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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 .神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認(rèn)為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊那忠u性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標(biāo)志物，用于評估腫瘤細(xì)胞的增殖活性，從而幫助進(jìn)行分級和預(yù)后評估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學(xué)會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點(diǎn)數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達(dá)到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室診斷與生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達(dá)生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級與預(yù)后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認(rèn)NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達(dá)率較高，而CD56在高級別NENs中的表達(dá)率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達(dá)情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對NENs進(jìn)行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達(dá)到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機(jī)會較少，因?yàn)樵\斷時多為局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點(diǎn)，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細(xì)胞具有較高的PD-L1表達(dá)水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達(dá)生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長效果與SSTR的表達(dá)水平密切相關(guān)。?PRRT新進(jìn)展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國一項(xiàng)研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟(jì)狀況等社會人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟(jì)狀況差的患者的預(yù)后相對較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級NETs的預(yù)后比較：G1級NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細(xì)胞和大細(xì)胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計(jì)劃和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進(jìn)展與未來方向6.1新靶點(diǎn)與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點(diǎn)研究：隨著對NENs分子機(jī)制的深入理解，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達(dá)于80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面，而在正常細(xì)胞上幾乎沒有表達(dá)，其過表達(dá)可以促進(jìn)SCLC細(xì)胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細(xì)胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項(xiàng)研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標(biāo)志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點(diǎn)。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的同時，注意結(jié)合實(shí)際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進(jìn)展，提供了一個全面的NENs研究綜述。2024年11月15日
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）會遺傳嗎？答案是：會！通常來說，我們可以把胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為兩大類——散發(fā)性pNET和遺傳相關(guān)pNET。這里所說的遺傳相關(guān)pNET通常是指遺傳性綜合征相關(guān)的。約8-10%的pNET與遺傳性綜合征相關(guān)，比如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL綜合征（LvonHippel-Lindau綜合征，希佩爾-林道綜合征）、I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。遺傳相關(guān)pNET患者往往攜帶遺傳綜合征相關(guān)的致病基因胚系突變，比如MEN1基因、VHL基因等。該部分患者往往伴有比較明顯的遺傳綜合征特征，多臟器累及，部分患者還有明確的遺傳綜合征家族史，比如患者同時出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺NET、垂體瘤等，就要考慮MEN-1型綜合征的可能。臨床上我們會通過胚系基因檢測來進(jìn)一步明確患者是否攜帶相關(guān)致病基因突變。胚系基因檢測僅需要采集患者的外周血，對于高度疑似的患者我們會檢測常見pNET相關(guān)遺傳綜合征的基因突變，費(fèi)用很少，但對于患者及親屬的意義很大。對于既往認(rèn)為的散發(fā)性pNET（絕大多數(shù)患者可能屬于這一類），他們的胚系基因突變的特征其實(shí)還缺乏深入的研究。但是越來越多的證也表明，臨床散發(fā)的pNETs也可能攜帶胚系致病突變，而且概率可能顯著高于我們的預(yù)期。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)部分散發(fā)的pNET患者可能攜帶BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突變，提示DNA損傷修復(fù)通路遺傳突變在pNET發(fā)生中發(fā)揮重要作用。最近一項(xiàng)非常有意義的研究為我們展示了一個最大pNET隊(duì)列（238例）胚系基因變異的特征，給了我們非常多的啟示。首先研究將所有患者分為2類，高危隊(duì)列和未選擇隊(duì)列。高危隊(duì)列標(biāo)準(zhǔn)包括早發(fā)（年齡＜50歲）、個人或家族癌癥病史、伴有遺傳綜合征特征。這些標(biāo)準(zhǔn)都是在其他癌種中認(rèn)為與胚系致病變異相關(guān)的因素。未選擇隊(duì)列則不對這些高危因素進(jìn)行篩選。研究發(fā)現(xiàn)，高危隊(duì)列診斷的平均年齡為47.5歲，大多數(shù)患者為NETG2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系變異。在所有攜帶胚系變異患者中，56%有MEN1突變，18%攜帶DNA修復(fù)通路突變，11%的患者存在VHL基因變異，7%存在MSH2基因突變。攜帶致病/可能致病患者平均年齡45歲，顯著年輕于陰性結(jié)果患者（平均年齡50歲）。