胃泌素瘤顧名思義就是一種分泌胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，它比較好發(fā)于十二指腸、胰腺、肝門(mén)這個(gè)區(qū)域，我們稱(chēng)之為胃泌素瘤三角區(qū)。胃泌素瘤因?yàn)榭梢苑置谖该谒剡@樣一種激素，在臨床上可以引起病人出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的腹瀉、嘔吐和/或胃、十二指腸乃至空腸多發(fā)性潰瘍，甚至因?yàn)橄詽円鹞改c道出血和穿孔。胃泌素瘤導(dǎo)致的腹瀉和消化性潰瘍等癥狀臨床也稱(chēng)為卓-艾綜合征。卓-艾綜合征可以被臨床上抑制胃酸的藥物質(zhì)子泵抑制劑迅速緩解，這是它的一個(gè)重要臨床特點(diǎn)。另外有一小部分胃泌素瘤是遺傳相關(guān)的，也就是我們講的遺傳相關(guān)的多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤綜合征I型（MEN-1）的一部分，請(qǐng)參考我的科普文章“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)不會(huì)遺傳”。還有極少部分胃泌素瘤（絕大部分為MEM-1相關(guān)的胃泌素瘤）因?yàn)槌掷m(xù)分泌胃泌素會(huì)刺激胃里的另外一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞ECL細(xì)胞，導(dǎo)致胃里面繼發(fā)長(zhǎng)出胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，請(qǐng)參考我的科普文章“千奇百怪的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”。胃泌素瘤可以單發(fā)也可以多發(fā)，有時(shí)候腫瘤非常小就可以亢進(jìn)分泌激素導(dǎo)致卓-艾綜合征，影像定位非常困難，但68Ga生長(zhǎng)抑素PET-CT掃描對(duì)胃泌素瘤的檢出度非常高，疑似胃泌素瘤的病人一定要做這個(gè)檢查。胃泌素瘤的治療：如果能夠手術(shù)，盡量手術(shù)切除腫瘤；如果晚期轉(zhuǎn)移不可手術(shù)切除，則根據(jù)腫瘤的大小、轉(zhuǎn)移部位、分級(jí)、激素水平、是否遺傳相關(guān)等進(jìn)行多學(xué)科綜合治療。

胰島素瘤指因胰島β細(xì)胞瘤或β細(xì)胞增生造成胰島素分泌過(guò)多，進(jìn)而引起低血糖癥的腫瘤。胰島素瘤是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的一類(lèi)腫瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類(lèi)異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%左右，人群發(fā)病率約為1/10 萬(wàn)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，通常我們將其歸為低度惡性的腫瘤，一般預(yù)后較好。胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因、影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物、治療和預(yù)后差異很大。胰腺癌是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的腫瘤，是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，不做治療5年生存率低于8%。而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不做治療5年生存率可達(dá)65％。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、科學(xué)治療，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以獲得長(zhǎng)期存活。下面結(jié)合一個(gè)病例來(lái)分析一下該病?；颊咄鮔，女性，43歲，主因：“陣發(fā)性大汗、心悸、意識(shí)喪失11年，加重半年余”入院。現(xiàn)病史：患者11年前因不能按時(shí)進(jìn)餐后后出現(xiàn)大汗、心悸后意識(shí)喪失，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后給予輸液治療（具體不詳）后意識(shí)恢復(fù)，上述癥狀好轉(zhuǎn)，未系統(tǒng)治療，后患者常于進(jìn)餐量較少后出現(xiàn)上述癥狀，多于清晨發(fā)作，需他人給予口服葡萄糖或碳水化合物類(lèi)飲食或靜脈輸注葡萄糖后上述癥狀可好轉(zhuǎn)，曾就診于外院查血糖最低為“0.7mmol/l”，7年前就診于上海華山醫(yī)院診斷為“胰島素瘤可能”，自訴相關(guān)影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常，未行藥物及手術(shù)治療，患者日間規(guī)律三餐及每日凌晨1點(diǎn)口服葡萄糖（75g左右）后可避免上述癥狀。近半年，患者無(wú)明顯誘因上述癥狀頻率增加，如晚餐進(jìn)食減少清晨即可出現(xiàn)上述癥狀，如凌晨1點(diǎn)未口服葡萄糖，凌晨2AM左右出現(xiàn)流涎、雙腿不自主敲打床鋪、意識(shí)不清，需他人輔助口服葡萄糖水后緩解。2019-3-18就診于北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，完善饑餓試驗(yàn)提示胰島素釋放指數(shù)在低血糖時(shí)＞0.3，C-P＞300pmol/l，功能診斷提示胰島素瘤可能，完善MRI: 1、胰尾部結(jié)節(jié)，考慮胰島細(xì)胞瘤可能?，F(xiàn)為手術(shù)治療收入我科。近來(lái)患者精神可，食欲好，每日主食量500g左右，近1年記憶力減退，大小便正常，近10年體重逐漸增加10kg左右，近1年體重增加約4kg。查體： 皮膚、鞏膜無(wú)黃染，腹部平坦，無(wú)腹肌緊張，無(wú)壓痛、反跳痛，Murphy sign （-），無(wú)壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，膽囊肋下未觸及。腹部叩診鼓音，移動(dòng)性濁音 （-），肝區(qū)叩擊痛 （-），腸鳴音正常，4次/分。輔助檢查：2019-3-25胰腺M(fèi)R平掃： 1、胰尾部結(jié)節(jié)，考慮胰島細(xì)胞瘤可能； 2、肝臟及右腎小囊腫，大致同前。術(shù)前經(jīng)過(guò)充分的檢查，診斷胰島素瘤，于是我們?cè)谌橄聻槠鋵?shí)施了微創(chuàng)腹腔鏡胰體尾切除+脾切除。結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查，胰尾部近下部似有腫大，但與周?chē)认俳M織無(wú)法從色澤、質(zhì)地上辨別腫瘤界緣，考慮為界緣不清的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，于是行胰體尾切除+脾切除術(shù)。術(shù)后病理提示胰尾胰島素瘤。手術(shù)后，患者恢復(fù)順利，術(shù)后血糖升高，恢復(fù)正常，于術(shù)后第11天順利出院。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，約 10%為遺傳性的，主要呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，主要是因?yàn)橐职┗虻倪z傳性缺失引起的，比如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤 I 型(MEN1)、希佩爾林道 (VHL)綜合征、I 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F-1）、結(jié)節(jié)性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常見(jiàn)，約占 30-80%，VHL 綜合征約占 20%，NF-1 型約占 10%，而 TSC 型約占 1%。其余90%的 是散發(fā)性的，主要的發(fā)病機(jī)制目前沒(méi)有研究清楚。根據(jù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌情況及是否有臨床表現(xiàn)，可將其分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類(lèi)。其中功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要是指腫瘤本身可以引起過(guò)量激素的分泌，并且引起一些與該激素相關(guān)的臨床癥狀，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 40-55%，主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等。但并非所有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會(huì)引起激素分泌過(guò)多的相關(guān)癥狀。胰島素瘤是最常見(jiàn)的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占這些腫瘤的 60%。胰島素瘤好發(fā)于中年女性，可發(fā)生于胰腺任何部位，在胰腺體尾處較為常見(jiàn)。通常情況下，85%-99%的胰島素瘤都是良性的，腫瘤直徑< 2cm，而腫瘤直徑較大的胰島素瘤惡性的可能性較大。胰島素瘤通常是單發(fā)的，但在遺傳性多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤 I 型患者中可能是多灶性的。胰島素瘤經(jīng)典的臨床表現(xiàn)描述為Whipple 三聯(lián)征（包括自發(fā)性周期發(fā)作的低血糖、 昏迷及神經(jīng)精神癥狀）。胰島素瘤的經(jīng)典診斷符合雙重標(biāo)準(zhǔn):(1)低血糖(血糖< 50mg/d L)，(2)低血糖癥狀(虛弱、出汗、心悸)，(3)服用高濃度葡萄糖后迅速緩解癥狀。功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第二常見(jiàn)類(lèi)型是胃泌素瘤，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的 20%。胃泌素瘤的癥狀是由胃泌素分泌過(guò)多引起的。由于胃泌素過(guò)量分泌導(dǎo)致的胃內(nèi)難治性消化性潰瘍和十二指腸及分泌性腹瀉，稱(chēng)為卓-艾綜合征。胃泌素瘤好發(fā)于中年人，病變部位常位于膽囊管和膽總管，十二指腸第二、三段和胰腺頭部和頸部。60% - 65%的胃泌素瘤是惡性的，而且往往是多發(fā)的。