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鄭捷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 皮膚科 硬皮病硬皮病是以皮膚硬化或伴有多器官纖維化為特征的結(jié)締組織疾病，經(jīng)歷皮膚水腫、硬化和萎縮三個(gè)階段。該病分為局限性和系統(tǒng)性，前者只累及皮膚，出現(xiàn)局部皮膚的硬化；后者多見，又分為肢端型和彌漫型，“肢端型”的硬化始于四肢，“彌漫型”的硬化始于軀干，并可出現(xiàn)惡性高血壓。系統(tǒng)性硬皮病都有皮膚外器官的累及，根據(jù)發(fā)生率和嚴(yán)重程度依次為肺、心、消化道、外分泌腺、腎、骨髓和關(guān)節(jié)等。雷諾現(xiàn)象（雙手遇冷后變白、發(fā)紫）是系統(tǒng)性硬皮病的特征，幾乎發(fā)生于所有患者。還有一種特殊類型即CREST綜合征，表現(xiàn)為皮膚鈣沉著、雷諾現(xiàn)象、食道蠕動(dòng)異常、指或趾硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張。該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并危及生命。該病中的多數(shù)病程冗長，只有少數(shù)在短期內(nèi)死亡，因此必須有長期與疾病斗爭的準(zhǔn)備。由于該病病因不明，目前國際上未有統(tǒng)一、有效地治療方案，但瑞金醫(yī)院皮膚科經(jīng)過長期臨床實(shí)踐，總結(jié)出一套行之有效的治療方法。系統(tǒng)性硬皮病患者在入院后必須進(jìn)行“系統(tǒng)評價(jià)”，即了解各器官狀況。主要的治療方法如下：一．針對皮膚的治療早期治療是關(guān)鍵。大功率UVA1照射對各型皮膚硬化有效，特別是局限性，堅(jiān)持照射3~6個(gè)月，可以痊愈。系統(tǒng)性必須輔以藥物治療，常用的有潑尼松約20mg/日和劑量逐漸遞加的青霉胺，長期服用白芍總苷以及積雪苷片、酮替芬等。二．針對各種癥狀和器官損害的治療 1.雷諾現(xiàn)象 保暖、戒煙至關(guān)重要。靜脈滴注丹參或前列腺素以及口服鈣通道阻滯劑等。 2.間質(zhì)性肺炎 防止受寒和感冒，根據(jù)病變程度選擇治療方案。3.心臟 除嚴(yán)重的心肌病外目前均可有效治療，如心包炎、肺動(dòng)脈高壓等。4.消化道 保持口腔清潔，進(jìn)食后漱口或嚼口香糖；餐后直立，30分鐘內(nèi)不要臥位；出現(xiàn)腹瀉、便秘腹痛等及時(shí)告知醫(yī)師。5.其它 指或趾出現(xiàn)潰瘍要避免碰擦，指或趾持續(xù)出現(xiàn)紫黑色要及時(shí)就診。三．定期門診隨訪 通過門診隨訪調(diào)整治療藥物和觀察有無治療藥物的副反應(yīng)。“風(fēng)濕免疫專病”時(shí)間：周四上午。2011年05月08日
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賈力副主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科 硬皮病屬于風(fēng)濕免疫病的范疇，嚴(yán)重者可致殘或死亡。治療難度較大。 來皮膚科就診的多屬于局限型，系統(tǒng)性硬皮病一般在我院的風(fēng)濕免疫科治療。 硬皮病的發(fā)生、發(fā)展通常經(jīng)過腫脹期、硬化期、萎縮期，越早治療效果越好。但多數(shù)是硬化時(shí)才發(fā)現(xiàn)，如果就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入萎縮期，甚至導(dǎo)致了骨的破壞，痊愈就很渺茫了。 目前治療方法主要有： 1 內(nèi)服藥物 可分為西藥、中藥 2 外用藥物 根據(jù)不同的皮損選擇相應(yīng)的藥物 3 物理療法 目前我科正觀察激光治療局限型硬皮病 西藥一般用激素及免疫抑制劑。中藥根據(jù)病人的“證”選用不同的藥物，多以活血化瘀為主，輔以行氣、除濕、益氣、養(yǎng)陰等治法。 除去治療外，患者本人的護(hù)理也非常重要，治療效果的好壞與護(hù)理有直接的關(guān)系，所以不能認(rèn)為按照大夫的要求只管吃藥、涂藥就萬事大吉了。 具體說來： 1 保暖 中醫(yī)認(rèn)為硬皮病可歸屬于“皮痹”的范疇。與風(fēng)、寒、濕的侵蝕有關(guān)，并指出“皮痹不已，內(nèi)舍于肺”,這與目前所看到的系統(tǒng)性硬皮病最多并發(fā)肺間質(zhì)纖維化是符合的。而中醫(yī)又認(rèn)為肺為嬌臟，“形寒飲冷則傷肺”。因此硬皮病患者保護(hù)自己的肺臟至關(guān)重要。需要從兩方面著手1）衣著合適，過于單薄或厚重均不恰當(dāng)，過薄不利于保暖；過厚則容易出汗，結(jié)果腠理開泄，反而給外邪侵入的機(jī)會。2）飲食恰當(dāng)。水（屬于陰性，尤其是涼水、冰水、綠茶）、冷食、寒性食物和水果均不宜多吃。即使是“上火”，也不宜長時(shí)間服用清熱解毒藥物。 2 按摩 硬化本身就是脈絡(luò)不通，氣血凝滯，單純依靠藥物來達(dá)到疏通氣血的目的已經(jīng)很困難，如果懶于按摩，治療的效果自然大打折扣了。通過堅(jiān)持不懈的按摩，幫助氣血流通，對更好、更快的恢復(fù)大有裨益。所以想要達(dá)到滿意的療效和恢復(fù)正常的皮膚外觀的話，絕對不能偷懶??！ 