踩€會加重病情或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此不宜過多過雜地使用。但是也有少部分藥物主要是通過腎臟代謝的，對肝臟影響相對較小。一般都有那些臨床常見藥物能引起藥物肝呢？ 有六類藥物如果服用不合理最容易損傷肝臟引發(fā)“藥物肝”，包括抗結(jié)核藥、降血脂藥、抗生素、腫瘤化療藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、安眠藥等等。 平時我們自己感冒發(fā)燒頭痛了，經(jīng)常自己到藥店拿一些藥來吃，這些藥安全嗎？ 這類藥在各大市場藥房具有大量銷售，比如很多人都熟知的的快克、新康泰克、康必得、感康、白加黑、感冒通、泰諾、百服寧、泰克、感諾、感冒清熱沖劑等等一系列產(chǎn)品，這類藥品幾乎都含有解熱鎮(zhèn)痛成分，最多的就是對乙酰氨基酚。對乙酰氨基酚是美國引起藥物性肝損傷的第一號殺手。當(dāng)過量或者長期服用時會引 起肝損傷。但是因為上述藥品多是復(fù)合制劑，對乙酰氨基酚含量相對安全。 服藥后那些癥狀提示發(fā)生了藥物肝要及時就醫(yī)呢？ 市民服藥時應(yīng)該注意的是，自己吃的藥不要隨便到外面買，每個人的具體病情、病因都不一樣，有病了還是應(yīng)該到醫(yī)院接受正規(guī)治療并按醫(yī)囑服藥，不隨意增加劑量、延長療程或不規(guī)則用藥。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，仔細(xì)觀察原有病癥有無變化，是否出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、厭食、肝腫大、肝區(qū)痛、黃疸、皮疹、發(fā)熱、畏寒、膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高等癥狀。如果因為用藥已經(jīng)發(fā)生肝損害，應(yīng)立即停用可疑藥物并盡快就診，把近期用藥史告訴醫(yī)生，以便確定病因。哪些人容易發(fā)生藥物肝呢？ 藥物肝的發(fā)生有兩個因素，一是個體，一是藥物。個體因素相關(guān)最主要的就是我們基因遺傳背景，這在醫(yī)學(xué)稱為“基因多態(tài)性”?！盎蚨鄳B(tài)性”怎么理解呢，世界上有黑種人、白種人、黃種人。這就是我們的決定皮膚顏色的基因所決定的。所以每個人對那種藥物敏感性比較高，容易發(fā)生藥物肝和自身基因有很大關(guān)系。此外個體的年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、都有一定的關(guān)系。 藥物的因素方面主要的就是藥物劑量、應(yīng)用期限、藥物之間的相互作用。一般而言劑量越大，肝損傷越嚴(yán)重。有些藥物引起肝損害與用藥持續(xù)時間有關(guān)，如異煙肼引起的肝損害多在用藥3個月以上發(fā)生。 清楚記得2009年春節(jié)前2周，我接到一個電話說：尚主任，您救救我妹妹吧，她今年才21歲，剛上大學(xué)一年級，學(xué)習(xí)非常好。她現(xiàn)在的了肝病，我們這里的醫(yī)生說沒救了！。。。。。 我詳細(xì)詢問了一下家屬和她當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生，了解了一下具體病情后決定讓她轉(zhuǎn)院到我們科室。這個小女孩就是因為體育課后沖涼著涼感冒了自行吃了感冒退熱藥（安乃近）2片，效果不好緊接著就開始靜脈輸注頭孢類抗生素。用藥過程中體溫得以控制，5天后出現(xiàn)嚴(yán)重的食欲降低，腹脹、尿黃，皮膚黃。隨就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝損傷嚴(yán)重，檢查排除了乙肝、丙肝等各種病毒性肝病。病情進(jìn)展很快10天后即出現(xiàn)煩躁不安，胡言亂語等肝性腦病癥狀。那么小女孩在發(fā)病前用的藥其實只有安乃近和頭孢類抗生素，是感冒的常規(guī)用藥，我相信不少觀眾朋友也感冒后也都拿過這樣的處方吧?？墒沁@個小女孩卻在因這兩個藥發(fā)生了急性肝功能衰竭，危及生命。這就是“基因多態(tài)性”決定她對此類藥物比較敏感。 當(dāng)然，經(jīng)過我們奮力搶救，她最終痊愈康復(fù)出院了。 藥物性肝損傷在年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等有哪些共性特點呢？（1）年齡：一般老年人易發(fā)生藥物肝毒性，主要原因是，肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶系統(tǒng)的活性降低，對某些藥物的代謝能力降低。老年人常采用多種藥物合用，藥物彼此干擾。有些藥物主要經(jīng)腎排出，老年人的腎小球濾過作用常減退，腎排泄減少，除造成藥物的血液濃度增高外，尚可出現(xiàn)代償性膽汁排出量增加。此外還有許多目前尚不明了的影響因素也可使老年人較易發(fā)生藥物性肝毒性。