胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一組起源于神經(jīng)外胚層，含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的腫瘤。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可無癥狀帶瘤多年，可有消化道梗阻癥狀，或表現(xiàn)為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀，對于典型的分泌型腫瘤，常表現(xiàn)為各種臨床綜合征。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特異性癥狀而延誤診斷（平均延遲3~10年），增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[1-2]。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕NET的相關(guān)臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線索、及時進(jìn)行定性及定位診斷。1.GEP-NET臨床表現(xiàn)1.1GEP-NET的主要癥狀與臨床特征GEP-NET分為無功能性和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NET為無功能性腫瘤，臨床可無癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉(zhuǎn)移征象，尤其以肝轉(zhuǎn)移多見，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，臨床可呈現(xiàn)特異性的綜合征[3-4]。GEP-NET主要癥狀及臨床特征見表1。1.2不同GEP-NET有不同的臨床表現(xiàn)，有下列情況臨床應(yīng)高度懷疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是來源于胰腺α1細(xì)胞的腫瘤，是較為常見的GEP-NET，高胃酸分泌狀態(tài)是其首要臨床表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為：1.消化性潰瘍伴腹瀉；2.頑固、多發(fā)、非典型部位的消化性潰瘍，易復(fù)發(fā)；3.胃大部切除術(shù)后迅速復(fù)發(fā)的消化性潰瘍；4.消化性潰瘍常規(guī)藥物治療效果不佳；5.有異常粗大的胃黏膜皺襞、粗大的十二指腸和空腸皺襞；6.消化性潰瘍伴其他內(nèi)分泌瘤的臨床表現(xiàn)；7.慢性腹瀉，抑酸治療有效；8.肝轉(zhuǎn)移瘤伴消化性潰瘍，無消化系原發(fā)性惡性腫瘤；9.有胃泌素2、分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（曾稱類癌，carcinoid）：是一組起源于胃腸道和其他器官嗜銀細(xì)胞的新生物。主要表現(xiàn)為：1.腹部包塊、長期體質(zhì)量減輕、有腹瀉病史；2.不能解釋的間歇性腹瀉、面部毛細(xì)血管擴張、陣發(fā)性潮紅或氣喘等類癌綜合征表現(xiàn)；3.慢性低位不全腸梗阻伴便血，病程雖長，但一般情況尚可；4.小腸類癌患者大多有腹痛、小腸梗阻和腫瘤轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，發(fā)生率約占類癌總數(shù)的7%~28%[8]。3、胰島素瘤（insulinoma）：為胰島β細(xì)胞瘤或β細(xì)胞增生造成胰島素分泌過多，進(jìn)而引起低血糖癥的內(nèi)分泌腫瘤，其胰島素分泌不受低血糖抑制。清晨反復(fù)發(fā)生自發(fā)性低血糖，或低血糖發(fā)作于進(jìn)餐延誤、運動、勞累、發(fā)熱等情況下；伴有昏迷或精神神經(jīng)癥狀；給予葡萄糖后癥狀立即可緩解，即典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)[9]。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：為胰島α細(xì)胞瘤，可分泌過量的胰高血糖素。表現(xiàn)為無家族史的糖尿病或糖耐量異常、壞死性游走性紅斑，伴口舌炎等臨床三聯(lián)征者需考慮胰高血糖素瘤。皮膚病變可發(fā)生在該腫瘤診斷前數(shù)年（最長報道為18年），表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹。5、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：為胰島D1細(xì)胞的良性或惡性腫瘤。表現(xiàn)為：1.不明原因的慢性、反復(fù)發(fā)作性大量水樣便，禁食72h或用止瀉劑無效，伴明顯低鉀血癥；2.糞便無膿血或脂滴，糞便常規(guī)檢查無異常；3.或呈現(xiàn)嚴(yán)重水瀉、低鉀及胃酸過少的Verner-Morrison綜合征（亦稱為WDHH綜合征）。6、生長抑素瘤（sornatostatinorna）：來源于胰島D細(xì)胞，有糖尿病、膽囊結(jié)石和脂肪瀉三聯(lián)癥。進(jìn)一步測定血生長抑素、胰島素等可進(jìn)行定性診斷。7、其他消化道內(nèi)分泌瘤[10]：1.促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。胰促腎上腺皮質(zhì)激素瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起庫欣綜合征（Cushing‘ssyndrorne）。這種異位ACTH所致癥狀一般較嚴(yán)重，對化學(xué)療法不敏感，侵襲性強，易轉(zhuǎn)移。2.胰生長激素釋放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大為其主要癥狀，若臨床表現(xiàn)肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，應(yīng)考慮GHRH瘤合并胰島素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。臨床表現(xiàn)頑固性高鈣血癥而血清甲狀旁腺激素正?；驕p低，需考慮其診斷，并進(jìn)一步測定血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽及影像學(xué)檢查。2.GEP-NET的診斷GEP-NET的診斷是基于臨床癥狀、激素水平、各種影像學(xué)檢查以及組織病理學(xué)證實。由于此類腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，對于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)或疑似患者，應(yīng)采取實驗室檢查、定位診斷的方法明確，確診依靠活組織檢查或手術(shù)組織病理檢查[11-12]。2.1實驗室檢查1、血清嗜鉻粒蛋白（又稱鉻粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指標(biāo)，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一項很有價值的診斷和篩查指標(biāo)。Cg為一族分泌性蛋白，廣泛分布于正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)分泌顆粒內(nèi)，用免疫組織化學(xué)染色或放射免疫分析法檢測均顯示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出現(xiàn)可疑的臨床癥狀，又缺乏特異性綜合征表現(xiàn)的患者，可首先檢測血CgA水平。目前已知的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突觸素等，這些標(biāo)志物大多用于腫瘤的免疫組織化學(xué)鑒定，能用作循環(huán)標(biāo)志物的主要是Cg。萎縮性胃炎和使用PPI均可導(dǎo)致CgA水平升高，必要時應(yīng)給予胃鏡檢查、胃內(nèi)pH監(jiān)測或停用相關(guān)藥物[15]。此外，注意排除因腎功能不全及嚴(yán)重吸收不良綜合征所致的CgA非特異性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，僅在轉(zhuǎn)移性GEP-NET中才會升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情況（例如使用PPI、萎縮性胃炎等）不會對其造成影響。胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的產(chǎn)物，但在許多GEP-NET中也會升高，因此在某些情況下特別是CgA和cg另一亞型CgB均處于正常范圍內(nèi)時，胰多肽也可作為一個輔助性標(biāo)志物[16]。2、各種肽類激素如胰島素、促胃液素等的測定主要用于功能性GEP-NET的診斷，對于出現(xiàn)各種臨床綜合征時應(yīng)考慮相應(yīng)激素的檢測[17]（見表1）。對于可疑胰島素瘤的患者，空腹血免疫反應(yīng)性胰島素水平升高是更直接的診斷證據(jù)，其數(shù)值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰島素受腫瘤分泌、代謝和其他臟器功能的影響，胰島素水平有時可在正常范圍內(nèi)，如胰島素水平與血糖不相稱，測定C肽或前胰島素將有助于診斷。除非發(fā)生轉(zhuǎn)移，否則大多數(shù)胰島素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L，若促胃液素水平>1000ng/L即可診斷為促胃液素瘤，但許多患者的促胃液素水平不會達(dá)到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情況包括萎縮性胃炎、長期抑酸劑（如PPI）的使用、胃竇曠置、腎功能不全等。因此在測定前10~14d應(yīng)謹(jǐn)慎地停用PPI，而以H2受體阻滯劑（H2receptorantagonist，H2RA）作為替代治療，但H2RA也應(yīng)在測定前48h停藥，以免對結(jié)果造成干擾[18]?？崭寡獫{VIP水平>200ng/L對診斷VIP瘤具有重要意義。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤診斷的主要依據(jù)，一般認(rèn)為當(dāng)血清胰高血糖素>1000ng/L即可診斷。大多數(shù)直腸NET可分泌胰多肽、腸胰高血糖素、β-人絨毛膜促性腺激素或堿性磷酸酶。然而，上述標(biāo)志物均陰性亦不能排除直腸病變的存在。