其他組織學(xué)類(lèi)型為胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等，占胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的比例較小。胰高血糖素瘤最常見(jiàn)的癥狀是伴有移行性壞死紅斑的皮炎。其他癥狀包括葡萄糖耐受不良、腹瀉和深靜脈血栓形成。大量分泌性水樣腹瀉和低鉀血癥是血管活性腸肽瘤的常見(jiàn)癥狀。生長(zhǎng)抑素瘤非常罕見(jiàn)，可引起非常輕微的癥狀，如腹痛和體重減輕。在影像學(xué)檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為實(shí)性富血供塊。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是邊緣良好、邊緣銳利的低回聲腫塊。在 CT 檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在造影前階段通常表現(xiàn)為或多或少均勻等密度或稍低密度、界限明確的腫塊。造影劑注射后，在動(dòng)脈期，它們往往呈現(xiàn)均勻或不均勻的高致密，通?？梢杂脤?duì)鄰近實(shí)質(zhì)的再顯影很好地描述，而在門(mén)脈期，由于它們的血管化，它們是高致密或等密度的。在 MRI 上，它們通常表現(xiàn)為定義明確的圓形腫塊，T1 加權(quán)序列表現(xiàn)為低密度，T2 加權(quán)序列表現(xiàn)為高強(qiáng)度，通過(guò)脂肪抑制技術(shù)可以更好地顯示。因?yàn)榫S度越大，它們可能就越不均勻。靜脈造影劑給藥后，典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期富血供性，門(mén)脈期等或輕度富血供性。與 MRI 相比，CT 對(duì)原發(fā)性胰腺腫瘤的檢測(cè)靈敏度較低，但特異性較高。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的評(píng)估，MRI 是首選，因?yàn)榕c MRI 相比，20%的肝臟轉(zhuǎn)移瘤在 CT 檢查中漏診。大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤和低分化腫瘤外），通常細(xì)胞膜上有大量生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor, SSRs)，通過(guò)放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素顯像（生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像）可以檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變。PET/CT 有助于評(píng)估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。胃鏡下超聲內(nèi)鏡檢查可提供胰腺實(shí)質(zhì)、導(dǎo)管系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的信息。操作者還可以評(píng)估鄰近淋巴結(jié)病變和轉(zhuǎn)移性疾病。超聲內(nèi)鏡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中敏感性達(dá)到80%～90%，可清晰顯示直徑小于 1cm 的胰腺腫瘤。通過(guò)超聲內(nèi)鏡檢查引導(dǎo)的細(xì)針穿刺(fine needle aspiration, FNA)或細(xì)針穿刺活檢，可對(duì)原發(fā)性病變、可疑淋巴結(jié)及可能的轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行取樣，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和免疫組化評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法目前應(yīng)用最廣泛的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白 A（Cg A）、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液檢查以上標(biāo)志物會(huì)升高。血清激素或肽類(lèi)的水平也有助于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。當(dāng)觀察到功能性 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的具體癥狀時(shí)，應(yīng)慎重評(píng)價(jià)影像學(xué)研究和特異性激素水平。這些特異性激素主要包括胰島素、胰高血糖素、胃泌素和生長(zhǎng)激素抑制素等。如果患者出現(xiàn)低血糖癥狀或血糖低于 49mg/ d L，那么在長(zhǎng)時(shí)間禁食(72 小時(shí))期間，血清中胰島素和 c 肽及葡萄糖水平對(duì)診斷胰島素瘤是有幫助的。正常情況下，低血糖時(shí)胰島素水平降低，但胰島素分泌瘤患者在低血糖時(shí)胰島素水平不下降，c 肽水平升高。胰島素基礎(chǔ)水平在胰島素瘤患者中也升高。當(dāng)懷疑胃泌素瘤時(shí)，應(yīng)評(píng)估空腹血清胃泌素水平。胃泌素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血清胃泌素水平高于正常范圍上限 10 倍，同時(shí)胃 p H 值<2。如果胃 p="" h="">2，則懷疑為繼發(fā)性高胃泌素血癥，可伴有使用質(zhì)子泵抑制劑藥物、萎縮性胃炎和迷走神經(jīng)切斷后狀態(tài)等。對(duì)于伴有移行性壞死紅斑的皮炎的患者，胰高血糖素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血漿胰高血糖素水平增加 10 倍以上(正常胰高血糖素<50 pg/ m L)。通過(guò)監(jiān)測(cè)空腹血管活性腸肽及生長(zhǎng)抑素水平可以將疑似癥狀患者確診為血管活性腸肽瘤及生長(zhǎng)抑素瘤。手術(shù)切除對(duì)于功能性和非功能性腫瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是首選治療方式。手術(shù)治療與非手術(shù)治療相比，通常有更好地預(yù)后。對(duì)于可以完全切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)行根治性切除術(shù)。對(duì)于合并轉(zhuǎn)移灶的患者，應(yīng)盡可能將原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶一起切除。其中，肝轉(zhuǎn)移在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中很常見(jiàn)，在最初診斷時(shí)高達(dá) 60%。如果手術(shù)可以切除大部分轉(zhuǎn)移瘤體積(> 90%)，可以考慮同時(shí)或分期切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，無(wú)彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移，無(wú)心功能障礙。對(duì)于腫瘤位置不同，采用不同的手術(shù)方式。胰頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用胰十二指腸切除、或保留十二指腸的胰頭切除手術(shù)，胰體尾腫瘤，可以采用胰體尾切除，胰中段腫瘤，可以挖除或胰中段切除。盡管腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，說(shuō)明這種手術(shù)方法依然可以取得較好的預(yù)后。對(duì)于G1、G2期患者術(shù)后不必接受放療或化療治療。對(duì)于G3期患者，應(yīng)該建議進(jìn)行替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。對(duì)于腫瘤晚期患者或無(wú)法耐受手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，可以接受生長(zhǎng)抑素治療，或替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展緩慢，但轉(zhuǎn)移并不少見(jiàn)，因而降低了總體生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分別約為 65%和 45%，而接受手術(shù)治療的患者5年可以達(dá)到80%以上。所以合理正規(guī)的治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵。北京醫(yī)院 普通外科 劉燕南 主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院 門(mén)診時(shí)間：周二上午、周五上午

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類(lèi)異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3%左右，人群發(fā)病率約為1/10 萬(wàn)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，通常我們將其歸為低度惡性的腫瘤，一般預(yù)后較好。胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因、影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物、治療和預(yù)后差異很大。胰腺癌是起源于胰腺導(dǎo)管上皮的腫瘤，是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，不做治療5年生存率低于8%。而胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，不做治療5年生存率可達(dá)65％。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、科學(xué)治療，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以獲得長(zhǎng)期存活。下面結(jié)合一個(gè)4年前的病例來(lái)分析一下該病。周XX，女性，62歲，主因：“發(fā)現(xiàn)胰腺占位2周余”入院?，F(xiàn)病史：患者于2015年12月3日因"膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎"于我院骨科行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，住院期間行腹部B超檢查提示：胰頭右側(cè)低回聲邊界清楚繞行血流豐富包塊，間質(zhì)瘤可能性大。