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張建國主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 消化科 “老話兒說，是藥三分毒，其實是有一定道理的。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）就是藥物最常見和最嚴重的不良反應(yīng)之一，重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。”01、藥物性肝損傷的病因及危險因素已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM–NM-HP-DS（傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑）等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可在不同人群中導(dǎo)致不同類型的肝損傷。在美國及西歐等國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食纖維補充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因，其中，對乙酰氨基酚、異煙肼等抗結(jié)核藥物是引起急性肝衰竭最主要的原因。國內(nèi)有報道急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%，并呈逐年上升趨勢。報道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM–NM-HP-DS有何首烏、土三七、以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。DILI的危險因素包括宿主因素和藥物因素。其中宿主因素又包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的基因多態(tài)性可能與某些患者對特定藥物的肝毒性較為易感相關(guān)；高齡、女性、妊娠、有慢性肝病基礎(chǔ)的患者、糖尿病、HIV感染、嚴重營養(yǎng)不良、腫瘤及心臟病患者是DILI非遺傳學(xué)方面的危險因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程以及藥物相互作用可影響DILI的潛伏期、臨床表現(xiàn)、病程和結(jié)局。DILI的靶點主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇等血管內(nèi)皮細胞，以前兩種靶細胞損傷多見。下圖闡述了DILI病理學(xué)分型及其與臨床分型的關(guān)系：SOS：肝竇阻塞綜合征；VOD：肝小靜脈閉塞??；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；R=（ALT實測值/ALT正常值上限）/（ALP實測值/ALP正常值上限）02、藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1日至數(shù)日、長達數(shù)個月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損害的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和VBDS等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD等肝血管損傷及肝臟腫瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。03、藥物性肝損傷的診斷流程04、藥物性肝損傷的治療DILI的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損害藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損害加重的風(fēng)險；3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟喝缗P床休息，補充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并應(yīng)用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物；4）ALF/SALF等重者患者必要時可考慮緊急肝移植。糖皮質(zhì)激素宜用于自身免疫征象明顯、停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的免疫機制介導(dǎo)的DILI。對SOS/VOD等血管損傷型DILI，早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。05、藥物性肝損傷的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復(fù)，少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。LiverTox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動平臺的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進展之一。其分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報告-管理-隨訪互動系統(tǒng)，方便醫(yī)務(wù)人員及公眾及時了解DILI的科學(xué)知識。古人云，藥貴合宜，法當(dāng)應(yīng)變。臨床上注意合理用藥，生活中留意傳統(tǒng)中藥-天然藥-保健品-膳食補充劑的應(yīng)用，方可減少不必要的肝損害。2022年07月19日
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