3 睡眠 人們每天花在睡眠的時(shí)間占了全天的1/3。通過睡眠，白天耗費(fèi)的精神、氣血得以補(bǔ)充、恢復(fù)，為第二天的工作蓄積了能量。所以睡眠是萬萬不能少的，而患病的朋友尤其需要充足的睡眠來為病情的好轉(zhuǎn)打基礎(chǔ)。人作為大自然的一員，需要與天地同步，所以不能不分白天、黑夜，湊足8小時(shí)即可，而需要該睡時(shí)睡，該起時(shí)起。 4 飲食 除去上面所說的寒性食物外，油膩性食物、粘性食物（主要指糯米、黏米）也要少吃，否則生痰、生濕，阻滯經(jīng)脈，加重了機(jī)體的負(fù)擔(dān)，對恢復(fù)自然是不利了。 5 鍛煉 適度的鍛煉可以幫助氣血的流通，對病情有利。古人又云，過猶不及，就是說過度的鍛煉反而對身體有害。中醫(yī)認(rèn)為大汗亡陽，又有“五勞”之說（久立傷骨、久行傷筋、久坐傷肉、久視傷血、久臥傷氣）。所以大運(yùn)動(dòng)量的鍛煉是有害的，最好能選擇如太極拳、瑜伽等既有練身又能養(yǎng)神的鍛煉方式。 6 洗澡 需要適度，水屬濕，洗澡過多，相當(dāng)于中醫(yī)所說的冒雨、久坐濕地，容易導(dǎo)致外濕，久而久之，外濕內(nèi)侵，阻滯氣血，加重了硬皮病的病情。 總之，患了硬皮病不要焦慮，堅(jiān)持正確的治療和合理的護(hù)理，多數(shù)患者可以恢復(fù)健康的。2009年09月03日24158
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王寶崇主任醫(yī)師 陽泉市第一人民醫(yī)院 皮膚性病科 硬皮病現(xiàn)稱系統(tǒng)性硬化癥。臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，并累及心、肺、腎、消化道等內(nèi)臟器官的結(jié)締組織病。各年齡均可發(fā)病，但以20-50歲為發(fā)病高峰。女性發(fā)病率約為男性的3-4倍。 硬皮病屬于中醫(yī)之“皮痹”、“肌痹”之范疇，其病因主要是由于素體陽氣虛弱，津血不足，抗病能力低下，外被風(fēng)寒諸邪浸淫肌膚，凝結(jié)腠理，痹阻不通，導(dǎo)致津液失布，氣血耗傷，肌腠失養(yǎng)，脈絡(luò)瘀阻，出現(xiàn)皮膚硬如皮革，萎縮，汗孔閉塞不通而有出汗障礙，汗毛脫落等癥狀。皮痹日久不愈，發(fā)生內(nèi)臟病變。中醫(yī)辨證以脾虛血虛為主，常在健脾益氣，養(yǎng)血活血的方藥中，如黨參，黃芪，白術(shù)，當(dāng)歸，川芎，生熟地，山萸肉，菟絲子等加水蛭10克，有一位患者堅(jiān)持服藥一年余，右顳部限局性硬皮病，完全痊愈，皮色皮膚均恢復(fù)正常。【主要癥狀】 一、分類 1）局限性硬皮病 包括硬斑病、帶狀硬皮病、點(diǎn)滴狀硬皮病。 2）系統(tǒng)性硬化癥 包括肢端硬皮病、彌漫性硬皮病、CREST綜合征（包括肢端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張，鈣質(zhì)沿積，雷諾氏現(xiàn)象，食管蠕動(dòng)異常癥狀，此為系統(tǒng)性硬化的一個(gè)類型，予后較好。） 二、癥狀和體征： 1.局限性硬皮病 (1)硬斑?。憾喟l(fā)生在腰、背部，其次為四肢及面頸部，表現(xiàn)為圓形、橢圓形或不規(guī)則形的水腫性斑片，初呈淡紅或紫紅，經(jīng)數(shù)周或數(shù)月逐漸擴(kuò)大硬化，顏色變?yōu)榈S色或象牙色，局部無汗、毛發(fā)脫落，數(shù)年后轉(zhuǎn)化為白色或淡褐色萎縮性疤痕。皮膚活檢符合硬皮病改變。 (2)帶狀硬皮?。汉冒l(fā)于兒童和青年，女性多于男性，病變沿肋間和一側(cè)肢體呈帶狀分布，可為單條或數(shù)條，病變演變過程同硬斑病。 (3)點(diǎn)滴狀硬斑?。憾喟l(fā)于頸、胸、肩背等處，約綠豆至五分硬幣大小，呈集簇性線狀排列，其演變過程似硬斑病。 2.肢端硬皮病與彌漫性硬皮病 肢端硬皮病有雷諾氏現(xiàn)象，皮損從遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，軀干、內(nèi)臟累及少，病程進(jìn)展慢，預(yù)后好；彌漫性硬皮病病變由軀干向遠(yuǎn)端擴(kuò)展，雷諾現(xiàn)象少，內(nèi)臟受累多。病情重，病變進(jìn)展快，予后差。 (1)雷諾氏現(xiàn)象：為多數(shù)患者的首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為指（趾）端遇冷或情緒波動(dòng)時(shí)出現(xiàn)發(fā)白→青紫→變紅三相改變，經(jīng)保暖后可緩解； (2)皮膚：病變過程可分為水腫，硬化和萎縮三期。 【診斷標(biāo)準(zhǔn)】 局限性硬皮病根據(jù)典型皮膚改變即可診斷。 系統(tǒng)硬化癥：美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）1998年標(biāo)準(zhǔn)： A主要標(biāo)準(zhǔn)：掌指關(guān)節(jié)近端的硬皮變化，可累及整個(gè)肢體、面部、全身及驅(qū)干。 B次要標(biāo)準(zhǔn)： ①手指硬皮?。荷鲜銎つw改變僅限于手指； ②手指尖有凹陷性瘢痕和指墊消失； ③雙肺基底纖維化。 