2015-12-15行腹部CT檢查提示：1、胰頭部異常強(qiáng)化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時(shí)MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。建議普外科會(huì)診?；颊呒凹覍贋榍筮M(jìn)一步診治遂入我院。門(mén)診以：“胰頭占位”收入我科。起病以來(lái)一般情況可，精神狀態(tài)良好，體力情況良好，食欲食量良好，睡眠情況良好，體重?zé)o明顯變化，大便正常，小便正常。既往病史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，2015-12-04行右膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。否認(rèn)外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。查體：皮膚、鞏膜無(wú)黃染，腹部平坦，無(wú)腹肌緊張，無(wú)壓痛、反跳痛，Murphy sign （-），無(wú)壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未觸及，膽囊肋下未觸及。腹部叩診鼓音，移動(dòng)性濁音 （-），肝區(qū)叩擊痛 （-），腸鳴音正常，4次/分。輔助檢查：2015年12月15日：CT：1、胰頭部異常強(qiáng)化占位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能，必要時(shí)MR檢查；2、左腎下極小囊腫；3、肝內(nèi)鈣化灶。經(jīng)過(guò)增強(qiáng)CT檢查，確定胰頭血供豐富的腫瘤約4cm大小，確認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于腫瘤位于胰頭，與十二指腸、膽管、胰管關(guān)系密切，難以局部腫瘤完整切除，所以我們?yōu)槠鋵?shí)施了胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)中我們發(fā)現(xiàn)胰頭鉤突部可觸及直徑5cm大小的腫物，尚可推動(dòng)。我們?yōu)槠淝谐诉h(yuǎn)端2/3胃、十二指腸、膽總管、膽囊、胰頭，重建了胰腸、膽腸、胃腸吻合，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)中出血300ml。手術(shù)切除標(biāo)本送病理檢查。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后第11天患者康復(fù)出院。術(shù)后病理顯示Ki67 1-2%陽(yáng)性，確定為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1期，不用做如何放療、化療。術(shù)后規(guī)律隨訪，4年后，2019年12月來(lái)門(mén)診復(fù)查時(shí)，復(fù)查CT未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，約 10%為遺傳性的，主要呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳，主要是因?yàn)橐职┗虻倪z傳性缺失引起的，比如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤 I 型(MEN1)、希佩爾林道 (VHL)綜合征、I 型神經(jīng)纖維瘤病（NF-1）、結(jié)節(jié)性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常見(jiàn)，約占 30-80%，VHL 綜合征約占 20%，NF-1 型約占 10%，而 TSC 型約占 1%。其余90%的 是散發(fā)性的，主要的發(fā)病機(jī)制目前沒(méi)有研究清楚。根據(jù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌情況及是否有臨床表現(xiàn)，可將其分為功能性和非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩類(lèi)。其中功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要是指腫瘤本身可以引起過(guò)量激素的分泌，并且引起一些與該激素相關(guān)的臨床癥狀，約占全部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 40-55%，主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等。但并非所有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會(huì)引起激素分泌過(guò)多的相關(guān)癥狀。非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是指不分泌激素或分泌各種激素但不引起明顯的臨床激素相關(guān)綜合征。非功能性 PNET 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期常常難以發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)是因腫瘤形成包塊或轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)癥狀或體征，如疼痛、可觸及的腹部腫塊、吞咽困難、嘔吐、胃腸道出血、腸梗阻、貧血、肝外膽管阻塞引起黃疸、主胰管受壓引起急性胰腺炎等，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)還可引起黃疸、食欲下降等；通常出現(xiàn)癥狀時(shí)已經(jīng)處于病程晚期，腫瘤對(duì)局部有壓迫或已經(jīng)有局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟(40% -93%)，其次是骨骼(12%- 20%)和肺(8%- 10%。然而近年來(lái)，由于影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在無(wú)癥狀的非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，該病的診斷率逐漸增加。與非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常發(fā)生于在年輕患者，診斷時(shí)處于病程早期，腫瘤體積較小，并且沒(méi)有轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)這種情況的原因可能是功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤早期就出現(xiàn)明顯的臨床癥狀有關(guān)系。在影像學(xué)檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常表現(xiàn)為實(shí)性富血供塊。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是邊緣良好、邊緣銳利的低回聲腫塊。在 CT 檢查中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在造影前階段通常表現(xiàn)為或多或少均勻等密度或稍低密度、界限明確的腫塊。造影劑注射后，在動(dòng)脈期，它們往往呈現(xiàn)均勻或不均勻的高致密，通?？梢杂脤?duì)鄰近實(shí)質(zhì)的再顯影很好地描述，而在門(mén)脈期，由于它們的血管化，它們是高致密或等密度的。在 MRI 上，它們通常表現(xiàn)為定義明確的圓形腫塊，T1 加權(quán)序列表現(xiàn)為低密度，T2 加權(quán)序列表現(xiàn)為高強(qiáng)度，通過(guò)脂肪抑制技術(shù)可以更好地顯示。因?yàn)榫S度越大，它們可能就越不均勻。靜脈造影劑給藥后，典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期富血供性，門(mén)脈期等或輕度富血供性。與 MRI 相比，CT 對(duì)原發(fā)性胰腺腫瘤的檢測(cè)靈敏度較低，但特異性較高。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移瘤的評(píng)估，MRI 是首選，因?yàn)榕c MRI 相比，20%的肝臟轉(zhuǎn)移瘤在 CT 檢查中漏診。大多數(shù)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤和低分化腫瘤外），通常細(xì)胞膜上有大量生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor, SSRs)，通過(guò)放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素顯像（生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像）可以檢測(cè)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變。PET/CT 有助于評(píng)估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。胃鏡下超聲內(nèi)鏡檢查可提供胰腺實(shí)質(zhì)、導(dǎo)管系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的信息。操作者還可以評(píng)估鄰近淋巴結(jié)病變和轉(zhuǎn)移性疾病。超聲內(nèi)鏡在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中敏感性達(dá)到80%～90%，可清晰顯示直徑小于 1cm 的胰腺腫瘤。通過(guò)超聲內(nèi)鏡檢查引導(dǎo)的細(xì)針穿刺(fine needle aspiration, FNA)或細(xì)針穿刺活檢，可對(duì)原發(fā)性病變、可疑淋巴結(jié)及可能的轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行取樣，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和免疫組化評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法目前應(yīng)用最廣泛的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白 A（Cg A）、神經(jīng)特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者血液檢查以上標(biāo)志物會(huì)升高。