（2）性別：特異性變態(tài)反應(yīng)性引起的藥物性肝損害多見于女性。（3）營養(yǎng)狀態(tài)：營養(yǎng)缺乏，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護(hù)作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機(jī)體對藥物肝毒性的易感性。（4）肝臟的原有疾病：如肝硬變患者對許多藥物的代謝作用均降低，以致于藥物易蓄積在肝內(nèi)，造成肝損害。肝功能嚴(yán)重?fù)p害的肝病患者，往往對一般劑量的鎮(zhèn)靜藥（如嗎啡類藥物）特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性腦病。 藥物肝都有那些臨床表現(xiàn)呢？ 藥物性肝損傷表現(xiàn)可以從沒有臨床癥狀到出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、乏力、食欲下降、惡心、嘔吐、腹脹、皮膚粘膜黃染、尿黃等嚴(yán)重不適臨床癥狀。簡單來說就是部分病人并無臨床癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而就醫(yī)，而部分病人也可以表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、肝功能衰竭、肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪肝等。 發(fā)生了藥物肝，怎么治療呢？ 藥物肝最主要的治療就是停用有可能引起藥物性肝損傷的藥物，盡量避免同時使用多種藥物。臨床上對于對乙酰氨基酚中毒，N-乙酰半胱氨酸具有特殊療效。重癥患者發(fā)生甘肅按揭、中毒肝內(nèi)膽汁淤積和慢性肝損傷進(jìn)展到肝硬化時可以考慮人工肝 支持或者肝移植治療。 怎么預(yù)防藥物性肝損傷？ 對于有藥物過敏史或者過敏體質(zhì)的、肝腎功能不好的、新生兒和營養(yǎng)障礙者用藥時一定要到正規(guī)醫(yī)院就診，告訴醫(yī)生您的既往病史。一旦出現(xiàn)肝功能異常或者明顯的臨床癥狀及時停藥并就診。最后避免再次使用肝損傷的藥物。2012年01月09日11404
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茅益民主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（西院） 消化科 藥物性肝損傷的診斷和治療上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院茅益民 藥物是一柄雙刃劍，在發(fā)揮臨床療效治療疾病的同時，藥物的不良反應(yīng)也同時對人類的健康造成傷害。隨著新藥的大量研發(fā)并上市應(yīng)用于臨床，人類暴露于各類藥物的程度大大增加，因此，藥物的安全性問題已越來越受到人們的重視。肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷屬藥物不良反應(yīng)范疇，是指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量的藥物,由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的程度不同的直接或間接的肝臟損害。一、流行病學(xué)藥物性肝損傷的發(fā)生率僅次于藥物引起的皮膚粘膜損害和藥物熱。在歐美國家，藥物性肝損傷約占黃疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中藥物性肝損傷可達(dá)20%以上；歐美國家中約30%~40%急性肝功衰竭是由藥物引起。據(jù) 2001年美國統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，每年發(fā)生急性肝功衰竭約2000例，超過50％以上由藥物引起，其中36%為非甾體類消炎藥，16%的肝損傷為特異質(zhì)所致。我國目前尚缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料。二、易患因素藥物性肝病的易患因素很多，不同種類的藥物，易患因素也不相同，最常見的易患因素從宿主角度包括老年或兒童、女性、遺傳背景、營養(yǎng)狀態(tài)、酗酒和合并糖尿病、腎功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。從藥物的角度看，易患因素常包括藥物的劑量、其他藥物反應(yīng)、合并應(yīng)用多種藥物等。如果已經(jīng)有一種或多種易患因素，在選擇用藥的時候要慎重考慮，避免使用可能增加肝毒性的藥物。三、藥物的代謝及影響因素藥物在體內(nèi)的代謝分為兩相。