胰島素、促胃液素和胰多肽等在餐后顯著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰島素外，腎功能衰竭患者中所有肽類標(biāo)志物的循環(huán)水平均升高。在判讀檢驗結(jié)果時應(yīng)考慮到上述影響因素。某些循環(huán)標(biāo)志物如CgA、胰抑制素、神經(jīng)激肽A與預(yù)后有關(guān)。某些NET在病程中會發(fā)生細(xì)胞類型，以及所產(chǎn)生激素的改變，提示預(yù)后不良。同時懷疑NET綜合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者還應(yīng)行甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、降鈣素、催乳素、AFP、CEA、β-人絨毛膜促性腺激素等的測定。3、對于激素水平輕度升高患者，必要時可行激發(fā)試驗明確診斷。有些GEP-NET患者血漿激素濃度僅輕度或中度升高，尚未達(dá)到腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行激發(fā)試驗以明確診斷[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激發(fā)試驗，胰島素瘤的D860和鈣激發(fā)試驗等。近年來又出現(xiàn)了介人性激發(fā)試驗等新的診斷方法，如選擇性地自動脈注入促分泌物質(zhì)并從肝靜脈取血進(jìn)行激素測定。在各種激發(fā)試驗中，以促胃液素瘤的激發(fā)試驗應(yīng)用最廣泛。2.2定位診斷定位診斷是GEP-NET診斷中不可缺少的部分。因為這類腫瘤一般瘤體較小，而全身癥狀比較明顯，所以腫瘤的原發(fā)部位有時不易被發(fā)現(xiàn)。只有明確了腫瘤的部位以及有無肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才能制訂正確的治療方案。1、超聲、CT等常規(guī)影像學(xué)檢查對GEP-NET的診斷作用較差，僅用于出現(xiàn)相關(guān)癥狀時的鑒別診斷。2、超聲、CT等常規(guī)檢查是出現(xiàn)相關(guān)可疑癥狀時的首選檢查方法，但由于GEP-NET一般瘤體較小，全身癥狀比較明顯，所以敏感性和特異性較差，僅用于相關(guān)癥狀的鑒別診斷[20]。CT和超聲可檢出10%的最大徑<1cm的腫瘤，CT對最大徑>3cm的腫瘤檢出率為100%，MRI對于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%，對于轉(zhuǎn)移灶的檢出率為80%。對于肝轉(zhuǎn)移瘤，超聲的檢出率為20%，CT為30%~80%。對于累及小腸的NET，腹部CT可顯示腸系膜病灶、淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，CT小腸造影對于小腸病灶檢測的敏感度和特異度分別為85%和97%[21]。超聲內(nèi)鏡對胃腸道和胰腺的NET具有較好的診斷價值。超聲內(nèi)鏡有助于判斷胃腸道NET的起源和浸潤深度，也是檢出胰腺原發(fā)NET有效的手段之一。并可經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活組織檢查，幫助診斷與鑒別診斷。超聲內(nèi)鏡對微小腫瘤和胰腺NET的檢出敏感度為79%~100%[22-23]。因此，特別是懷疑胰腺NET時推薦行超聲內(nèi)鏡檢查。與超聲內(nèi)鏡相比，其他內(nèi)鏡檢查的診斷價值低于超聲內(nèi)鏡，對胃十二指腸球部以及結(jié)直腸NET推薦先行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)較小的病灶，并可取活組織檢查。若考慮病變位于小腸，膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NET方面具有優(yōu)勢，其不足之處在于膠囊內(nèi)鏡通常無法實現(xiàn)對小腸腫瘤的精確定位[24]。3、生長抑素受體核素顯像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首選的定位檢查方法。疑診GEP-NET的患者應(yīng)積極進(jìn)一步行SSRS。SSRS是目前原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GEP-NET敏感的定位診斷方法，是首選的檢查方法。根據(jù)標(biāo)記的核素不同，主要有111In-奧曲肽顯像、99TCm-奧曲肽顯像和68Ga-奧曲肽顯像[25-26]。111In-奧曲肽顯像是經(jīng)典的SSRS，可發(fā)現(xiàn)75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰島素瘤以外的其他NET，能檢出92%的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，并且對于鑒別小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和肝內(nèi)血管病變幫助較大。對胰腺NET，SSRS診斷效能因腫瘤類型而異[27]。其中對促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及無功能性腫瘤的檢出敏感度可達(dá)75%，而對于原發(fā)的胰島素瘤敏感度為50%~60%。此外，由于80%以上的類癌存在生長抑素受體，因此SSRS對類癌的診斷同樣也是一種敏感的顯像方法。99TCm-奧曲肽顯像圖像質(zhì)量更高，靶-本底比值都更高，在診斷胰腺NET中更具價值，有逐漸替代111In-奧曲肽顯像在臨床應(yīng)用的趨勢。若在進(jìn)行生長抑素類似物治療期間同時行SSRS，會對顯像產(chǎn)生干擾。4、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET診斷中起重要作用。SSRS檢查是用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single-photonernlssioncomputedtomography，SPECT）進(jìn)行顯像，不足之處在于當(dāng)病灶體積較?。ㄗ畲髲?1cm）時，由于空間分辨力的不足，檢出病灶的敏感度明顯下降。PET作為一種新的影像技術(shù)，在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢。近年來，國際上積極推薦68Ga-奧曲肽PET/CT用于原發(fā)部位不明NET的檢測和NET全身分布情況的評估，顯示了較高的敏感性，有條件的醫(yī)療單位可選擇此種定位檢查方法[28]。同種核素標(biāo)記的奧曲肽，由于其肽的結(jié)構(gòu)或螯合劑的不同，顯像效果也有所差異，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奧曲肽就優(yōu)于常規(guī)的111In-奧曲肽。多他曲肽可能是更理想的生長抑素類似物，不僅有較高的靶-本底比值，而且作為PET示蹤劑時可以提供更好的空間分辨率，診斷不攝取或低攝取間碘芐胍的NET時68Ga-多他曲肽PET顯像可能是最優(yōu)選擇[29]。5、其他新型的核醫(yī)學(xué)檢查在GEP-NET定位診斷中具有很好的應(yīng)用前景。核醫(yī)學(xué)顯像通過顯示NET特異的受體表達(dá)增高或特定的合成代謝途徑增強，可更靈敏、更特異診斷和評估NET。核醫(yī)學(xué)顯像除SSRS外，還有兒茶酚胺合成代謝顯像，5-羥色氨酸受體顯像和葡萄糖代謝顯像等。近來發(fā)現(xiàn)18F-多巴（DOPA）PET/CT對于轉(zhuǎn)移的NET的檢出敏感度可達(dá)100%，與SSRS、CT或SSRS聯(lián)合CT檢查相比，可以更充分地顯示病灶[30]，需要使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理來降低人工制品對胰周組織生理活性的影響。11C-5-羥色氨酸（11C-5HTP）PET/CT對GEP-NET有較高的檢出率[31]，同樣建議使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理。6、為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查。為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查，同時行CT、MRI和SSRS。原發(fā)灶切除后，也可采用上述聯(lián)合檢查的方法進(jìn)行隨訪。目前認(rèn)為SSRS聯(lián)合CT是評估GEP-NET病變范圍最敏感的方法，對治療方案的選擇至關(guān)重要[32]。2.3病理診斷疑診GEP-NET患者，在明確腫瘤部位后，應(yīng)予細(xì)針穿刺、活組織檢查或手術(shù)后行病理診斷，以明確腫瘤類型和分化程度。根據(jù)病理學(xué)最新的共識意見[33-34]，按腫瘤的增殖活性（通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進(jìn)行評估）將腫瘤分級（grading）為：G1（低級別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)為2/10~20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3%~20%）和G3（高級別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，將GEP-NET分類為NET（分級為G1和G2）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（neuroendocrinecaranorna，NEC）分級為G3）]和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas，MANEC）含腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，這兩種成分中的任何一種至少占30%]。GEP-NET病理診斷及分型見相關(guān)病理學(xué)指南。3.GEP-NET的治療3.1治療原則GEP-NET的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptideradioreceptortherapy，PRRT）等[35-36]。內(nèi)科治療包括生物治療、分子靶向治療和化學(xué)治療。內(nèi)科治療的藥物包括控制功能性NET激素過量分泌相關(guān)癥狀的藥物（例如PPI、生長抑素類似物等）和控制腫瘤生長的藥物（包括生長抑素類似物、IFN、靶向藥物和細(xì)胞毒化學(xué)治療藥物等）。臨床上應(yīng)根據(jù)患者腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級和分期來制訂不同的治療方案[37-38]。