手術(shù)切除對(duì)于功能性和非功能性腫瘤胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是首選治療方式。手術(shù)治療與非手術(shù)治療相比，通常有更好地預(yù)后。對(duì)于可以完全切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，應(yīng)行根治性切除術(shù)。對(duì)于合并轉(zhuǎn)移灶的患者，應(yīng)盡可能將原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶一起切除。其中，肝轉(zhuǎn)移在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中很常見(jiàn)，在最初診斷時(shí)高達(dá) 60%。如果手術(shù)可以切除大部分轉(zhuǎn)移瘤體積(> 90%)，可以考慮同時(shí)或分期切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)的適應(yīng)癥主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，無(wú)彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移，無(wú)心功能障礙。對(duì)于腫瘤位置不同，采用不同的手術(shù)方式。胰頭神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以采用胰十二指腸切除、或保留十二指腸的胰頭切除手術(shù)，胰體尾腫瘤，可以采用胰體尾切除，胰中段腫瘤，可以挖除或胰中段切除。盡管腫瘤復(fù)發(fā)率較高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，說(shuō)明這種手術(shù)方法依然可以取得較好的預(yù)后。對(duì)于G1、G2期患者術(shù)后不必接受放療或化療治療。對(duì)于G3期患者，應(yīng)該建議進(jìn)行替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。對(duì)于腫瘤晚期患者或無(wú)法耐受手術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，可以接受生長(zhǎng)抑素治療，或替莫唑胺、西羅莫司等等靶向藥物、化療藥物治療。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展緩慢，但轉(zhuǎn)移并不少見(jiàn)，因而降低了總體生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分別約為 65%和 45%，而接受手術(shù)治療的患者5年可以達(dá)到80%以上。所以合理正規(guī)的治療，是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵。北京醫(yī)院 普通外科 劉燕南 主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院 門(mén)診時(shí)間：周二上午、周五上午

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤由于早期癥狀不典型，有超過(guò)50%的患者在確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但不是所有晚期的患者就失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶少的（寡轉(zhuǎn)移）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤可以首選手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶多的患者，如評(píng)估無(wú)法達(dá)到良好的減瘤效果，并不意味著失去手術(shù)機(jī)會(huì)，在綜合治療后還是有手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的機(jī)會(huì)。［病例分享］患者女性，67歲。2017.08于外院體檢腹部CT提示胰腺體尾部占位，肝多發(fā)占位。2017.09就診我院，查腫瘤標(biāo)志物AFP，CA199，CEA均正常；肝穿刺：(肝臟)符合轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET，G2）。瘤細(xì)胞：AE1/AE3（+），Syn（+），CgA（+），CDX2（-），ATRX-OPT（+），DAXX-OPT（+），SSTR2（+），Ki-67（+ 5%），β-catenin（膜+），Arg-1（-）；奧曲胎顯像（SRS）：胰尾結(jié)節(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移灶，生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)。診斷: 無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（T2NxM1，IV期，G2）伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。2017.09開(kāi)始生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）聯(lián)合CapTEM方案化療。定期復(fù)查：2017.12.06復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶較前縮小，評(píng)估PR。之后定期復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶均較前縮小，評(píng)估持續(xù)PR。2019.04復(fù)查腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移病灶較前（2019.01)相仿，評(píng)估持續(xù)PR 。［復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科協(xié)作組討論］：患者行系統(tǒng)治療近2年，是否繼續(xù)藥物治療還是考慮手術(shù)減瘤？考慮患者診斷時(shí)病理為G2，腫瘤分化好，患者化療期間療效評(píng)估持續(xù)PR，腫瘤生物學(xué)穩(wěn)定；其次患者初診時(shí)腫瘤負(fù)荷高，經(jīng)過(guò)藥物治療后腫瘤負(fù)荷顯著減低，同時(shí)無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，評(píng)估應(yīng)可以行最大限度的肝轉(zhuǎn)移灶切除；同時(shí)原發(fā)灶位于胰尾，患者除高血壓外無(wú)其他心肺疾病，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小，手術(shù)技術(shù)可行。綜上討論，建議對(duì)該患者進(jìn)行全面評(píng)估，經(jīng)與患者及家屬充分溝通后，行胰腺原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。［后續(xù)治療］2019.06.10行胰體尾切除+脾臟切除+肝臟楔形切除+肝臟射頻消融。術(shù)后病理：（胰尾 ）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET,G1）。腫瘤大小1.8*1.6*1.2cm ，胰腺周?chē)M織侵犯（-） 脈管內(nèi)癌栓（-） 神經(jīng)侵犯（-） LN（0 /13 ），瘤細(xì)胞Ki-67 1%+。（右肝腫瘤）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET,G1），結(jié)合病史，首先考慮轉(zhuǎn)移。 瘤細(xì)胞Ki-67 1%+。2019.07術(shù)后基線(xiàn)復(fù)查后開(kāi)始SSA維持，2019.08.21復(fù)查腹部MRI示無(wú)復(fù)發(fā)表現(xiàn)。［總結(jié)］神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于少見(jiàn)腫瘤，異質(zhì)性強(qiáng)，部分腫瘤生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后良好，因此評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為和惡性潛能是評(píng)價(jià)NET患者預(yù)后的重要參考因素。手術(shù)治療在NET治療中有重要的地位，對(duì)于轉(zhuǎn)移性NET患者，能夠達(dá)到完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的也首先手術(shù)切除。而對(duì)于轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷大，不能完全切除的轉(zhuǎn)移性NET，減瘤手術(shù)也是非常有效的治療手段之一，同時(shí)術(shù)中聯(lián)合射頻消融能達(dá)到原發(fā)灶切除及大于90%肝臟病灶的減瘤，可能使患者獲益。對(duì)于初始不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，如何讓不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)？通過(guò)藥物治療（或聯(lián)合局部治療）后縮小腫瘤負(fù)荷，達(dá)到再次手術(shù)的條件。此外對(duì)于原發(fā)灶位于胰頭，G3級(jí)分化好的病理類(lèi)型，伴肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移等這些既往認(rèn)為不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性NET，都可以通過(guò)此種治療模式提高患者的總體生存獲益。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科目前開(kāi)展的轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤經(jīng)藥物治療后評(píng)估手術(shù)切除可行性與療效的真實(shí)世界臨床研究，希望給更多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來(lái)手術(shù)的機(jī)會(huì)和生存獲益。