凡是1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷，其他有助于診斷的表現(xiàn)：雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食管蠕動(dòng)異常，皮膚病理學(xué)膠原纖維腫脹和纖維化，免疫檢查ANA，抗Scl-70抗體、和著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽性。 CREST綜合征，具體其中5條癥狀的3條，或3條以上加著絲點(diǎn)抗體陽性可診斷。 【發(fā)病原因】 該病病因、病機(jī)不明，可能與下列因素有關(guān)： 1、遺傳：在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)較常人明顯增高。 2、學(xué)品與藥物：如聚氯乙烯，有機(jī)溶劑、硅、二氧化硅、環(huán)氧樹脂、L色氨酸、博萊霉素、噴他佐辛等可誘發(fā)硬皮與內(nèi)臟纖維化。 3、免疫異常：本病存在體液免疫和細(xì)胞免疫異常，在患者血清中可查到特異性抗Scl-70自身抗體。說明本病的發(fā)生與免疫紊亂密切相關(guān)。 4、結(jié)締組織代謝異常：本病特征性改變是膠原產(chǎn)生過多，皮膚中膠原含量明顯增多。 5、細(xì)胞因子的作用：某些細(xì)胞因子參與本病的發(fā)病，如轉(zhuǎn)化生長因子、表皮細(xì)胞生長因子，血小板衍生生長因子等。 6、血管異常：大多數(shù)硬皮病患者均表現(xiàn)有雷諾現(xiàn)象，病理學(xué)顯示，小動(dòng)脈和微血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞。 【實(shí)驗(yàn)室檢查】 可表現(xiàn)為貧乏，血尿，蛋白尿，管型尿，血沉增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高。 免設(shè)檢查：ANA陽性率>90%，主要為斑點(diǎn)型和核仁型，約20%抗RNP抗體陽性，約50%-90%CREST患者抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽性，（標(biāo)記性抗體），20%-40%系統(tǒng)硬化病患者血清SCL-70抗體陽性，（標(biāo)記性抗體），30%病例RF的性，周圍血T細(xì)胞總數(shù)正?；蛏缘?，其中T輔助細(xì)胞增多，T抑制細(xì)胞減少?！局委煷胧? 本病目前尚無特效療法，部分病例治療后可停止發(fā)展或緩解。兩型在治療上無大的差別。 （一）一般治療 去除感染病灶，加強(qiáng)營養(yǎng)，注意保暖和避免劇烈精神刺激。 （二）血管活性劑 主要用于以擴(kuò)張血管，降低血粘度，改善微循環(huán)。 1.丹參注射液 每毫升相當(dāng)原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內(nèi)靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續(xù)或間歇應(yīng)用。對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關(guān)節(jié)僵硬和疼痛以及雷諾現(xiàn)象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜采用。 2.胍乙啶（guanethidine） 開始量12.5mg/d，漸增加于25mg/d，3周后改為37.5mg/d。對雷諾現(xiàn)象有效（有效率約50%）。 3.甲基多巴 125mg，每日3次（或1～2g/d）。能抑制雷諾現(xiàn)象。 （三）結(jié)締組織形成抑制劑 1.青霉胺（D-penicillamine） 能干擾膠原分子間連鎖的復(fù)合物，抑制新膠的生物合成。開始服250mg/d，逐漸增至全量1g/d，連服2～3年，對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變療效顯著，對微循環(huán)和肺功能亦有改善，并能減少器官受累的發(fā)生率和提高存活率。在服藥過程中，本藥對腎可有刺激，并能抑制骨髓，可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少。若同時(shí)伴服左旋合酰胺（I-glutamine）0.2g，每日3次，其療效較單服青霉胺為佳。 2.秋水側(cè)堿（colchicine） 能阻止原膠原轉(zhuǎn)化為膠原，抑制膠原的積貯。用量為每日0.5～1.5mg，連服3個(gè)月至數(shù)年，對皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象及食管改變均有一定療效。用藥期間如有腹瀉可減量或給于半乳糖甙酶（β-galactosidase）。 3.積雷甙（asiaticoside） 為中藥積雪草中提取的一種有效成分，實(shí)驗(yàn)證明能抑制成纖維細(xì)胞的活性，軟化結(jié)締組織。用法為：片劑（每片含積雪甙10mg）每日服3次，每次3～4片；針劑（每支2ml含積雪甙20mg）肌肉注射，每周2～3次，每次1支。對外國佬化硬皮、消除組織浮腫、緩解關(guān)節(jié)疼痛、愈合潰瘍等均有相當(dāng)效果（有效率約80%），一般1個(gè)月左右開始見藥。 （四）抗炎劑 糖皮質(zhì)激素對系統(tǒng)性硬皮病早期的炎癥、水腫、關(guān)節(jié)等癥狀有效。一般常先用潑尼松30mg/d口服，以后漸減于5～10mg/d的維持量。如有蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥存在應(yīng)避免應(yīng)用。 （五）免疫抑制劑 如硫唑嘌呤（75～150mg/d）、苯丁酸氮芥（6mg/d）、環(huán)磷酰胺（50～200mg/d）等均可選用，對關(guān)節(jié)、皮膚和腎臟病變有一定療效。與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，?？商岣忒熜Ш蜏p少皮質(zhì)激素用量。 （六）物理療法 包括音頻電療、按摩和熱浴等，其中音頻電療對本病有較好療效，局限型者可使之完全恢復(fù)，系統(tǒng)型亦有軟化肌膚、改善組織營養(yǎng)、愈合潰瘍之效。開始每日治療1～2次，每次持續(xù)20～30分鐘，待病情好轉(zhuǎn)后可隔日1次，治療時(shí)間較久。 （七）其他 如封閉療法、維生素E、復(fù)合磷酸酯酶片，以及丙酸睪丸素等均可酌情配合選用。 【預(yù)防常識】 本病病因不明，多認(rèn)為與遺傳、感染、免疫調(diào)節(jié)失常、結(jié)締組織代謝及血管異常相關(guān)。局限型無內(nèi)臟損害，預(yù)后良好。系統(tǒng)型可伴多臟器損害，發(fā)病隱襲，疾病經(jīng)過緩慢，?？蛇w延數(shù)年乃至數(shù)十年以上，加上食道胃腸損害，肺、心、腎均能累及，最后多因營養(yǎng)障礙、各重要器官功能衰竭及并發(fā)癥而告終。目前治療方法雖多，但效果不一，但藥物可減輕癥狀，延緩疾病進(jìn)展。我國使用中西醫(yī)結(jié)合療法，合理對癥選用藥物，加強(qiáng)患者信心，堅(jiān)持配合用藥當(dāng)會有更好療效。 【疾病護(hù)理】 1.在心理上：應(yīng)該充分認(rèn)識到硬皮病是在治療上反應(yīng)較差的病種之一，具有長期性，反復(fù)性，預(yù)后及療效的不確定特點(diǎn)，常影響日常生活，使容貌改變，病情遷延難愈，從而產(chǎn)生了急于治療,又害怕治療效果不佳的矛盾心理,應(yīng)該對疾病有正確認(rèn)識,樹立戰(zhàn)勝疾病的信心,樂于接受治療及護(hù)理。嚴(yán)格掌握口服藥的時(shí)間及準(zhǔn)確的劑量，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下嚴(yán)格堅(jiān)持服藥。 2.在飲食上：有些硬皮病患者對固體食物咽下困難,飲食不慎亦常打嗆,多間歇性,平臥位加重伴胸骨后疼痛。因此這些病人需嚴(yán)格飲食管理;應(yīng)以高蛋白、高維生素流質(zhì)飲食,多食新鮮水果汁、蔬菜,忌食辛辣及刺激性食物。進(jìn)食時(shí)取頭高腳低20 度傾斜位以減少胃- 食管返流,必要時(shí)應(yīng)用抗返流藥物治療。吞咽困難嚴(yán)重者予鼻飼流質(zhì)或/ 和靜脈營養(yǎng),保證基本能量供應(yīng)。 3. 雷諾氏現(xiàn)象：手足以棉手套,厚襪子保護(hù),戴帽和多穿衣以防因軀干部位受寒冷刺激而引起的反射性效應(yīng)。 4.預(yù)防皮膚感染：硬皮病患者由于末梢血液循環(huán)差,故肢端易并發(fā)感染,且感染不易控制。應(yīng)注意患者個(gè)人衛(wèi)生,常修減指甲,清潔皮膚,不要用手去摳鼻子,防止抓破皮膚。穿寬松棉制衣服。 5.硬化皮損的護(hù)理：按醫(yī)囑使用血管活化劑,結(jié)締組織形成抑制劑,吸煙能使血管痙攣,應(yīng)戒煙。洗澡溫度要適宜,水溫過低易引起血管痙攣,過高組織充血水腫加 重,而影響血液循環(huán)。禁止用熱水燙洗。對皮膚干燥、瘙癢的患者,洗浴后用滋潤皮膚、溫和潤滑劑止癢,如3 %水楊酸軟膏、維生素B6軟膏等避免搔抓、擦破皮膚,保護(hù)好受損皮膚的完整性。防止皮損長期受壓。避免強(qiáng)陽光暴曬及冷熱刺激,如潰爛、感染及時(shí)治療。 6.呼吸道護(hù)理：肺部受累是導(dǎo)致硬皮病患者死亡的首要原因。大多數(shù)患者有肺紋理增多、增粗現(xiàn)象,有肺彌漫性間質(zhì)纖維化傾向,最終導(dǎo)致肺換氣功能障礙,重要措施之一是預(yù)防呼吸道感染,防止勞累。另外應(yīng)密切觀察病情,特別是呼吸的頻率、節(jié)律、深淺度,呼吸異常時(shí)應(yīng)做好氣管切開的準(zhǔn)備工作。2009年07月23日5957