3.2內(nèi)科治療1、一般內(nèi)科治療包括支持對癥治療和控制相關(guān)癥狀：GEP-NET的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般治療主要是支持對癥治療，預(yù)防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。對于激素分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，如卓-艾綜合征、類癌綜合征或異位庫欣綜合征可分別使用PPI、生長抑素類似物和腎上腺阻斷劑（如酮康唑或美替拉酮）控制相關(guān)癥狀。胰島素瘤治療中控制胰島素分泌最有效的藥物是二氮嗪（劑量為50~300mg/d，最高可用到600mg/d）。其他可能有效藥物包括維拉帕米、苯妥英。某些難治病例，采用糖皮質(zhì)激素治療可能有效[39-40]。2、生物治療的方法包括IFN和生長抑素類似物，主要用于G1期和G2期的治療：目前臨床應(yīng)用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)，但腫瘤縮小較少見（<10%）。生長抑素類似物通過與GEP-NET細(xì)胞膜上生長抑素受體的結(jié)合，一方面改善激素過度分泌所致的癥狀，另一方面也通過直接和間接的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。目前臨床主要使用長效生長抑素類似物包括長效奧曲肽和蘭瑞肽。臨床研究結(jié)果證實長效生長抑素類似物與安慰劑比較，能顯著延長轉(zhuǎn)移性高分化中腸NET的無進(jìn)展生存時間（14.3個月比6.0個月），而且無論在是否有功能性腫瘤的患者中均能觀察到類似的治療反應(yīng)[41]。3、分子靶向目前主要用于G3期的治療：針對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（marnmaliantargetofrapamycin，mTOR）受體信號通路的靶向藥物mTOR抑制劑依維莫司（everolirnus）已經(jīng)在晚期胰腺NET治療中完成了Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果證實與安慰劑比較能顯著延長晚期患者的無進(jìn)展生存期（11.0個月比4.6個月）[42]。GEP-NET腫瘤細(xì)胞都表達(dá)包括血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及其受體、血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）及其受體、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）及其受體等促血管生成因子，作用于VEGF受體、PDGF受體等多個靶點的受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）抑制劑舒尼替尼（sunitinib）已經(jīng)在晚期胰腺NET中完成了Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果證實與安慰劑比較能顯著延長晚期高分化胰腺NET的無進(jìn)展生存期（11.4個月比5.5個月）[43]。4、化學(xué)治療主要用于G3期治療：細(xì)胞毒藥物對于分化差、G3期病變可作為一線治療，但總體而言不敏感[44]。阿霉素、5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、鏈脲霉素等多個藥物曾用于GEP-NET的化學(xué)療法，單藥有效率為6%~26%。有效的化學(xué)治療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP方案），其總有效率為53%~67%，但療效不持久，總生存時間小于16個月。近年來，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化學(xué)治療方案在治療轉(zhuǎn)移性高中分化的胰腺NET中取得較明顯的療效，有效率達(dá)70%。5、不同部位的GEP-NET治療藥物選擇有所差別：根據(jù)腫瘤部位、功能狀態(tài)和病理分級進(jìn)行藥物選擇，見表2。GEP-NET總體外科治療原則可歸納如下[46]：對于功能性GEP-NET，除MEN-1相關(guān)的最大徑<2cm的促胃液素瘤是否應(yīng)該手術(shù)治療尚有爭議之外，其他腫瘤應(yīng)首先考慮外科治療；如合并淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，原則上應(yīng)切除原發(fā)病灶，清掃淋巴結(jié)，切除轉(zhuǎn)移的病灶；如原發(fā)腫瘤可切除，而轉(zhuǎn)移病灶無法根治性切除，應(yīng)切除原發(fā)灶，并盡量切除轉(zhuǎn)移的腫瘤，以緩解相應(yīng)激素水平高導(dǎo)致的臨床癥狀。3.3外科手術(shù)治療對于無功能性GEP-NET，尤其是原發(fā)病變最大徑>2cm的腫瘤，應(yīng)首先考慮外科治療；如已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶都可切除，則應(yīng)進(jìn)行根治性手術(shù)，切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶；如轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除，而原發(fā)腫瘤未導(dǎo)致出血、消化道梗阻、繼發(fā)胰腺炎、梗阻性黃疸等并發(fā)癥，且原發(fā)病灶穩(wěn)定無進(jìn)展，可暫不考慮外科治療。如轉(zhuǎn)移灶無法根治性切除，而原發(fā)腫瘤已導(dǎo)致上述并發(fā)癥，或原發(fā)腫瘤負(fù)荷逐漸增大，可以考慮手術(shù)切除原發(fā)病灶。對已出現(xiàn)廣泛肝轉(zhuǎn)移并有轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷過高導(dǎo)致臨床癥狀的GEP-NET患者，經(jīng)過嚴(yán)格的適應(yīng)證篩選，可以考慮進(jìn)行肝移植。除常規(guī)外科手術(shù)外，隨著內(nèi)鏡等微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，胃腸道NET還可通過內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)或腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合方法切除。3.4介入治療根據(jù)GEP-NET的部位和性質(zhì)的不同，可以選擇經(jīng)內(nèi)鏡、CT或超聲下的介入治療，這些治療與常規(guī)腫瘤的介入治療相似，包括射頻消融、激光熱療、動脈栓塞和選擇性內(nèi)放射（粒子植入）等治療手段，若SRSS檢查陽性，PRRT也可作為一種治療選擇。介入治療可有效減輕腫瘤負(fù)荷，減少激素分泌，改善預(yù)后，但目前尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)。

25歲的東北姑娘小宇（化名），一個善良內(nèi)向的女孩，剛剛結(jié)束學(xué)校實習(xí)，準(zhǔn)備開始工作。男朋友小冬（化名）跟小宇戀愛多年，正打算近期結(jié)婚。可是拿到入職體檢報告的那一刻，小宇的心情是崩潰的，腹部CT提示她胰腺上有個腫瘤。小宇非常疑惑，平時自己身體非常健康，連感冒發(fā)燒等很少，為啥平白無故地胰腺上會長個腫瘤呢？會不會是癌癥呢？會不會危及生命呢？ 帶著疑問和不安，小冬陪小宇開始了求醫(yī)問道，有醫(yī)生說這個是良性的，定期復(fù)查一下就好了；有人說這個東西可能是惡性的，要馬上開刀……小宇更加困惑了，這種毛病一定要找權(quán)威專家看才行啊！一個偶然的機會，小宇打聽到一個朋友的親戚就是胰腺上生了腫瘤，在上海腫瘤醫(yī)院做了手術(shù)，并且是虞先濬教授主刀。小冬馬上陪小宇千里迢迢從東北趕到上海來看病。在虞教授門診，小宇情緒非常激動，“虞教授，我的毛病到底能看的好嗎？我還沒結(jié)婚，為什么會生這么嚴(yán)重的毛病！”虞教授仔細(xì)看完小宇的CT片，胸有成竹地安慰她，“小姑娘，你可能是胰腺體部長了一個實性假乳頭狀瘤，這種腫瘤尤其是年輕女性多發(fā)，而且是有惡性潛能的，需要盡快手術(shù)。你放心，我親自給你開刀，保證你平平安安出院，跟你男朋友結(jié)婚、生孩子！”小冬和小宇激動地?zé)釡I盈眶。 經(jīng)過幾日術(shù)前檢查，小宇準(zhǔn)備做手術(shù)了，虞主任主刀。小冬在手術(shù)室門口拽著虞主任說：“主任，求求你，一定要她活的比我長才行！”手術(shù)麻醉前，小宇悄悄告訴虞主任：“虞主任，您實話告訴我，這個毛病能看好嗎？如果看不好，我不想治了，我看病的錢都是男朋友出的，他也剛剛工作，賺錢很不容易，我不想拖累他！”虞主任安慰她：“我給你保證過的，一定做到！”手術(shù)非常順利，虞主任帶隊幫小宇做了保留脾臟的胰腺頸體尾部切除，小宇術(shù)后恢復(fù)非常快，5天時間就順利出院了。小冬和小宇的真情，感動了科室的每位醫(yī)護(hù)人員，真心祝愿兩人幸福平安一生！ 術(shù)后病理術(shù)后病理結(jié)果顯示小宇患的是胰腺實性假乳頭狀瘤（Solid-pseudopapillary tumor of pancreas, SPT），這是一種具有惡性潛能的良性或低度惡性腫瘤，發(fā)病率低，占胰腺腫瘤的0.2%-2.7%。SPT組織來源尚不清楚，有學(xué)者推測SPT并非來源于胰腺組織，而有可能來源于胚胎發(fā)生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細(xì)胞，因此女性患者多見。統(tǒng)計表明，約90%以上的SPT患者為年輕女性。 SPT的診斷和治療 SPT 示意圖 病理診斷是診斷SPT的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管部分患者出現(xiàn)臨床癥狀，但這些癥狀輕微且無特異性，因此常常延誤診斷，就診時腫瘤體積往往超過10cm。增強CT對于SPT診斷、手術(shù)可切除性判斷、手術(shù)方式選擇均有較大幫助。SPT在CT表現(xiàn)上界限清楚，呈囊實相間，常位于胰腺輪廓外，病灶內(nèi)可見鈣化灶。增強后實性部分動脈期不同程度強化，呈漸進(jìn)性，可見包膜強化。手術(shù)是唯一確定有效的治療SPT的方法，根據(jù)患者病變大小、位置、侵犯或轉(zhuǎn)移情況選擇手術(shù)方式。由于該病無明顯侵犯傾向，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率不高，手術(shù)應(yīng)盡量保留胰腺組織及臨近正常器官。SPT預(yù)后良好，有報道表明，其術(shù)后5年生存率高達(dá)95%以上。 虞先濬教授和程合醫(yī)生與小宇和小冬合影