p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過(guò)50%。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要。對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒(méi)有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強(qiáng)，它的隨訪復(fù)查項(xiàng)目不同于其他腫瘤，有其獨(dú)特性。血清學(xué)檢查CgA對(duì)于NETG1和G2病人而言，最常用的腫瘤標(biāo)志物是血漿CgA。血漿CgA可反映腫瘤大小和腫瘤負(fù)荷的變化，以及腫瘤分泌激素的活性。但在一些類(lèi)型的NEN中血漿CgA通常是陰性的，如胰島素瘤、某些部位的無(wú)功能性NEN（十二指腸，闌尾，直腸小腫瘤）、局限期NETG1-G2和一部分NENG3；因此無(wú)法通過(guò)CgA水平反映這部分腫瘤的動(dòng)態(tài)變化。血漿CgA的預(yù)測(cè)功能主要用于小腸NEN。CgA水平升高可作為復(fù)發(fā)的指標(biāo)。但影響CgA檢測(cè)結(jié)果的因素很多，如使用質(zhì)子泵抑制劑、慢性萎縮性胃炎、肝腎功能不全等，這些都會(huì)引起血漿CgA假性升高。因此在CgA水平升高明顯（>25％）時(shí)需重復(fù)測(cè)定CgA以排除假性升高。如果確定升高，則行CT/MRI或SRI等影像學(xué)檢查。雖然在一些靶向藥物的臨床試驗(yàn)中，CgA的顯著降低與療效相關(guān)，但目前不能通過(guò)血漿CgA水平的變化來(lái)調(diào)正治療決策，還是需要以影像學(xué)檢查為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。此外由于不同試劑盒的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同，不同CgA試劑盒需進(jìn)行敏感性和特異性的評(píng)估，正常值參考范圍也各不相同的，不同CgA試劑盒的檢測(cè)結(jié)果不能直接相互比較。NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）血漿NSE可作為G3NEN患者的預(yù)后標(biāo)志物。5-HIAA（5-羥基吲哚乙酸）24小時(shí)尿5-HIAA是部分小腸/闌尾NEN和支氣管肺NEN的標(biāo)志物，特別是類(lèi)癌綜合征中。其靈敏度低于CgA。尿5-HIAA結(jié)果受許多飲食因素的影響，例如鱷梨，香蕉，番茄等，以及香豆素，撲熱息痛，非那西丁，阿司匹林等藥物。胃腸激素在功能性GEP-NEN（胰島素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤，VIP瘤，生長(zhǎng)抑素瘤等）中可以將相關(guān)激素水平作為診斷標(biāo)志物。但激素變化的預(yù)后價(jià)值尚不確定。NT-pro-BNP推薦用于類(lèi)癌綜合征患者的隨訪，每1-2年測(cè)量1次，以監(jiān)測(cè)類(lèi)癌性心臟病。輔助超聲心動(dòng)圖或心臟MRI檢測(cè)。影像學(xué)檢查對(duì)于生長(zhǎng)緩慢的NETG1和G2，影像學(xué)檢查通常每6-12個(gè)月1次，但生長(zhǎng)快速的腫瘤需縮短影像評(píng)估間隔時(shí)間。目前的影像學(xué)檢查包括三期CT，MRI，腹部超聲（US）。對(duì)于年輕患者，優(yōu)選MRI以減少輻射。此外，評(píng)估肝轉(zhuǎn)移、胰腺/直腸NEN，MRI優(yōu)于CT。如果評(píng)估肝轉(zhuǎn)移切除，也建議行MRI以顯示小轉(zhuǎn)移灶。功能性檢查生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS）是主要檢查手段。68Ga-DOTA-PET-CT成像技術(shù)優(yōu)于SRS，且有更高的靈敏度和空間分辨率和更短的檢查時(shí)間，因此在隨訪中首選。PET-CT可顯示在SRS上未見(jiàn)的轉(zhuǎn)移，特別骨和淋巴結(jié)。對(duì)于G3NEN，18FDG-PET-CT的敏感性高于SRS，應(yīng)該用于該組患者的隨訪。此外，18FDG-PET-CT還可用于評(píng)估高Ki-67指數(shù)和侵襲性強(qiáng)的G2NEN。18FDG-PET是重要的預(yù)后因素，F(xiàn)DG陽(yáng)性的患者預(yù)后明顯差于陰性患者。此外，同一患者的不同病灶中18FDG-PET和SRI攝取不同反映了腫瘤的異質(zhì)性，可以據(jù)此制定不同治療決策。但18FDG-PET-CT通常不用于規(guī)律隨訪。內(nèi)鏡胃NEN定期行胃鏡檢查，結(jié)直腸NEN患者用結(jié)腸鏡隨訪。術(shù)前通過(guò)支氣管鏡檢查確診的支氣管肺NEN的患者需要隨訪支氣管鏡檢查復(fù)發(fā)。十二指腸、胰腺和直腸NEN可用超聲內(nèi)鏡EUS評(píng)估T和N分期和隨訪。對(duì)小腸NEN很小用膠囊內(nèi)鏡隨訪。組織病理學(xué)當(dāng)NEN隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或疾病快速進(jìn)展時(shí)，應(yīng)在新發(fā)腫瘤或快速增長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移灶行活檢病理，重新評(píng)估Ki-67增殖指數(shù)。腫瘤分級(jí)增加可能會(huì)改變治療策略或排除其他繼發(fā)性惡性腫瘤。并不是每次復(fù)查都要檢查上述所有指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)的具體檢驗(yàn)間隔時(shí)間由醫(yī)生來(lái)確定。由專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生來(lái)負(fù)責(zé)定期復(fù)查才是最重要的。參考文獻(xiàn)：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）是一種低度惡性，發(fā)展緩慢的腫瘤，即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，其10年生存率也可超過(guò)50%。定期復(fù)查對(duì)NET病人至關(guān)重要，對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET病人，定期隨訪復(fù)查可以掌握藥物治療效果和病情動(dòng)態(tài)變化。對(duì)于已行根治性切除手術(shù)的NET病人，因目前沒(méi)有術(shù)后輔助治療的證據(jù)，更需要規(guī)律的定期隨訪以監(jiān)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)可能。由于NET的異質(zhì)性強(qiáng)，它的隨訪復(fù)查項(xiàng)目不同于其他腫瘤，有其獨(dú)特性。對(duì)于大多數(shù)NET患者要終生隨訪，隨訪間隔時(shí)間基于原發(fā)腫瘤的部位。在隨訪中應(yīng)該將病情穩(wěn)定、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤與侵襲強(qiáng)生長(zhǎng)迅速的腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)，即病情穩(wěn)定或生長(zhǎng)緩慢的NET患者可每6-12個(gè)月復(fù)查一次，具有侵襲性強(qiáng)快速生長(zhǎng)的NET應(yīng)每2-3個(gè)月隨訪一次。侵襲性表現(xiàn)為高級(jí)別腫瘤、腫瘤負(fù)荷大（如肝臟腫瘤負(fù)荷>30％和存在肺/骨轉(zhuǎn)移）、廣泛轉(zhuǎn)移、腫瘤惡性程度高（短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展，或有嚴(yán)重不受控制的內(nèi)分泌癥狀）、臨床惡液質(zhì)、CgA大于10倍上限等情況。此外，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的隨訪提示疾病穩(wěn)定后，可以延長(zhǎng)影像學(xué)隨訪的時(shí)間間隔。胃胃I型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、B12、葉酸；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS并不是常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目。胃II型NETG1-G2：每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。胃III型NETG1-G2：每2-3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每半年-1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每2-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸十二指腸胃泌素瘤G1-G2：已行手術(shù)根切的病人，每6-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI/SRS每1年復(fù)查一次。無(wú)法手術(shù)的病人，每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、胃泌素、血清鈣、PTH；胃鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸其它NETG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每6-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。十二指腸Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；胃鏡檢查每1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1-2年復(fù)查一次。p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}直腸直腸2cmNETG1-G2：每3-12月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3-12月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1－2年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA；腸鏡檢查每半年－1年復(fù)查一次，如有癥狀可隨時(shí)檢查；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。原發(fā)不明NENG1-G2：每3-6月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3-6月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。Ｇ3NEC：每3月復(fù)查一次，血清學(xué)檢測(cè)需包含CgA、5-HIAA；CT/MRI檢查每3月復(fù)查一次，SRS/PET-CT每1年復(fù)查一次。參考文獻(xiàn)：ENETSConsensusRecommendationsfortheStandardsofCareinNeuroendocrineNeoplasms:Follow-UpandDocumentation.neuroendocrinology.2016。