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孫國民主任醫(yī)師 常州市第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 系統(tǒng)性硬化 【概述】系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis）是一個(gè)原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病。除皮膚受累外，它也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)。本病女性多見，發(fā)病率大約為男性的4倍，兒童相對少見。本病的嚴(yán)重程度和發(fā)展情況變化較大，從伴有迅速發(fā)展且往往為致命的內(nèi)臟損害的彌漫性皮膚增厚（彌漫性硬皮病），到僅有少部分皮膚受累（通常只限于手指和面部）等均可見到。后者進(jìn)展慢，在內(nèi)臟典型病變充分顯露之前可經(jīng)過數(shù)十年之久，被稱為皮下局限性硬皮病或CREST綜合征（指鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張）。此外還有重疊綜合征（如硬皮病皮肌炎）和未分化結(jié)締組織病等。系統(tǒng)性硬化有多種亞型,它們的臨床表現(xiàn)和預(yù)后各不相同。一般以皮膚受累范圍為主要指標(biāo)，分為下列幾種，見表1。本文主要討論彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)。表1 系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis）的分類 1.彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)：除面部、肢體遠(yuǎn)端和近端外，皮膚增厚還累及軀干 2.局限性硬皮病(limited scleroderma)：皮膚增厚限于肘（膝）的遠(yuǎn)端，但可累及面部、頸部 3.無皮膚硬化的硬皮?。╯ine scleroderma）：臨床無皮膚增厚的表現(xiàn)，但有特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管、血清學(xué)異常 4.重疊（in overlap syndrome）：上述三種情況中任一種與診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同時(shí)出現(xiàn) 5.未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease）：雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化的臨床和/或血清學(xué)特點(diǎn)，但無系統(tǒng)性硬化的皮膚增厚和內(nèi)臟異常 【臨床表現(xiàn)】1、早期癥狀:系統(tǒng)性硬化最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚漸增奪厚。約70%的病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象, 雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀（手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）1-2年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等，偶爾也是本病的第一個(gè)表現(xiàn)。患者起病前可有不規(guī)則發(fā)熱、胃納減退、體重下降等。2、皮膚病變:幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃,手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。病人胸上部和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，讓病人仰頭，病人會感到頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容?？谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋,口唇變薄,鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指(趾)和面部,或向心性擴(kuò)展,累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個(gè)月內(nèi)累及全身皮膚,有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展,有些呈間歇性進(jìn)展,通常皮膚受累范圍和嚴(yán)重程度在三年內(nèi)達(dá)高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺；硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。3、骨和關(guān)節(jié)病變：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎。約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其底下關(guān)節(jié)緊貼,致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí),特別在腕、踝、膝處,可覺察到皮革樣摩擦感。長期慢性指(趾)缺血,可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏松。