胰島細(xì)胞瘤屬于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)生率較低，在正常人群中的發(fā)病率為4/100000，起源于胰腺的胰島細(xì)胞，主要分泌胰島素，然而隨著免疫組織化學(xué)方法的應(yīng)用，實際上許多腫瘤是呈混合性的，來源于胰島的不同細(xì)胞，分泌多種激素，但以其中某一種為主，其他激素因量少或無顯著活性而不引起臨床癥狀，臨床上最常見的就是以起源于胰島的b細(xì)胞為主的腫瘤，約占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的70%-80%，主要表現(xiàn)為胰島素分泌過多而發(fā)生低血糖癥狀。胰島細(xì)胞瘤可發(fā)生于任何年齡，以中青年多見，男性多于女性，由Whipple在20世紀(jì)30年代首先描述了胰島細(xì)胞瘤的典型癥狀，也就是 Whipple三聯(lián)征: ①自發(fā)性周期性發(fā)作性低血糖癥狀,多于空腹或勞動后發(fā)作；②發(fā)作時血糖低于2. 8 mmol/L；③口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解，目前仍作為診斷胰島細(xì)胞瘤的臨床標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)典型的低血糖反復(fù)發(fā)作表現(xiàn)，Whipple三聯(lián)征，發(fā)作時測血清胰島素水平較低，且與血糖比值＞0.3，診斷為胰島細(xì)胞瘤并不難，但具體的臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床表現(xiàn)非特異性，最初多誤診為顱腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至精神病，得不到及時有效的診治，低血糖癥狀發(fā)作越來越頻繁，機體長期處于嚴(yán)重低血糖狀態(tài)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害。所以早診斷、早治療非常重要，但胰島細(xì)胞瘤瘤體往往較小，定位診斷較困難，同時定位診斷也是手術(shù)切除的關(guān)鍵所在，因此術(shù)前對胰島細(xì)胞瘤的定位診斷十分重要。胰島細(xì)胞瘤的定位診斷主要依靠影像學(xué)檢查，過去認(rèn)為胰島細(xì)胞瘤多位于胰腺的體尾部，實際胰頭、體、尾三部的發(fā)生率基本相等，而且腫瘤的大小和功能不一定呈正比關(guān)系[1]。B超以其無創(chuàng)、廉價、方便、可重復(fù)操作性等優(yōu)點，可發(fā)現(xiàn)直徑大于1cm的腫瘤，作為胰島細(xì)胞瘤的常規(guī)檢查，但B超敏感性低，特別是腫瘤瘤體較小，加之患者多肥胖，更加降低了腫瘤的檢出率。近年隨著術(shù)中超聲（IntraoperativeUltrasonography, IOUS）的應(yīng)用，腫瘤檢出率定位有了很大地提高,有經(jīng)驗的外科醫(yī)師術(shù)中捫診和聯(lián)合應(yīng)用術(shù)中B超, 可檢出位置較深的直徑小于0.5cm的微小腫瘤，不僅可尋找和定位腫瘤, 排除或發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腫瘤, 而且可顯示腫瘤與胰管、膽管、門靜脈和腸系膜上靜脈之間的關(guān)系,有利于選擇切除腫瘤的入路,減少術(shù)中出血和膽胰管損傷，預(yù)防術(shù)后嚴(yán)重的膽胰漏，術(shù)中超聲的臨床應(yīng)用價值越來越大，對于那些術(shù)前影像學(xué)檢查仍不能定位診斷，但胰島細(xì)胞瘤定性診斷明確的患者，顯得更為重要。CT和MRI對胰島細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)陽性率較高，國內(nèi)大宗病例統(tǒng)計顯示B 超、CT 和MRI的陽性率分別為33. 5 % , 45. 8 % , 59. 5 %[2] 。利用CT的薄層（2mm）掃描和對比劑強化分期掃描可明顯增加腫瘤的檢出率，有明顯的增強效應(yīng),表現(xiàn)為均勻或環(huán)狀強化,為胰島細(xì)胞瘤較為特征的表現(xiàn)。MRI檢查示應(yīng)用其不同的序列聯(lián)合動態(tài)增強掃描同樣可利于腫瘤的定位診斷。上述方法均為無創(chuàng)性檢查，在臨床上應(yīng)得到充分的應(yīng)用和發(fā)揮，使腫瘤得到最佳的定位診斷。侵入性檢查方法有選擇性動脈造影（DSA）、經(jīng)皮肝穿刺門靜脈置管分段取血測定胰島素（PTPC）、選擇性動脈鈣刺激靜脈采血測胰島素(ASVS) 等,它們的定位診斷陽性率較非侵入性檢查明顯提高，但因其操作的復(fù)雜性和有創(chuàng)性，臨床上廣泛應(yīng)用受到限制。Hashimoto等[ 3 ]等認(rèn)為對胰島細(xì)胞瘤過多的術(shù)前定位檢查并不必要,只要臨床表現(xiàn)典型，診斷明確，可直接行手術(shù)探查聯(lián)合術(shù)中超聲對腫瘤做出定位診斷同時手術(shù)切除，但是我們認(rèn)為術(shù)前應(yīng)盡量爭取準(zhǔn)確定位, 以避免手術(shù)的盲目性，加之隨著目前影像學(xué)技術(shù)的不斷提高，選用合理的檢查方式，或者聯(lián)合應(yīng)用相互補充印證，對胰島細(xì)胞瘤的術(shù)前定位并非相當(dāng)大的難度，盲切已逐漸廢棄[4-5]。治療胰島細(xì)胞瘤唯一有效的方法就是手術(shù)徹底切除腫瘤，解除激素的過度分泌而緩解癥狀，對于無功能的胰島細(xì)胞瘤主要是切除腫瘤后，緩解腫瘤對周圍器官的壓迫以及本身可能發(fā)生的出血、感染等而引起的癥狀，更重要的是防止了腫瘤的進(jìn)一步惡變和轉(zhuǎn)移。具體的手術(shù)方式根據(jù)腫瘤的位置、大小以及與周圍組織器官的關(guān)系而選擇不同的手術(shù)方式。胰島細(xì)胞瘤多具有完整的包膜，于正常的胰腺組織界限清除，絕大部分腫瘤可局部完整切除，然后封閉胰腺創(chuàng)面，切除前后宜均行術(shù)中超聲檢查，特別是腫瘤深在于胰腺組織內(nèi)者，進(jìn)一步明確腫瘤位置，最好超聲掃描除腫瘤位置外的整個胰腺，探查有無其他遺漏腫瘤，同時確定腫瘤與主胰管等結(jié)構(gòu)的關(guān)系，避免手術(shù)損傷主胰管而術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重的胰漏。于手術(shù)前、腫瘤切除前、腫瘤切除后每15-30分鐘檢測血糖至血糖上升，同時切除腫瘤后立即送快速冰凍切片病理證實為胰腺內(nèi)分泌腫瘤，并且完整切除，方可關(guān)腹。本組其中有一例患者切除腫瘤后血糖持續(xù)不升，超聲反復(fù)掃探胰腺未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，遂給予輸注少量葡萄糖，測血糖上升，然后再每15-30分鐘測血糖，至1.5小時，血糖水平不下降，方結(jié)束手術(shù)，術(shù)后檢測血糖未再發(fā)生低血糖。這里需要提出的是術(shù)中快速冰凍病理一般僅能判斷是否為胰腺內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)后石蠟病理及免疫組織化學(xué)檢查進(jìn)一步明確腫瘤的具體性質(zhì)，切除的胰島細(xì)胞瘤絕大多數(shù)呈多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物表達(dá)，其中一例患者呈8種標(biāo)記物表達(dá)，單純insulin陽性表達(dá)的僅2例，也就是說臨床上單純的胰島素瘤并不多見，更常見的是以胰島素分泌為主的多種激素表達(dá)的胰島細(xì)胞瘤，所以臨床仍然表現(xiàn)為典型的低血糖反應(yīng)。 對于位于胰腺尾部的腫瘤可行腫瘤在內(nèi)的胰腺尾端切除，然后封閉胰腺斷端，但是位于此處的腫瘤往往于與脾臟脾臟血管毗鄰甚至粘連，手術(shù)中注意保護(hù)，特別是體積較大的無功能或惡性胰島細(xì)胞瘤是，經(jīng)常需要聯(lián)合脾切除，本組患者有5例聯(lián)合脾切除。位于胰頭鉤突部的胰島細(xì)胞瘤，處理最為棘手，因為此處結(jié)構(gòu)復(fù)雜，血運豐富，手術(shù)易損傷主胰管、膽管以及十二指腸以及周圍血管等，而且此處損傷了主胰管一般不能自行愈合，所以手術(shù)過程中充分應(yīng)用術(shù)中超聲，避免損傷上述結(jié)構(gòu)，必要時行保留十二指腸的胰頭切除甚至Whipple手術(shù)。一部分腫瘤位于胰腺近頸部，或者胰腺本身較纖細(xì)，加之腫瘤深在時，完整切除腫瘤后，胰腺組織大部分缺失，超聲證實主胰管明顯損傷，甚至完全離斷，此時可將胰頭短端封閉，注意尋找胰管并確切結(jié)扎，胰腺尾側(cè)斷端與空腸行胰腸Roux-en-Y吻合，盡可能保留大部分胰腺組織，維持胰腺的內(nèi)外分泌功能。胰島細(xì)胞瘤手術(shù)切除后最常見的并發(fā)癥是胰漏，本組病例有18例發(fā)生胰漏，發(fā)生率達(dá)28%，其中1例持續(xù)胰漏達(dá)半年之久，考慮術(shù)中可能損傷較大的胰管甚至主胰管。發(fā)生胰漏的原因除了手術(shù)損傷胰管外，還有可能就是胰腺斷端處理時過度結(jié)縫扎，導(dǎo)致胰腺組織壞死，脫落甚至感染，而產(chǎn)生胰漏。一般輕度的胰漏經(jīng)過充分引流并適當(dāng)抑酸抑制胰酶分泌治療后，多短期內(nèi)愈合，對于不能愈合或者引流不暢的患者，則形成胰腺假性囊腫或膿腫，則在超聲引導(dǎo)下穿刺置管引流，甚至需要再次手術(shù)。為了預(yù)防胰漏，手術(shù)切除腫瘤過程中，邊切除周邊均仔細(xì)結(jié)扎小胰管、血管，然后用無創(chuàng)傷針線仔細(xì)封閉創(chuàng)面，重要的是胰腺創(chuàng)面放置有效的引流管，而且引流管不易過早拔除，至每日引流量少或消失，引流液淀粉酶<1500u< span="">，腹部超聲證實腹腔內(nèi)胰腺周圍無積液后方能拔除，同時術(shù)后應(yīng)用抑酸、抑制胰酶分泌藥物及抗生素預(yù)防感染。手術(shù)完整切除胰島細(xì)胞瘤后，血糖迅速上升，而且相當(dāng)部分患者短時間內(nèi)會有血糖明顯反跳性升高現(xiàn)象，本組病例達(dá)85.9%，近日一例患者術(shù)后第一日空腹血糖高達(dá)29mmol/L，經(jīng)低糖用藥并應(yīng)用適量胰島素，術(shù)后第15日逐漸降至正常水平。這可能是由于胰島細(xì)胞瘤長期分泌大量的胰島素，對常胰島b細(xì)胞的胰島素分泌產(chǎn)生抑制作用，當(dāng)腫瘤切除后，胰島細(xì)胞短時間內(nèi)仍處于低分泌水平狀態(tài)，在高血糖的持續(xù)刺激下，通過機體的自身調(diào)節(jié)功能，b細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常分泌功能，從而維持機體組織細(xì)胞對糖的正常代謝和利用。而且術(shù)后血糖的恢復(fù)時間與術(shù)前病程的長短呈正相關(guān)性。術(shù)后長時間的持續(xù)高血糖狀態(tài)不利于患者的恢復(fù)，而且增加并發(fā)癥的發(fā)生，所以術(shù)后高血糖時應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊葝u素至血糖恢復(fù)正常是必要的。胰島細(xì)胞瘤完整切除預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率低，有文獻(xiàn)報道術(shù)后復(fù)發(fā),主要是由多發(fā)性胰島細(xì)胞瘤的手術(shù)遺漏、手術(shù)切除不徹底以及異位的胰島細(xì)胞瘤等所致，所以術(shù)前定位診斷準(zhǔn)確，手術(shù)中聯(lián)合術(shù)中超聲仔細(xì)探查，完整而徹底的切除腫瘤是治療胰島細(xì)胞瘤的關(guān)鍵[6]。