什么是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）？當(dāng)您初次聽(tīng)說(shuō)患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)，想必腦中一定會(huì)有很多的問(wèn)題，比如它究竟是種什么病，有什么表現(xiàn)以及它將如何影響您的生活。實(shí)際上，這種疾病有很多不同的類(lèi)型，可以在身體的各種地方出現(xiàn)，也能夠引起千變?nèi)f化的臨床表現(xiàn)。關(guān)于這類(lèi)疾病需要了解的第一件事就是腫瘤所在的位置。 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以出現(xiàn)在胰腺，也可能在胃腸、肝膽或肺部發(fā)生。NETs起源于生產(chǎn)激素的細(xì)胞，這些化學(xué)物質(zhì)可以幫助控制體內(nèi)的各種行為，比如毛發(fā)生長(zhǎng)，血糖調(diào)節(jié)甚至情感情緒。因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)即主要取決于腫瘤的生長(zhǎng)部位和功能類(lèi)型，也它們通常以生長(zhǎng)部位的細(xì)胞類(lèi)型或產(chǎn)生的激素來(lái)命名。您應(yīng)該盡可能多地了解自己的腫瘤部位和類(lèi)型，這對(duì)于制定治療計(jì)劃至關(guān)重要。某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度更高，也叫做神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這意味著它們可以擴(kuò)散到身體的其他部位，造成更加嚴(yán)重的后果。這些腫瘤中的許多類(lèi)型還會(huì)生產(chǎn)自身的激素，這可能會(huì)給您帶來(lái)各種各樣相關(guān)的癥狀。多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是偏良性的，這意味著它們不會(huì)脫離原來(lái)的位置。與其他腫瘤相比，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤要溫順得多，其生長(zhǎng)緩慢，通常要以年為單位來(lái)計(jì)數(shù)。在臨床上，醫(yī)生可以使用不同的治療方法將其去除或縮小，或者通過(guò)治療改善您的臨床癥狀改。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)有什么癥狀？ 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤帶來(lái)的癥狀主要取決于腫瘤的類(lèi)型及其發(fā)生的部位，大多數(shù)時(shí)候并不會(huì)有非常典型的癥狀。以發(fā)生在胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為例，患者有可能會(huì)出現(xiàn)腹瀉、頭暈、心跳加速、頭痛、饑餓感、皮疹、腹痛、出汗、體重減輕等癥狀。其他常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癥狀還包括食欲不振、咳嗽、發(fā)熱、心律不齊、惡心嘔吐、盜汗、疼痛、體重明顯的增減等等。您有可能需要做哪些檢查？ 當(dāng)考慮到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)，您的醫(yī)生可能會(huì)建議您進(jìn)行以下的一些檢查： 血液和尿液檢查 用于檢查您體內(nèi)的激素水平，以查看它們是否過(guò)高或過(guò)低。 CT掃描 能夠全面掃描全身，得到詳細(xì)的影像結(jié)果，來(lái)確定腫瘤的位置、大小以及轉(zhuǎn)移情況。 核磁共振 它能夠更好的顯示胰腺、肝臟、膽道等臟器，提供更加清晰的影像。 奧曲肽掃描 在檢查中，將通過(guò)靜脈向您體內(nèi)注射少量放射性藥物。然后，您將躺在掃描儀中進(jìn)行檢查。藥物中含有一種稱(chēng)為奧曲肽的成分，該藥物會(huì)特異性的粘附在大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的表面，而藥物中的放射性成分將有助于醫(yī)生從掃描儀上看到體內(nèi)的那些腫瘤細(xì)胞。 活檢 您的醫(yī)生將通過(guò)穿刺從懷疑的病灶中取出一小塊組織，并在顯微鏡下對(duì)其進(jìn)行檢查，看是否有腫瘤細(xì)胞，以及腫瘤細(xì)胞的具體類(lèi)型。這個(gè)過(guò)程，醫(yī)生可能會(huì)用超聲、CT或者胃腸鏡來(lái)協(xié)助找到正確的區(qū)域。 分子檢測(cè)您的醫(yī)生會(huì)對(duì)活檢中的腫瘤樣本僅行基因檢測(cè)、蛋白檢測(cè)等檢查，明確具體的腫瘤類(lèi)型和功能性。結(jié)果將幫助他決定您需要選擇哪種治療方法。有可能會(huì)需要哪些治療？ 醫(yī)生可以通過(guò)手術(shù)，放射線(xiàn)，化療及藥物來(lái)治療NETs。您將獲得的治療主要取決于您的腫瘤類(lèi)型、位置、數(shù)量、惡性程度、轉(zhuǎn)移情況等等。以下是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最主要的治療手段： 手術(shù) 它是許多NETs最常見(jiàn)的處理方法，可以完全清除一些腫瘤，尤其是那些偏良性且尚未擴(kuò)散的腫瘤。切除的范圍有可能僅限于腫瘤，也可能需要切除部分或整個(gè)臟器，具體需要根據(jù)腫瘤的具體情況而定。除了傳統(tǒng)手術(shù)之外，對(duì)于較小的病灶也可以考慮進(jìn)行消融等局部治療。 激素療法 這是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見(jiàn)的治療方法。它采用人造的生長(zhǎng)激素類(lèi)似物來(lái)治療，這些藥物可緩解腫瘤引起的腹瀉和其他類(lèi)癌綜合癥癥狀，也能夠阻止腫瘤增長(zhǎng)，甚至使腫瘤縮小。 靶向治療 即使用藥物攻擊腫瘤細(xì)胞上某些特異性的基因或蛋白質(zhì)來(lái)治療腫瘤。這種治療方式特異性較強(qiáng)，對(duì)人體健康細(xì)胞的損害較小。醫(yī)生通常需要通過(guò)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞來(lái)決定哪種藥物最適合您。 化療 使用藥物殺死腫瘤細(xì)胞或阻止其進(jìn)展轉(zhuǎn)移。包括口服，或者靜脈輸入，很有可能會(huì)同時(shí)需要采用多種藥物治療?；熆赡軙?huì)疲勞，惡心，嘔吐、脫發(fā)等副作用，對(duì)每個(gè)人的影響都有所不同，但在治療結(jié)束后它們往往會(huì)消失。 放療 此方法使用高能射線(xiàn)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。如果您的腫瘤難以手術(shù)切除，且藥物控制不佳的話(huà)，您可能會(huì)接受這種治療。大多數(shù)時(shí)候，會(huì)通過(guò)體外的設(shè)備進(jìn)行治療。在某些情況下，也可以將放射性植入物放置在體內(nèi)腫瘤附近進(jìn)行治療。 栓塞治療 主要用于治療擴(kuò)散到肝臟的NETs，而這些NET通常是醫(yī)生無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的。除了上述方法以外，醫(yī)生有時(shí)還需要通過(guò)一些藥物來(lái)治療腫瘤帶來(lái)的各種癥狀，包括減慢心率、降低血壓、減少胃酸等等?？傮w來(lái)說(shuō)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的腫瘤的統(tǒng)稱(chēng)，它們可以發(fā)生于很多部位，功能各異，可以引起各種各樣的臨床癥狀，為其診斷、治療帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。所以如果發(fā)現(xiàn)罹患了這類(lèi)疾病，強(qiáng)烈建議您去相關(guān)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家處就診咨詢(xún)，以制定出最適合自己的診療方案。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類(lèi)復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。胰島素瘤是最常見(jiàn)的胰腺功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中90%的胰島素瘤生物學(xué)行為良好，10%有惡性腫瘤表現(xiàn)，如周?chē)M織侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。組織分化好，病理分級(jí)低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)較緩慢，所以早期病變難以發(fā)現(xiàn)。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者往往因出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀而就診發(fā)現(xiàn)腫瘤。胰島素瘤為富血供腫瘤，多發(fā)于胰體尾部，可能是由于胰島β細(xì)胞多位于胰腺體尾部，也有部分胰島素瘤發(fā)生于胰頭，其CT平掃可表現(xiàn)為胰腺局部形態(tài)不規(guī)整，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)腫瘤強(qiáng)化，可與乏血供的胰腺癌相鑒別。肝臟是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可大致分為三種類(lèi)型：I型：?jiǎn)伟l(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型：孤立轉(zhuǎn)移灶并周?chē)釉?；III型：全肝彌漫性轉(zhuǎn)移。