4、消化系統(tǒng)病變:消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn),僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見（90%），肛門直腸次之（50%～70%），小腸和結(jié)腸較少（40%和10%～50%）。(1)口腔:張口受限,舌系帶變短,牙周間隙增寬,齒齦退縮,牙齒脫落,牙槽突骨萎縮。(2)食道:食道下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感,泛酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動(dòng)減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮,粘膜下層和固有層纖維化,粘膜呈不等程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，這些病人發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。(3)小腸:?？梢疠p度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動(dòng)緩慢,微生物在腸液中過度增長所致,應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁粘膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁粘膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。(4)大腸:鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘,下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室）,如肛門括約肌受累,可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。（5）CREST綜合征：患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。5、 肺部病變：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運(yùn)動(dòng)時(shí)氣短，活動(dòng)耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機(jī)會增多，且一旦累及,呈進(jìn)行性發(fā)展,對治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈血管病變常同時(shí)存在，但往往是其中一個(gè)病理過程占主導(dǎo)地位。在彌漫性硬皮病伴抗Scl-70陽性的患者中，肺間質(zhì)纖維化常常較重；在CREST綜合征中，肺動(dòng)脈高壓常較為明顯。肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗,嚴(yán)重時(shí)呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙,肺活量減低,肺順應(yīng)性降低,氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動(dòng)脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動(dòng)脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動(dòng)脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動(dòng)檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動(dòng)脈高壓。尸解顯示約29-47%患者有中小肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動(dòng)脈高壓。6、 心臟病變：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律,竇性心動(dòng)過速,充血性心力衰竭,偶可聞及心包摩擦音。超聲心動(dòng)圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。7、 腎臟病變：硬皮病的腎病變以葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈及小動(dòng)脈為最著，其中最主要的是小葉間動(dòng)脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖,粘液樣變,酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一,部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受累而無腎損害臨床現(xiàn)象;有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭,如不及時(shí)處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正?