蘋果教主蒂夫·喬布斯的去世，將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（簡稱pNET）帶入了公眾視野，而曾有一度在網(wǎng)絡(luò)盛傳的訃聞中，喬布斯的死因被歸咎于胰腺癌。而胰腺癌，素來“享有”著癌中之王的惡名。而喬布斯居然堅持了整整8年，這簡直就是一個奇跡。隨后，從美國媒體公布的調(diào)查結(jié)果顯示，喬布斯所患的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET），并非胰腺癌。這兩種疾病雖源自同一屋檐下，但發(fā)病機理卻是截然不同的。概述胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的發(fā)病源頭就是胰島內(nèi)分泌細(xì)胞。根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)不同，pNET可分為功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等。值得一提的是，盡管pNET的預(yù)后好于胰腺癌， 但目前研究揭示：各種類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能，且一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移其惡性程度明顯增高。一般認(rèn)為，pNET 生長緩慢。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，pNET易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14％。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。診斷血清CgA：pNET的特異性標(biāo)志物，敏感性約為70%。常規(guī)顯像：超聲、CT、MRI，常規(guī)影像學(xué)對于<25px診斷成功率低于50%。< span="">生長抑素受體掃描（SRS，該項檢查比較特殊，僅有少數(shù)醫(yī)院具有相關(guān)設(shè)備）；根據(jù)絕大多數(shù)的腫瘤表達(dá)生長抑素受體（SR）特點，SRS一次掃描可掃描pNET及全身的轉(zhuǎn)移灶，具有經(jīng)濟(jì)快速且全身成像特點。超聲內(nèi)鏡：將常規(guī)內(nèi)鏡與超聲結(jié)合，目前解剖學(xué)定位胰腺腫瘤最準(zhǔn)確方法。病理診斷：包括細(xì)胞病理與組織病理，是確診pNET的金標(biāo)準(zhǔn)。按組織學(xué)和增殖活性，需要對pNET進(jìn)行分級，完整的病理信息對判斷腫瘤預(yù)后及制定治療方案起重要作用。治療手術(shù)治療是首選對于早中期未發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤，完整的切除腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)是最主要的手段，其主要術(shù)式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、腫瘤局部切除術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)等。術(shù)后根據(jù)患者病理分期和G分級采用隨訪或進(jìn)一步治療。對于能根治性手術(shù)切除的患者5年生存率可以達(dá)到80%-100%?？汕谐齪NET與不可切除者的預(yù)后有顯著差異,即使是腫瘤摘除也有較好的療效。手術(shù)的基本目的有二:根治腫瘤或控制其發(fā)展；消除腫瘤引起的內(nèi)分泌紊亂癥狀。 因為pNET生長相對緩慢,往往呈擴張性生長,對神經(jīng)和脈管侵犯較少,有利于切除,因此手術(shù)切除率較其它類型胰腺腫瘤明顯提高。由于pNET的獨特特征，大部分患者是在疾病進(jìn)展甚至轉(zhuǎn)移后才診斷出來，和傳統(tǒng)的胰腺癌不同（發(fā)生轉(zhuǎn)移后中位生存期3-6個月），pNET即使轉(zhuǎn)移患者，盡可能的切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，可達(dá)到和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例相近的療效。對于轉(zhuǎn)移廣泛,無法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也應(yīng)積極手術(shù)減輕腫瘤負(fù)荷。因為對于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來說,內(nèi)分泌紊亂癥狀和腫瘤細(xì)胞數(shù)量相平行,降低腫瘤負(fù)荷有助于生活質(zhì)量的改善,有利于提高化療效果。術(shù)后綜合治療所有的pNET都是具有惡性潛能的一類腫瘤，所以應(yīng)長期隨訪。術(shù)后根據(jù)腫瘤分期(I-IV期)和分級（G1、G2、G3）采用不同治療方式，對于腫瘤局限于胰腺，未發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移的G1患者，通常密切隨訪，建議患者在手術(shù)切除后3～6個月開始隨訪，每6～12個月1次，至少需隨訪7年。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括病史、體格檢查、多時相CT 或MRI 檢查、SRS顯像(生長抑素受體顯像)。對于發(fā)生轉(zhuǎn)移或腫瘤分級較高(G2、G3) 的患者，術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療、靶向治療、長效生長抑素注射等多種方法的綜合治療是pNET的主要治療手段。pNET總體上對外放療不敏感,相關(guān)研究極少。特別應(yīng)該提出，靶向藥物舒尼替尼的問世，給患者帶來新的希望，繼FDA批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療分化良好的晚期pNET之后，SFDA也批準(zhǔn)舒尼替尼治療不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期pNET這一適應(yīng)證，研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，舒尼替尼（37.5mg/d）組患者中位PFS期顯著延長（11.4個月對5.5個月，HR=0.418）。安全性方面，舒尼替尼的表現(xiàn)亦令人滿意：在帶來臨床療效的同時并不影響患者的生活質(zhì)量。喬布斯因害怕手術(shù)，改而尋求草藥、針灸、素食等療法，結(jié)果耽誤了病情9個月，白白丟了性命。因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有胰腺癌“兇惡”，病人勿病急亂投醫(yī)，像喬布斯那樣延誤救治。提高早期診斷率,積極爭取根治性切除腫瘤,術(shù)后綜合治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的規(guī)范診治，需要多學(xué)科的協(xié)作，對醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，醫(yī)院的檢測設(shè)備均有較高的要求，希望大家到大型專科醫(yī)院就診，才能少走彎路。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。根據(jù)其胚胎起源，NEN一般被分為前腸、中腸或后腸腫瘤，前腸腫瘤發(fā)生于呼吸道、胸腺、胃、十二指腸和胰腺；中腸腫瘤發(fā)生于小腸、闌尾和升結(jié)腸；后腸腫瘤發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸或直腸。美國國家癌癥研究所建立的腫瘤流行病學(xué)監(jiān)測及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫、西班牙國家癌癥登記中心、挪威和瑞典的國家癌癥登記中心最新數(shù)據(jù)表明歐美人群的NETs發(fā)病率大約在2.5-5人/10萬人[1-4]。過去30年間，NEN的患病率從1.09 /10萬人上升到5.25人/10萬人。相比其他腫瘤，NEN的增加更為迅速，這可能與診斷技術(shù)的改善、疾病意識的增強、腫瘤篩查更加頻繁以及環(huán)境因素有關(guān)[1，3]。我國尚沒有NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常見的NEN類型，約占所有NEN的65-75%[5,6]。由于發(fā)生部位、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、惡性程度及預(yù)后差異較大，目前臨床上對GEP- NEN的認(rèn)識尚不充分，也容易出現(xiàn)誤診和漏診。本文對GEP- NEN的最新診治進(jìn)展做一述評，希望臨床醫(yī)生能夠進(jìn)一步了解這一少見疾病。 一、臨床表現(xiàn)GEP- NEN可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位。美國SEER數(shù)據(jù)表明GEP- NEN最常見的原發(fā)部位依次為直腸、空回腸、胰腺和胃；西班牙RGETNE數(shù)據(jù)表明GEP- NEN46.8%發(fā)生于胃腸道，33.7%發(fā)生在胰腺，空回腸是胃腸道NEN最常見的原發(fā)部位。不同數(shù)據(jù)庫報道的GEP- NEN發(fā)病部位的差異可能與人種有關(guān)[3，4]。