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤相似，多為富血供腫瘤，其在CT上可表現(xiàn)為類(lèi)圓形低密度或等密度灶，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可有輕、中度不均勻強(qiáng)化，多呈環(huán)形強(qiáng)化，部分可伴中心壞死，門(mén)脈期密度低于正常肝實(shí)質(zhì)；少數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶因其體積較小，密度與肝實(shí)質(zhì)相近，且強(qiáng)化不明顯，CT掃描不易發(fā)現(xiàn)。68Ga-SRS-PET/CT掃描對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度及特異性都較高，可以發(fā)現(xiàn)CT掃描未能顯示的病灶。胰島素瘤的治療，對(duì)于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除，術(shù)后可獲得顯著的低血糖癥狀的改善；進(jìn)展期腫瘤部分也可選擇姑息性減瘤手術(shù)，這對(duì)減少激素分泌相關(guān)功能也有重要作用。轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的治療目前為個(gè)例，治療方法在探索中，總的原則仍以控制癥狀和減少腫瘤負(fù)荷。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PeptideRadioReceptorTherapy，PRRT）。此外，對(duì)于有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。需要強(qiáng)調(diào)的是，胰島素瘤在行生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療前必須行奧曲肽顯像明確是否有生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)者才可以應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物。我科研究顯示胰島素瘤為低度惡性腫瘤，預(yù)后優(yōu)于其他功能性NET和無(wú)功能性NET，但伴有同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的胰島素瘤的惡性程度明顯升高，預(yù)后方面并不優(yōu)于轉(zhuǎn)移性無(wú)功能性NET。

2011年，喬布斯因?yàn)橐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）離世，而巧合的是，就在這一年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤正式邁入靶向治療時(shí)代。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥是如何誕生的？目前臨床上可用的靶向藥有兩個(gè)，選擇的標(biāo)準(zhǔn)又是什么？今天讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療！靶向藥研究背景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從發(fā)現(xiàn)至今，治療手段經(jīng)歷了四個(gè)階段：第一階段：1907年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被德國(guó)病理學(xué)家Oberndorfer在尸體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)，但在20世紀(jì)80年代以前，它的治療用藥毫無(wú)進(jìn)展。第二階段：20世紀(jì)80年代初，首個(gè)治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物鏈脲霉素開(kāi)始應(yīng)用于臨床。第三階段：80年代末90年代初，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）投入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床治療。第四階段：2011年，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)重要治療靶點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大治療靶向藥物誕生：受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司。陳教授為大家簡(jiǎn)單介紹這兩個(gè)重要治療靶點(diǎn)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這種細(xì)胞產(chǎn)生的激素必須從血供豐富的地方擴(kuò)散到人體中才能發(fā)揮作用，所以此類(lèi)腫瘤一大臨床特點(diǎn)就是血供豐富，很多時(shí)候甚至?xí)蝗狈?jīng)驗(yàn)的醫(yī)生誤診為血管瘤。對(duì)富血供的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而言，控制它血管生成的靶點(diǎn)自然十分重要。針對(duì)這一靶點(diǎn)，第一個(gè)研發(fā)成功并用于臨床的藥物是舒尼替尼，它是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線(xiàn)治療靶向藥物，靶點(diǎn)主要是控制腫瘤血管生成VEGFR信號(hào)通路。舒尼替尼具有抑制腫瘤血管生成并抗腫瘤增殖的作用，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療重要的靶向藥物之一。繼舒尼替尼之后，與它隸屬同一范疇的靶向藥物如索凡替尼、卡博替尼等也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在VEGFR信號(hào)通路的下游，還有一個(gè)重要靶點(diǎn)：哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體（mTOR）信號(hào)通路。它不但控制腫瘤生長(zhǎng)，還能控制細(xì)胞的代謝、免疫等，是一個(gè)核心通路。臨床上針對(duì)這一靶點(diǎn)的靶向藥物是依維莫司。綜上所述，目前臨床上已經(jīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）治療的兩大靶向藥物一個(gè)是舒尼替尼，一個(gè)是依維莫司。這兩個(gè)靶向藥物雖然針對(duì)的是控制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成的不同靶點(diǎn)，但它們的研發(fā)幾乎是同時(shí)起步，而且不約而同地選擇了分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）來(lái)進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，而他們的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)也是在2011年發(fā)表于同一期頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。這兩個(gè)臨床研究發(fā)表在2011年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》時(shí)，當(dāng)期雜志就為這兩個(gè)研究配發(fā)了編輯述評(píng)，宣布神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤終于進(jìn)入靶向治療時(shí)代。這兩個(gè)藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域是重大的里程碑式研究，這是它們的研究背景。陳教授介紹靶向治療用藥選擇從臨床數(shù)據(jù)上來(lái)看，這兩個(gè)靶向藥針對(duì)的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)的不同靶點(diǎn)。從PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）的延長(zhǎng)來(lái)看，兩個(gè)藥物實(shí)際上是差不多的。這兩個(gè)藥物的安慰劑組，腫瘤大概5個(gè)月左右就會(huì)進(jìn)展，用了舒尼替尼或者用了依維莫司以后，PFS時(shí)間都延長(zhǎng)到11個(gè)月左右。所以從PFS的延長(zhǎng)上來(lái)看，選哪個(gè)藥物區(qū)別不是很大，但是如果從OS（總生存期）的延長(zhǎng)來(lái)看，舒尼替尼似乎有一些優(yōu)勢(shì)。研究顯示，未使用舒尼替尼的安慰劑組，OS約為13個(gè)月，使用舒尼替尼的對(duì)照組，OS為39個(gè)月，足足延長(zhǎng)了3倍時(shí)間。而依維莫司的OS延長(zhǎng)時(shí)間就沒(méi)有那么顯著，對(duì)照組和安慰劑組相比，OS延長(zhǎng)了19個(gè)月左右。雖然這兩個(gè)藥物沒(méi)有做 “頭對(duì)頭”比較研究，但是從它們各自獨(dú)立的OS數(shù)據(jù)來(lái)看，舒尼替尼似乎是略勝一籌，這里單指在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的兩大靶向藥物舒尼替尼和依維莫司無(wú)論哪個(gè)先用哪個(gè)后用，都是指南一線(xiàn)推薦的靶向藥物。但這兩個(gè)藥物的靶點(diǎn)不一樣，所以不良反應(yīng)也不一樣。舒尼替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿，骨髓毒性，皮膚病變，少部分病人會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能低下等。如果是有外科手術(shù)需求的患者，舒尼替尼還可能引起出血、穿孔、瘺的風(fēng)險(xiǎn)，這是基于它本身的抗血管生成機(jī)制而導(dǎo)致的藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在同屬一類(lèi)藥物的索凡替尼里也會(huì)發(fā)生。但是臨床上發(fā)現(xiàn)，整體而言舒尼替尼的毒性反應(yīng)還是比較可控的，有少部分病人因?yàn)樗幬锍霈F(xiàn)不良反應(yīng)特別是骨髓毒性時(shí)，醫(yī)生會(huì)酌情減量，例如減掉1/3的劑量，依然可以讓病人維持不錯(cuò)的療效，同時(shí)這種不良反應(yīng)就變得非常低，所以臨床上認(rèn)為，只要掌握了舒尼替尼的特性，用起來(lái)相對(duì)比較安全。依維莫司的常見(jiàn)不良反應(yīng)同樣是由它的靶點(diǎn)功能決定：干擾患者血糖和血脂的代謝，引起高血糖或者高血脂；很多服用依維莫司的患者會(huì)出現(xiàn)口腔潰瘍；免疫抑制，導(dǎo)致在整個(gè)治療過(guò)程當(dāng)中病人會(huì)出現(xiàn)各式各樣的機(jī)會(huì)性感染；肺毒性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎。依維莫司的不良反應(yīng)大部分也是可控的，但是有一個(gè)臨床醫(yī)生非常不喜歡的不良反應(yīng)就是機(jī)會(huì)性感染。因?yàn)檫@個(gè)不良反應(yīng)貫穿藥物的整個(gè)使用過(guò)程中，不知道患者在什么時(shí)候，什么條件下會(huì)出現(xiàn)感染，而且很多時(shí)候即便是比較輕的感染，在使用依維莫司的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者身上如果處理不及時(shí)容易變成嚴(yán)重的感染，這是依維莫司使用期間醫(yī)護(hù)人員非常擔(dān)心的一個(gè)問(wèn)題。總而言之，對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上就療效而言，這兩個(gè)藥物區(qū)別不大，先用誰(shuí)后用誰(shuí)區(qū)別也不大。臨床上醫(yī)生是根據(jù)藥物的不良反應(yīng)和病人的基礎(chǔ)狀況來(lái)做相對(duì)的優(yōu)選。如果患者本身患有糖尿病，肺功能又不好，就不優(yōu)選依維莫司；如果病人本身患有高血壓，或腎病，或近期要做外科手術(shù)，或者腸胃里面有潰瘍性病變，選擇舒尼替尼這類(lèi)抗血管生成靶向藥物的時(shí)候就要非常小心。