；蛟龈摺⒌鞍啄蚝?或鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測因素有下列幾點(diǎn)：①系統(tǒng)性硬皮??；②病程小于4年；③疾病進(jìn)展快；④抗RNA多聚酶III抗體陽性；⑤服用大量激素或小劑量環(huán)孢霉素；⑥血清腎素水平突然升高。硬皮病病人出現(xiàn)腎損害癥狀為一惡兆。Cannon等報(bào)道硬皮病伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率為60%,不伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率僅為10%?！驹\斷要點(diǎn)】1、實(shí)驗(yàn)室檢查（1）一般化驗(yàn)無特殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致,一般情況下少見?？捎休p度血清白蛋白降低,球蛋白增高。（2）免疫學(xué)檢測示血清ANA陽性率達(dá)90%以上,核型為斑點(diǎn)型和核仁型。以HEP-2細(xì)胞作底片,在CREST綜合征患者,約50-90%抗著絲點(diǎn)抗體陽性,在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。抗著絲點(diǎn)抗體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮下鈣質(zhì)沉積,比該抗體陰性者的限制性肺部疾患少,且它的滴度不隨時(shí)間和病程而變化,有助于硬皮病的診斷和分類。約20-40%系統(tǒng)性硬化癥患者,血清抗Scl-70抗體陽性。約30%病例RF陽性,約50%病例有低滴度的冷球蛋白血癥。（3）病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡下顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）提出的系統(tǒng)性硬化（硬皮?。┓诸悩?biāo)準(zhǔn)。在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用。但也應(yīng)注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化都滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標(biāo)準(zhǔn)不包括局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎及各種類型的假性硬皮病。 表2 ACR系統(tǒng)性硬化（硬皮?。┓诸悩?biāo)準(zhǔn) A. 主要條件: 近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個(gè)肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。 B. 次要條件: 1．指硬化：上述皮膚改變僅限手指。 2．指尖凹陷性疤痕,或指墊消失:由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性疤痕,或指墊消失。 3．雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。 判定:具有主要條件或兩個(gè)以上次要條件者,可診為系統(tǒng)性硬化。此外雷諾現(xiàn)象,多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛,食道蠕動(dòng)異常,皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化,血清有ANA、抗Scl-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體均有助于診斷。 3、本病應(yīng)與硬腫病（sclredema）、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)及硬黏液水腫病(scleromyedema))相鑒別?！局委煼桨讣霸瓌t】 本病尚無特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評估預(yù)后的重要依據(jù),而重要臟器累及的廣泛性和嚴(yán)重程度決定它的預(yù)后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累,而晚期的目的在于改善已有的癥狀。1、 一般治療（1）糖皮質(zhì)激素： 總的說來糖皮質(zhì)激素對本癥效果不顯著,通常對炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在早期水腫期，對關(guān)節(jié)痛、肌痛亦有療效。劑量為強(qiáng)的松30-40mg/日，連用數(shù)周，漸減至維持量10-15mg/日。對晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)腎血管閉塞性改變，故禁用。免疫抑制劑療效不肯定。