根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可將GEP- NEN分為非功能性和功能性兩大類[7]。非功能性GEP- NEN主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀。如進(jìn)行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部腫塊、黃疸或黑便等。功能性GEP- NEN主要表現(xiàn)為腫瘤過量分泌不同激素或者血管活性肽等引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、腹瀉、哮喘、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。大部分GEP- NEN為非功能性，早期難以發(fā)現(xiàn)。功能性GEP- NEN主要以胰腺NEN居多，包括胰島素瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。三、腫瘤標(biāo)記物檢測、影像學(xué)檢查及病理診斷1．腫瘤標(biāo)記物由于GEP- NEN起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這些細(xì)胞通常具有分泌某些肽類或者胺類激素的功能，故臨床上可以通過檢測血清或者血漿中這些激素或者激素前體診斷GEP- NEN。鉻粒素A（Chromogranin A，CgA）存在于大部分GEP- NEN細(xì)胞的大分泌顆?；|(zhì)中，與肽類或胺類激素共同釋放，它還是血管生成抑制因子、胰抑素等幾種功能肽的前體，是目前公認(rèn)最有價值的GEP- NEN（無論是功能性還是非功能性）的“通用”腫瘤標(biāo)記物。血清或血漿CgA升高對GEP- NEN診斷的敏感性和特異性在70%-100%之間[8,9]，國內(nèi)楊曉鷗等報道CgA對GEP- NEN診斷的敏感性和特異性分別為80%和96.7%[10]，CgA還可用于GEP- NEN治療效果監(jiān)測及預(yù)后隨訪 [8,9, 11]。對于功能性GEP- NEN，血漿特異性激素，例如血漿胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素、5-羥色胺、血管活性腸肽等可以作為相應(yīng)腫瘤的特異性標(biāo)記物。2．影像學(xué)檢查由于GEP- NEN臨床表現(xiàn)的多樣性和不典型性，因此影像學(xué)檢查是協(xié)助診斷尤其是腫瘤定位診斷的重要手段。影像學(xué)檢查包括內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、超聲、CT、MRI、生長抑素受體顯像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（Positron emission tomography, PET）等[8,9,11]。內(nèi)鏡主要用于食道和胃腸道NEN的檢查，但內(nèi)鏡下腫瘤表現(xiàn)缺乏特異性。超聲、CT、MRI可以發(fā)現(xiàn)直徑大于1cm的病灶，檢查陽性率在60%-90%之間，尤其在評估腫瘤與鄰近器官、血管和神經(jīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶，預(yù)測手術(shù)的可行性，評價疾病的分期及預(yù)后等方面具有重要的意義。值得指出的是，超聲內(nèi)鏡對于胰腺、十二指腸和胃的NEN定位具有獨特的優(yōu)勢，甚至可以檢出直徑小于1cm的病灶，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道其診斷敏感性達(dá)80％-90%[11,12,13]。SRS是近年發(fā)展較快的敏感性和特異性均較高的GEP- NEN定位診斷技術(shù)。由于55%-95%的NEN細(xì)胞表面表達(dá)生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR），特別是SSTR2和SSTR5，可以與生長抑素（Somatostatin,SST）類似物如奧曲肽（Octreotide）特異性結(jié)合，SRS就是將適當(dāng)?shù)姆派湫院怂貥?biāo)記的SST類似物引入體內(nèi)，與腫瘤表面的受體特異性結(jié)合使腫瘤顯像，從而進(jìn)行腫瘤灶和轉(zhuǎn)移灶定位診斷的技術(shù)，此外，SRS還可用于預(yù)測腫瘤對生長抑素類藥物或核素治療的敏感性。SRS對GEP- NEN的診斷敏感性在60%-100%之間，國內(nèi)景紅麗等報道SRS對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率為73%[14]。但若腫瘤組織不表達(dá)與SST類似物能特異性結(jié)合的SSTR亞型或根本不表達(dá)SSTR時，腫瘤組織就無法顯影，出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，此時PET可作為SRS的彌補性檢查手段。PET是一種功能性顯像技術(shù)，能反映腫瘤的代謝狀況。常用的示蹤劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）僅對低分化高增殖的NEN敏感；利用特殊的示蹤劑，如11C-5-羥色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET對GEP- NEN診斷的特異度和靈敏度，特別是對直徑小于1cm的腫瘤[11]。3．病理診斷GEP- NEN最終需要病理確診。長期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，為了達(dá)到規(guī)范的診斷，以確保患者得到最理想的治療，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會分別于2009年和2010年發(fā)布了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病理報告要求[7,15]，2010年第4版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類也對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名及分類做了修訂[16]，在此基礎(chǔ)上，2011年4月我國病理學(xué)家發(fā)布了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識[17]。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名上，最新的共識意見推薦以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，而將高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為Neuroendocrine tumor（NET，直譯為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）,低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為Neuroendocrine carcinoma (NEC，直譯為神經(jīng)內(nèi)分泌癌)。本文的所有命名均采取了這一最新命名方式。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷步驟包括：首先通過對神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的免疫染色確定腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，在標(biāo)記物的選擇上將通用標(biāo)記物突觸素 (Synaptophysin，Syn)和鉻粒素A推薦為必需選項；對于腸和胰腺的一些細(xì)胞所分泌的特異性激素如胰島素、胰高血糖素、胃泌素等可作為備選，以明確某些特殊的腫瘤類型。此外生長抑素受體特別是SSTR2以及用于明確血管受累情況的血管標(biāo)記物免疫染色也有助于診斷。其次必須按組織學(xué)和增殖活性明確腫瘤的分級。腫瘤的增殖活性通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進(jìn)行評估。Ki-67是表達(dá)于細(xì)胞核的一種細(xì)胞周期依賴性標(biāo)記物。按照腫瘤的增殖活性將腫瘤分級（Grading）為：G1（低級別，核分裂象數(shù)1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)2-20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)3%~20%）、G3（低級別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，GEP- NEN最新病理分類如下： 1.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）：是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由相似于正常內(nèi)分泌特征的細(xì)胞所組成，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標(biāo)志物（通常彌漫性強陽性表達(dá)Syn和CgA）和部位相關(guān)的激素，核異型性輕至中度，分級為G1和G2。NET G1級即為既往的類癌。2.神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）：是低分化高度惡性腫瘤，由小細(xì)胞或大細(xì)胞組成，有時具有類似神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的器官樣結(jié)構(gòu)，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標(biāo)志物（彌漫表達(dá)Syn，弱或局灶性表達(dá)CgA），有顯著核異型性，分級為G3。3.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC）：是一種形態(tài)學(xué)上能形成可識別的腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。四、治療GEP- NEN的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）、化學(xué)治療、生物治療、分子靶向治療等[18]。對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行清掃是首選的根治性治療方法。