喬布斯去世是因?yàn)橐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN），作為蘋(píng)果創(chuàng)始人，他肯定不缺經(jīng)濟(jì)實(shí)力和接觸最先進(jìn)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的機(jī)會(huì)，是不是意味著得了這個(gè)病就很難治？其實(shí)看過(guò)上一篇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介的朋友，應(yīng)該對(duì)喬布斯的病情有所了解，他確診胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)伴有肝轉(zhuǎn)移，但他總共活了8年，和同部位的胰腺癌相比，生存期不可同日而語(yǔ)。大約2/3的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于分化好、分級(jí)低、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，它的整體預(yù)后比其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稍好，治療手段非常多。今天，讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授一起，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的應(yīng)該怎么治~神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療手段非常多，首選治療手段是根治性手術(shù)，能夠行根治性手術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要做根治性手術(shù)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的根治性手術(shù)既包括外科手術(shù)，也包括內(nèi)鏡下切除術(shù)。胃腸部位較小的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，消化科醫(yī)生可以通過(guò)內(nèi)鏡把它徹底切除。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）如果能夠早期發(fā)現(xiàn)，通過(guò)根治性手術(shù)切除，可以獲得臨床治愈。但是很遺憾，半數(shù)左右的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于這部分沒(méi)有做根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，我們會(huì)轉(zhuǎn)入后期的綜合治療，例如：介入治療，主要是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部治療；放療，針對(duì)部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的局部治療；肽受體放射性同位素治療（PRRT），針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移；以及藥物治療，這些都是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段，臨床上需要結(jié)合每個(gè)患者的具體情況綜合應(yīng)用。藥物治療又可分為三類(lèi)，第一類(lèi)是生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）和干擾素治療，屬于生物治療的范疇，SSA適合于生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)陽(yáng)性且腫瘤分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第二類(lèi)是靶向治療，現(xiàn)有藥物包括受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司，也用于分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第三類(lèi)就是化療，如以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，EP方案（順鉑＋依托泊苷）等，前兩者主要用于分化好的腫瘤，后者用于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段多種多樣，非常復(fù)雜，所以臨床上需要MDT多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同討論患者的診治。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的多學(xué)科綜合診治2010年以前，中國(guó)的醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）關(guān)注度較低，當(dāng)時(shí)中國(guó)醫(yī)學(xué)界也沒(méi)有專(zhuān)門(mén)研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的專(zhuān)科，這主要是因?yàn)椋旱谝?，神?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者比較分散，醫(yī)生們各自碰到的病例都比較少；第二，針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物直到2011年才出現(xiàn)，在2010年以前的漫長(zhǎng)幾十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療只有兩個(gè)治療手段，一個(gè)是化療，一個(gè)是生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，治療手段相對(duì)比較少。2010年，WHO對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新的定義、規(guī)范以后，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤開(kāi)始走進(jìn)中國(guó)臨床醫(yī)生的視野。從2010年到現(xiàn)在2019年，WHO剛剛發(fā)布了消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)和分類(lèi)的最新版（第五版）。換言之，這10年里無(wú)論是病理認(rèn)識(shí)上，臨床認(rèn)識(shí)上，以及藥物研發(fā)上，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都進(jìn)入了加速前行的通道，臨床醫(yī)生的關(guān)注度越來(lái)越高也就不足為奇。陳教授介紹道，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)始關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)院，在2011年的時(shí)候，首先醫(yī)院層面上成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，這也是國(guó)內(nèi)成立的第一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，并此基礎(chǔ)上開(kāi)始籌建神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診療多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。陳教授本人在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的委派下，在這一領(lǐng)域從零開(kāi)始，一直奮斗到現(xiàn)在。歷經(jīng)九載，建立了一支高水平的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDT團(tuán)隊(duì)，中心收治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例數(shù)逐年攀升，名列國(guó)內(nèi)前茅：僅以2019年1~6月份的初步統(tǒng)計(jì)來(lái)看，到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新病例數(shù)就超過(guò)了300例，預(yù)計(jì)全年新病例會(huì)超過(guò)600例，而且新增患者85%來(lái)自于廣州市外，60%來(lái)自廣東省外，影響力輻射到全國(guó)各地。600例是一個(gè)什么概念呢？可以參考一下歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治卓越中心的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)之一，是一年能夠診斷80例新病例。