第一相為氧化反應(yīng)，主要由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應(yīng)，代謝為含極性基團(tuán)的水溶性代謝產(chǎn)物；第二相為結(jié)合反應(yīng)，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現(xiàn)人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當(dāng)大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(qiáng)(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。目前已知，90%以上藥物代謝和解毒在肝微粒體CYP450完成，其中CYP1、2、3占肝內(nèi)CYP450總量的70%以上,主要代謝外源性毒物（藥物、毒藥），保守性差；CYP4主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，具高度特異性及保守性。個體差異、飲食、酒、吸煙、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及藥物間互相作用等是影響藥物代謝的主要因素。四、藥物性肝損傷機(jī)制 藥物性肝損傷可分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致；后者根據(jù)其發(fā)生機(jī)制又可以分為代謝異常和過敏反應(yīng)兩類,即代謝特異質(zhì)和過敏特異體質(zhì)。藥物引起肝損傷的機(jī)制主要包括細(xì)胞膜破壞、膽汁郁積、CYP450激活產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應(yīng)、TNFα激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、線粒體損傷等。線粒體損害是藥物、毒物誘致細(xì)胞損傷的早期共同事件，氧應(yīng)激參與藥物直接損傷、免疫介導(dǎo)損傷及代謝特異性損傷的發(fā)病過程。五、臨床特點臨床上，藥物性肝損傷涉及幾乎所有肝損傷類型，包括急性或慢性肝實質(zhì)細(xì)胞損傷、膽汁郁積、脂肪變、肝纖維化、肝硬化、血管病變、良惡性腫瘤等。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)不一，從無癥狀的輕微肝臟生化功能改變到急性爆發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡，通常與損肝藥物的種類及引起肝損傷的不同機(jī)理有關(guān)。急性藥物性肝損傷尚可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多等。藥物性肝病造成的肝功能異?？煞譃楦渭?xì)胞損傷型、膽汁郁積型及混合型。肝細(xì)胞損傷型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，臨床以 ALT和AST顯著升高為主要特征而ALP可正常或輕微升高，膽紅素可有不同程度升高，臨床表現(xiàn)類似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、納減、上腹不適、惡心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅(qū)癥狀。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2則稱為膽汁郁積型，其臨床表現(xiàn)、體征與實驗室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似。臨床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和膽管損傷的其他指標(biāo)如膽汁酸升高為特征, 轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白Ｘ及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。臨床表現(xiàn)包括黃疸、皮疹和不同程度反映肝實質(zhì)性損傷的癥狀，包括厭食、疲倦不適、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大等癥狀和體征，其中搔癢是膽汁淤積的較特異癥狀，可發(fā)生于20-50%的黃疸病人中?；旌闲蛣tALT/AKP＝2～5,臨床兼具肝細(xì)胞損傷型和膽汁郁積型的特點。1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s規(guī)則，即藥物性肝損傷出現(xiàn)ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在無膽道梗阻時即使停用相關(guān)藥物，死亡率可高達(dá)10%。此規(guī)則是FDA評估新藥研發(fā)中評價肝毒性的參考標(biāo)準(zhǔn)。