對于進(jìn)展期腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)也可以達(dá)到降低瘤負(fù)荷，減輕與激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或者解除腸梗阻等并發(fā)癥的目的。GEP- NEN最常出現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝臟（特別是小腸和胰腺NEN），對于只有肝臟轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移灶的局部治療，包括肝葉楔形切除術(shù)，肝動脈插管或栓塞化療、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）等治療。外放射治療僅適用于GEP- NEN腦轉(zhuǎn)移或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。因GEP- NEN多有SSTR高表達(dá)，近年來應(yīng)用核素標(biāo)記的SST類似物作為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療（PRRT）也取得了一定的進(jìn)展。分化良好的GEP- NET對傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物總體而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、鏈脲霉素等多個藥物曾用于GEP- NET的化療，單藥有效率在6%~26%之間。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案（如鏈脲霉素+阿霉素或鏈脲霉素+5-氟尿嘧啶）能提高胰腺NET治療的總有效率至45~63%之間，但對于胃腸NET則未能較單藥療效提高。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案例如鏈脲霉素+替莫唑胺+卡培它濱未能顯示較兩藥聯(lián)合化療方案有療效上的優(yōu)勢，而毒性反應(yīng)則明顯增加[19, 20]。細(xì)胞毒藥物對于分化差（Ki-67指數(shù)>20%），進(jìn)展快速的GEP- NEC可作為一線治療，對GEP- NEC治療有效的化療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP方案），其總有效率（ORR）在53~67%之間，但療效不持久，總生存時間（OS）小于16個月[20]。生物治療和分子靶向治療是近年GEP- NET治療研究的熱點，并顯示出良好的前景。GEP- NET的生物治療主要包括干擾素和生長抑素類似物治療。干擾素早在上世紀(jì)80年代已經(jīng)開始用于GEP- NET的治療，其可能的作用機制包括對腫瘤細(xì)胞增殖周期的阻滯、抑制腫瘤血管生成、激活細(xì)胞免疫等，目前臨床應(yīng)用最多的是IFN-α。干擾素可在一定程度上改善GEP- NET患者的癥狀和生化指標(biāo)，但腫瘤縮小較少見（<10%）且患者耐受性差[8，20]。生長抑素類似物通過與GEP- NET細(xì)胞膜上生長抑素受體結(jié)合一方面能抑制激素及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改善激素過度分泌所致的癥狀，另一方面可調(diào)控腫瘤增殖和調(diào)亡的信號通路，發(fā)揮直接抑瘤作用。目前臨床主要使用長效生長抑素類似物如長效奧曲肽、蘭瑞肽等進(jìn)行GEP- NET的治療。此外一種作用于SSTR1、2、3和5的新型生長抑素類似物帕瑞肽也已經(jīng)完成了在GI- NET中的II期臨床試驗[20]。2009年發(fā)表的PROMID試驗是GEP- NET生物治療史上的首個首個前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗，該試驗證實長效奧曲肽與安慰劑比較能顯著延長轉(zhuǎn)移性高分化中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的至腫瘤進(jìn)展時間（Time to tumor progression,TTP）（14.3月vs 6月）[21]。分子靶向治療致力于在控制GEP- NET細(xì)胞生長和血管生成的重要信號通路中尋找治療靶點，目前最受關(guān)注的為mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路，針對此兩條信號通路的靶向藥物包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑依維莫司（everolimus）和受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）已經(jīng)分別在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中完成了III期臨床試驗[22,23]，并取得了令人矚目的成果。2011年發(fā)表的RADIANT-3試驗共納入410例晚期、進(jìn)展性、低或中等級胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，是迄今為止這一患者人群中最大規(guī)模的安慰劑對照III期臨床試驗，結(jié)果證實依維莫司與安慰劑比較能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的無進(jìn)展生存期（Progression-free survival,PFS）（11月vs 4.6月）；同期的另一項納入171例高分化、進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的III期臨床試驗則證實舒尼替尼與安慰劑比較也能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的無進(jìn)展生存期（11.4月vs 5.5月）。其他一些作用于各種促血管生成因子的靶向藥物包括貝伐單抗（Bevacizumab）、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼（Pazopanib）也正在進(jìn)行GEP- NET治療的II期臨床實驗。值得注意的是，由于生長抑素受體信號通路、mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路之間存在交互作用，因此目前已有數(shù)個II期臨床試驗正在嘗試將不同靶向和生物治療藥物之間聯(lián)合用于GEP- NET治療，包括依維莫司+長效奧曲肽的RADIANT-1，RADIANT-2試驗、索拉非尼+貝伐單抗、帕唑帕尼+長效奧曲肽、貝伐單抗+長效奧曲肽等，結(jié)果值得期待。五、預(yù)后與其他惡性腫瘤相比，GEP- NEN通常進(jìn)展較緩慢，預(yù)后較好，5年存活率為50.4%。約50%的GEP- NEN病人在確診時已經(jīng)出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使發(fā)生轉(zhuǎn)移5年存活率仍達(dá)21.8％[6]。影響腫瘤預(yù)后的因素包括腫瘤大小、發(fā)病部位、病理類型、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等[1]。六、展望GEP- NEN為一類臨床少見腫瘤，近年來由于診斷技術(shù)的改善對其診斷率在不斷提高。然而現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、診治指南基本來自歐美地區(qū)。希望在不久的將來，在全國多中心、多學(xué)科的合作下，能得到中國地區(qū)GEP- NEN的發(fā)病率數(shù)據(jù)、建立中國地區(qū)GEP- NEN的隨訪數(shù)據(jù)庫、開展高水平的GEP- NEN治療臨床試驗、制定符合中國國情的GEP- NEN診治指南，以進(jìn)一步提高我國GEP- NEN的診治水平。本文已經(jīng)發(fā)表于中華消化雜志2011年8月第31卷第8期

近年來有不少疑似胰島素瘤患者從外院轉(zhuǎn)來，絕大多數(shù)來自于三級醫(yī)院普外科、普內(nèi)科、精神科、內(nèi)分泌科等，從病患的口述中可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病人和醫(yī)生對于疑似胰島素瘤的就醫(yī)程序比較模糊，現(xiàn)提出個人意見，以便患者和同行參考。 首先，胰島素瘤臨床診療中的一大難點是：診斷定性難。絕大多數(shù)病人輾轉(zhuǎn)于多個科室，很長時間內(nèi)得不到明確診斷，或者得不到權(quán)威性診斷，許多不連續(xù)的實驗報告在非專業(yè)醫(yī)生手中得不到權(quán)威性解釋，使病人困惑不解。我的經(jīng)驗是對疑似胰島素瘤病人一律轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌專科進(jìn)行正規(guī)系統(tǒng)檢查和評判，以便得出權(quán)威性結(jié)論。 其次，胰島素瘤臨床診療中的另一大難點是：治療定位難。絕大多數(shù)外科醫(yī)生都會在一大堆相關(guān)影像資料面前困惑，在定位不清時下不了手術(shù)的決心，因為，術(shù)前所有影像都是異時性的，只能給出大致的方位，一旦打開腹腔，實時定位是困擾外科醫(yī)生進(jìn)行腫瘤切除的最大難題，尤其是有過切除標(biāo)本中找不到腫瘤經(jīng)歷的醫(yī)生更是如此。我的經(jīng)驗是術(shù)前盡可能完成所有可能的影像學(xué)檢查（除非病人拒絕），不要質(zhì)疑內(nèi)分泌科定性診斷的權(quán)威性，術(shù)中結(jié)合雙合診觸診、超聲檢查和血糖動態(tài)觀察，力爭確定腫瘤位置、或腫瘤所在區(qū)域，如果切除前沒有足夠把握，可以先行分段胰腺血運阻斷，以模擬胰腺切除狀態(tài)，并動態(tài)觀察血糖變化，如果阻斷30分鐘后仍無相應(yīng)血糖變化，可以避免胰腺的無效切除，我們的實驗和臨床研究均證明胰腺血運阻斷30分鐘內(nèi)是安全的。 最后，病理報告是確定腫瘤的最權(quán)威證據(jù)，但要警惕多發(fā)性腫瘤的可能。