常用的有環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有報(bào)道對皮膚關(guān)節(jié)和腎臟病變有一定療效，與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，常可提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。體外實(shí)驗(yàn)表明g-干擾素可減少膠原合成，開放試驗(yàn)顯示肌注g-干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。（2）青霉胺（D-penicillamine）:在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶（ＭＡＯ）參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將ＭＡＯ中的銅離子絡(luò)合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。青霉胺從每日0.125開始，空腹服用。一般2－４周增加0.125/日,根據(jù)病情可酌用至0.75-1/日。用藥6-12個(gè)月后，皮膚可能會變軟，腎危象和進(jìn)行性肺受累的頻率可能會減低。應(yīng)維持用藥１－３年。服用本藥約47%的病人會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，29%的病人因此而停藥。常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。2、 對癥治療（1）雷諾現(xiàn)象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖。可用硝苯吡啶控釋片20mg,每日二次。絡(luò)活喜是一個(gè)新的鈣通道拮抗劑，作用與硝苯吡啶相同，但半衰期更長，每日5-10mg，頓服。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用血管擴(kuò)張劑哌唑嗪，開始劑量0.5mg,每日3-4次,可酌情逐漸增至1-2mg,每日3-4次。靜脈給予前列腺素E1可緩解雷諾現(xiàn)象，治療指端潰瘍。一種新的制劑--用脂微粒包裹前列腺素已問市，據(jù)稱可獲較好療效。丹參注射液（每毫升相當(dāng)于原生藥２ｇ）８－１６ｍｌ加入低分子右旋糖酐５００ｍｌ內(nèi)靜脈滴注，每日一次，１０次為一療程，連續(xù)或間歇２－３療程后，能阻止紅細(xì)胞及血小板的聚集，降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。潘生丁和小劑量阿司匹林均有抑制血小板聚集作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。此外，血清緊張素受體拮抗劑Ketanserin 40mg，每日三次?；蜓寰o張素重新攝取抑制劑Fluoxetine對雷諾現(xiàn)象也有較好療效。 （2）反流性食管炎 :告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位。可服用組織胺受體阻斷劑（西咪替丁或雷尼替丁等）或質(zhì)子泵抑制劑（洛賽克等）降低胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動(dòng)力藥物。腹部脹滿可間斷服用廣譜抗生素。（3） 硬皮病患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血壓,發(fā)現(xiàn)血壓升高應(yīng)及時(shí)處理。早期控制血壓增高，可預(yù)防腎危象出現(xiàn)。腎小血管受累會影響腎臟血液灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球旁器釋放腎素，通過血管緊張素Ⅱ的作用腎素可引起血管進(jìn)一步收縮，形成一個(gè)惡性循環(huán)。在這種情況下，可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如巰甲丙脯酸、依那普利、貝那普利等藥物。如發(fā)生尿毒癥，需進(jìn)行血液透析和腎移植。3．其他：近年來國外采用口服內(nèi)皮素受體拮抗劑和抗轉(zhuǎn)移生長因子1（TGF1）治療硬皮病所致的肺動(dòng)脈高壓已取得一定療效。經(jīng)CD34+細(xì)胞分選的外周造血干細(xì)胞移植治療國內(nèi)外均已用于臨床。【預(yù)后】病變多變，且不能預(yù)料，經(jīng)常只是緩慢發(fā)展。多數(shù)患者最終出現(xiàn)內(nèi)臟病變。如果早期發(fā)生心、肺或腎損害，預(yù)后不良。CREST綜合征患者，可長期局限而不發(fā)展，預(yù)后良好。但直到最后出現(xiàn)其他內(nèi)臟病變，如血管病變，造成肺動(dòng)脈高壓，特有的膽汁性肝硬化而預(yù)后不良。特別聲明：刊登內(nèi)容和有關(guān)咨詢答復(fù)不代表本人診斷和處方，內(nèi)容僅供參考?；颊呷缧璜@得診斷和處方，請及時(shí)到醫(yī)院就診。轉(zhuǎn)載于2008年06月27日6462
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