近來，有研究表明Hy，s規(guī)則中的ALT≥3ULN缺乏特異性，加TBil ≥2ULN雖可提高特異性，但敏感性不高，最近有驗證認(rèn)為AST+TBil對臨床結(jié)局及肝移植預(yù)后更有評估價值。四、診斷藥物性肝病因發(fā)病時間差異大、臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽、臨床醫(yī)生對藥物安全性認(rèn)識的不足、臨床存在其他引起肝損傷的疾病或因素等，因此本病常常被誤診或漏診。通常，臨床診斷藥物性肝病時，需符合下述基本條件：（1）有藥物接觸史及與之相一致的潛伏期，潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質(zhì)性者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；（3）一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于8天后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善。藥物性肝病診斷的參考條件包括：（1）肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者；（2）血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多（大于6%）、假性單核細(xì)胞增多等；（3）免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動抑制試驗及（或）淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性；（4）提示藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；（5）偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)疾病復(fù)燃。目前，對藥物性肝病尚無統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒別肝損傷是否是藥物因素引起，需遵循Karach和Lasagna評價準(zhǔn)則，即用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序是否合理、以往是否有該藥反應(yīng)的報道、發(fā)生反應(yīng)后撤藥的結(jié)果、反應(yīng)癥狀清除后再次用藥出現(xiàn)的情況、有否其它原因或混雜因素。較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Maria診斷量表、改良Danan評分表和2004年日本DDW改良表等。五、治療立即停用致肝損藥物和可疑藥物是藥物性肝病治療最主要的措施，多數(shù)輕度藥物性肝損傷能短期內(nèi)恢復(fù)。但如果用于治療基礎(chǔ)疾病的致肝損藥物不能停用，甚至不能改用其他藥物代替，這時需權(quán)衡利弊，可通過減少藥物劑量，改變藥物的用法等達(dá)到既能有效控制原有基礎(chǔ)疾病又盡可能降低肝損傷程度的目的。促進(jìn)體內(nèi)藥物的清除、選擇非特異性和特異性的解毒劑是藥物性肝損傷治療的主要手段。N-乙酰半胱氨酸對對乙酰氨基酚過量的患者可解毒已形成的反應(yīng)性代謝物，早期給藥可獲較好效果。重癥患者或肝功能衰竭者, 加強(qiáng)支持治療，按肝功能衰竭作積極處理，可考慮人工肝支持和肝移植治療。六、展望藥物的肝臟毒性是越來越受關(guān)注的臨床問題，加強(qiáng)這方面的重視和研究對保障藥物安全性具重大意義，實行早期警戒，預(yù)示未來服藥的危險性，chyka等認(rèn)為約50%的藥源性損害是完全可避免的。掌握用藥指征，合理用藥是減少藥物性肝病的主要措施。注意兒童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用藥；注意藥物間相互作用，避免同時使用相同代謝途徑的藥物；治療前充分了解藥物的代謝特點、用法用量及安全性方面信息；治療前充分了解患者的既往用藥曾出現(xiàn)的不良反應(yīng)及過敏史等是減少藥物藥物性肝損傷的有效手段。有條件單位應(yīng)建立藥物濃度監(jiān)測，發(fā)揮臨床藥師的作用。藥物性肝病一旦診斷成立，應(yīng)及時按藥物不良反應(yīng)要求報告，據(jù)統(tǒng)計，目前僅約10%肝損病例列入統(tǒng)計。據(jù)2002年中國和美國藥物不良反應(yīng)報告比較，美國2.5億人口，年報告不良反應(yīng)29萬份；而中國13億人口，年報告不良反應(yīng)低于1萬份，其中9個省市為0。重視藥物性肝損傷、重視藥物安全性、建立我國的DILI數(shù)據(jù)庫已迫在眉睫。參 考 文 獻(xiàn)1、 Zimmerman HJ. 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