胰島細(xì)胞瘤又稱胰島細(xì)胞腺瘤。發(fā)生在胰島細(xì)胞的腫瘤。胰腺胰島細(xì)胞瘤分為功能性和非功能性兩大類。功能性胰島細(xì)胞瘤主要是胰島素瘤，由β細(xì)胞形成，臨床上很少見，據(jù)國外統(tǒng)計發(fā)病率為( 3~ 4) /百萬。在所有胰腺腫瘤中，胰島細(xì)胞瘤只占1%。 胰島細(xì)胞瘤有良惡性之分胰島細(xì)胞瘤也有良惡性之分，對結(jié)果的影響自然也不一樣。雖然籠統(tǒng)地說，胰島細(xì)胞瘤和胰腺癌都可以叫做“胰腺腫瘤”，但這兩種疾病的臨床表現(xiàn)、治療方法、治療結(jié)果差別非常大，甚至胰島細(xì)胞瘤、胰腺癌又可以分成許多小類，每一種又有不同。 胰島細(xì)胞瘤與胰腺癌關(guān)系 嚴(yán)格來說，胰島細(xì)胞瘤并不能算是胰腺癌。 胰腺具有分泌消化酶的外分泌功能，以及調(diào)節(jié)人體代謝(尤其是糖代謝)的內(nèi)分泌功能。通常所說的“癌中之王”胰腺癌是負(fù)責(zé)胰腺外分泌功能的腺體細(xì)胞發(fā)生惡變所致，而胰島細(xì)胞瘤發(fā)生在負(fù)責(zé)胰腺內(nèi)分泌功能的細(xì)胞即胰島細(xì)胞，屬于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumor)的一種。 即使是胰島細(xì)胞瘤，其下又可以細(xì)分出很多種類。根據(jù)是否分泌內(nèi)分泌激素，可以分為分泌激素的功能性胰島細(xì)胞瘤，和不分泌激素的無功能性胰島細(xì)胞瘤。而根據(jù)分泌的激素不同，又可以分為胰島素瘤、胃泌素瘤(Zollinger-EllisonSyndrome)、高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤(VIP瘤)和胰多肽瘤。每種不同的類型都可以分泌不同的內(nèi)分泌激素，引起不同的癥狀。比如說胃泌素瘤可以分泌胃泌素，引起Zollinger-Ellison綜合征，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、難以治愈的消化性潰瘍，腹瀉，腹痛，胃食管返流等；而分泌血管活性腸肽的VIP瘤的主要表現(xiàn)是大量水樣腹瀉，每天腹瀉量可高達(dá)6-8升，嚴(yán)重的腹瀉進(jìn)而導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂，體重下降等問題；而胰島素瘤可以分泌胰島素，引起反復(fù)、難以糾正的低血糖；分泌胰高糖素的高血糖素瘤則相反，會引起難治性的高血糖等等。 胰島細(xì)胞癌與胰腺癌存活率差別很大 這兩種癌癥的存活率差別很大。90%的胰腺癌病人在診斷后1年內(nèi)死亡，能活過5年的病人幾乎很少見。胰島細(xì)胞癌通過手術(shù)后，如果不發(fā)生轉(zhuǎn)移的5年存活率是60%。 胰島細(xì)胞癌發(fā)病原因不明無法預(yù)防 胰島細(xì)胞癌的發(fā)病原因目前還不清楚，這種病無法預(yù)防，與個人的體質(zhì)和基因都有關(guān)系。很多人最初的癥狀是低血糖和經(jīng)常昏迷。不容易很快發(fā)現(xiàn)，知道昏迷次數(shù)增多到醫(yī)院檢查后才發(fā)現(xiàn)是胰島細(xì)胞癌。 同樣胰腺癌也不容易發(fā)現(xiàn)，胰腺位于后腹腔，胃的后面，胰臟頭部靠近十二指腸，尾部則靠近脾臟，因所處位置較深，本來就不易被發(fā)現(xiàn)有異常，且極易轉(zhuǎn)移至肝臟、淋巴結(jié)、腹膜。再加上胰腺癌，初期多半沒有癥狀，等到有臨床癥狀，往往只有上腹部不適、胃口不佳，也常被誤以為是胃潰瘍、胃發(fā)炎，也會喪失治療先機。 早期胰腺癌并非多數(shù)無癥狀，只是癥狀隱蔽和無特異性，對下列情況在排除其他疾病后，應(yīng)高度懷疑胰腺癌，如上腹不適、消化不良、腹痛、黃疸、惡心、嘔吐、消瘦、腹瀉、突發(fā)糖尿病等。

大家都知道，美國是醫(yī)學(xué)水平最高的國家，作為世界一流富豪的蘋果公司老總，喬布斯自然享受到超一流的醫(yī)療服務(wù)。他身患“胰腺癌”，經(jīng)過全胰腺切除，肝移植等最復(fù)雜、最昂貴的治療，已經(jīng)活過了8年，也許大家會認(rèn)為，這是美國先進(jìn)科技的成果。其實，喬布斯得的根本不是胰腺癌，而是相對少見、惡性程度很低的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，由于喬布斯錢太多，采取肝移植、全胰腺切除等過度損傷治療手段，雖保全了生命，但生活質(zhì)量明顯下降。而我曾遇一例同樣疾病患者，診斷為“胰腺癌晚期伴肝臟轉(zhuǎn)移”，由于國人的經(jīng)濟(jì)實力有限，只采用損傷較小的化療、放療、介入和局部粒子植入等治療手段，其中，多數(shù)治療手段是醫(yī)保范疇，從未做喬布斯采取的那些創(chuàng)傷極大的手術(shù)治療手段，目前也活過5年，而且生活質(zhì)量很好，沒有明顯消瘦等表現(xiàn)，還能像平常人一樣上班。對于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，國外的診斷標(biāo)準(zhǔn)都是靠穿刺病理。其實，CT、MRI圖像上，胰腺內(nèi)分泌腫瘤都有明顯特征，與惡性度很高的胰腺腺癌極易區(qū)別，只要是有一定造詣的腹部影像學(xué)專家，僅憑影像學(xué)表現(xiàn)，都能診斷得八九不離十。遺憾的是，國人看病不相信影像科醫(yī)生的意見，而習(xí)慣于外科醫(yī)生說了算，這就導(dǎo)致了大量胰腺內(nèi)分泌腫瘤倉促、過度治療，術(shù)中盲目擴大手術(shù)清掃范圍，造成不必要的過度損傷，尤其病人承受了過度的心理壓力。關(guān)于“胰腺內(nèi)分泌腫瘤”和“胰腺癌”，我引用一些數(shù)據(jù)，大家看了就明白了：1、“癌中之王”的胰腺癌，一旦查出，基本屬于晚期，一般說來，病人出現(xiàn)胰腺癌癥狀（上腹不適、隱痛、黃疸等）后，平均壽命約9個月，5年生存率不到2%（由于臨床醫(yī)生對本病的影像特征認(rèn)識有限，上述由臨床給出的統(tǒng)計數(shù)字沒有包括伽瑪?shù)?、海扶刀、介入、放射粒子植入等治療新技術(shù)，我對上述數(shù)據(jù)存在疑問）。2、胰島細(xì)胞瘤是一種胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，全美每年約有3000例病人發(fā)病，其惡性程度并不算高，生長緩慢，手術(shù)切除后患者預(yù)后一般較好（我個人認(rèn)為，可以從容選擇伽瑪?shù)兜雀Ｊ氐闹委熓侄危?。寫這篇短文，只想告訴大家：1、胰腺內(nèi)分泌腫瘤不是胰腺腺癌，預(yù)后更好，可以從容選擇治療手段。2、規(guī)范、精細(xì)的影像學(xué)檢查，術(shù)前能診斷絕大多數(shù)胰腺內(nèi)分泌腫瘤。在理解這些圖像方面，影像科專家更有經(jīng)驗。3、倉促的過度治療，結(jié)果可能適得其反。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，又稱胰腺內(nèi)分泌腫瘤，胰島細(xì)胞瘤，是一組起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，除胰島素瘤外，大部分胰腺內(nèi)分泌腫瘤為惡性，通常會轉(zhuǎn)移至肝臟和淋巴結(jié)。胰腺內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)其腫瘤細(xì)胞是否分泌激素，分為無功能性和功能性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤兩大類。高達(dá)50%的胰腺內(nèi)分泌腫瘤是無功能性的，腫瘤細(xì)胞不分泌激素，早期患者無臨床癥狀，因此大部分患者確診時病期較晚；部分早期患者，通常是常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)的，有的因其他疾病就醫(yī)時偶然發(fā)現(xiàn)。功能性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，包括胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤、生長抑素瘤等，這些腫瘤臨床表現(xiàn)為相應(yīng)的內(nèi)分泌綜合征，患者往往因此去就醫(yī)，然后被確診。在上述功能性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤中，較常見的是胃泌素瘤和胰島素瘤，其它的幾種內(nèi)分泌腫瘤罕見。

中日醫(yī)院 譚煌英胰腺是人體的重要器官，有分泌胰液幫助消化，以及復(fù)雜的內(nèi)分泌功能。身體很多器官都會長惡性腫瘤，胰腺也不例外。胰腺惡性腫瘤除了常見的胰腺癌外，還要想到胰腺（神經(jīng)）內(nèi)分泌腫瘤的可能。胰腺癌絕大多數(shù)起源于胰腺外分泌腺的導(dǎo)管系統(tǒng)，胰腺癌的惡性度高，除發(fā)現(xiàn)胰腺腫物以外，臨床可出現(xiàn)厭食、消瘦、乏力，或上腹疼痛、腰背酸困，或皮膚發(fā)黃等表現(xiàn)，患者一般情況較差，化驗血CA19-9常常明顯升高。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞（胰島細(xì)胞），功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤等，相應(yīng)激素引起的癥狀比較突出；而半數(shù)以上的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于無功能性的，患者不出現(xiàn)內(nèi)分泌激素相關(guān)的癥狀。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較少見，絕大多數(shù)為惡性，但腫瘤發(fā)展緩慢，預(yù)后比胰腺癌要好得多。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者化驗CA19-9一般不高，而血清CgA可升高，尤其當(dāng)有明顯肝轉(zhuǎn)移時。當(dāng)患者做B超或CT發(fā)現(xiàn)胰腺上長東西，化驗?zāi)[瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9都不高時，要想到胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能。尤其是檢查發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤和肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，而患者一般情況良好，化驗CA19-9也正常，則要高度懷疑這種罕見病，需進(jìn)一步檢查，如化驗血清CgA，胰腺穿刺活檢，B超引導(dǎo)下肝穿活檢等進(jìn)行確診。功能性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，有特異的激素綜合征表現(xiàn)，因此診斷并不難；無功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，早期沒有癥狀，待腫瘤增大、轉(zhuǎn)移時就診，病期往往偏晚，少數(shù)無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤早期患者多半是體檢發(fā)現(xiàn)的。