在未經(jīng)選擇的隊(duì)列中，未經(jīng)選擇的隊(duì)列平均診斷年齡為53.5歲，21%的患者檢測出致病/可能致病胚系變異，其中有40%的胚系突變發(fā)生在DNA修復(fù)通路（重要?。＿M(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)年齡與是否攜帶胚系基因變異沒有明顯相關(guān)性。以上研究給了我們幾個啟示：①致病/可能致病胚系突變在臨床散發(fā)性pNET患者中普遍存在，且與高危特征無關(guān)。結(jié)合既往研究，目前認(rèn)為pNET的胚系變異率可能在16%-21%，顯著高于我們的預(yù)期，也提示對于所有pNET患者進(jìn)行遺傳篩查的必要性。②胚系突變檢測為pNET患者提供了更多的治療選擇，臨床上已有許多患者從配對的靶向治療中獲益。在未選擇隊(duì)列中，DNA損傷修復(fù)通路胚系突變檢出率達(dá)40%，提示可能對于含鉑化療方案及PARP抑制劑的潛在敏感性。Lynch綜合征相關(guān)基因（MSH2）突變可能適合免疫治療。攜帶VHL胚系突變的pNET患者對HIF-2α抑制劑貝組替凡治療有非常神奇的療效，瑞金醫(yī)院也在積極參與貝組替凡的引進(jìn)。③對pNET患者進(jìn)行常規(guī)胚系檢測也有助于其他癌癥（如乳腺癌或結(jié)腸癌）的篩查和降低風(fēng)險，而這也是導(dǎo)致確診患者死亡的重要原因。同時也有助于家庭成員，進(jìn)行降低風(fēng)險的干預(yù)措施。總結(jié)一下，pNET患者致病/可能致病胚系突變檢出率顯著高于預(yù)期，而且許多變異是潛在可干預(yù)的。有條件的患者，尤其是晚期患者，建議進(jìn)行遺傳變異篩查。2024年10月27日1180
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薛建鋒主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 一句話科普：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述（2?）1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PancreaticNeuroendocrineTumors,PNETs）是一種起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，近年來患者人數(shù)顯著增加，可能與診斷技術(shù)的提升和發(fā)病率的上升有關(guān)。2是良性還是惡性？都不算良性。PNETs可分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，包括三個級別G1,G2，G3。和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC。3有啥臨床表現(xiàn)？很多是無功能的腫瘤，沒有不舒服，靠體檢發(fā)現(xiàn)。有功能的要依據(jù)分泌的不同激素有不同的表現(xiàn)，比如，低血糖發(fā)作，比如腹瀉，比如紅斑，等。4咋診斷？分為定性診斷，和定位診斷，定性診斷抽血查激素，定位診斷看磁共振和CT。5咋治療？沒有轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除是治療功能性和非功能性PNETs的唯一治愈方法。轉(zhuǎn)移的根據(jù)具體情況姑息切除加抗腫瘤綜合治療。與其他腫瘤不同的是，可以選擇生長抑素治療?？傊?，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是，性質(zhì)不同，表現(xiàn)不同，預(yù)后不同，治療不同，等非常復(fù)雜的一大類神神經(jīng)經(jīng)神神秘秘的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤。2024年08月06日127
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薛建鋒主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 一句話科普：喬布斯的真實(shí)死因——不是死于胰腺癌（1）。喬布斯死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤個胰腺癌從發(fā)生發(fā)展預(yù)后治療等完全不同，是兩個完全不同的疾病。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是非常復(fù)雜的一類腫瘤，包括多種類型，多種惡性程度，多種臨床表現(xiàn)，多種結(jié)局。蘋果公司是一個非凡的公司，為人類帶來很多高科技產(chǎn)品。他的創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯（SteveJobs）2011年不幸去世，被很多新聞?wù)J為死于胰腺癌。其實(shí)喬布斯不是死于胰腺癌，而是死于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2003年10月，喬布斯被診斷出患有胰島細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。他最初對現(xiàn)代主流醫(yī)學(xué)持有抵觸心理。直到2004年7月31日，才在斯坦福大學(xué)醫(yī)療中心接受了腫瘤切除手術(shù)，手術(shù)后也沒有采取輔助治療。2009年，喬布斯疾病進(jìn)展，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。選擇了肝移植治療。2011年10月5日不幸離世，享年56歲。2024年08月05日359
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的病因目前尚不完全明確。然而，一些因素被認(rèn)為可能與這種腫瘤的發(fā)展有關(guān)。??1.基因突變：胰腺細(xì)胞的DNA發(fā)生變化，即基因突變，可能導(dǎo)致細(xì)胞快速增殖，形成腫瘤。這些突變可能會影響細(xì)胞的生長和分裂過程，導(dǎo)致它們異常增殖。??2.細(xì)胞凋亡問題：細(xì)胞凋亡是正常細(xì)胞死亡的過程。在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，這一過程可能受到干擾，使得異常細(xì)胞能夠繼續(xù)存活并積累。??3.神經(jīng)遞質(zhì)和生長因子：這些物質(zhì)在細(xì)胞信號傳遞和生長過程中發(fā)揮作用，可能也在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)展中起作用。??4.胃腸激素：可能與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生有關(guān)。??此外，某些胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與遺傳因素有關(guān)。例如，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（MEN1）、vonHippel-Lindau?。╒HL）、1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）和結(jié)節(jié)性硬化癥等遺傳綜合征與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的風(fēng)險增加有關(guān)。??胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的診斷與治療涉及多個方面。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)：??＃＃＃診斷1.血液和尿液檢測：這些檢測可以顯示激素水平異?；蛞认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的其他跡象。?2.影像學(xué)檢查：包括X光、MRI、CT掃描和正電子發(fā)射斷層成像（PET掃描）。這些檢查有助于確定腫瘤的位置和大小。?3.內(nèi)鏡超聲檢查：通過將帶有超聲波裝置的內(nèi)鏡插入胃部，生成胰腺及其周圍組織的圖像。?4.活檢：取出組織樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以確定是否為癌癥。??＃＃＃治療?1.外科手術(shù)：對于局限于胰腺內(nèi)的腫瘤，手術(shù)是主要治療方法。手術(shù)方式取決于腫瘤的位置，可能包括胰十二指腸切除術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)。?2.肽受體放射性核素治療（PRRT）：通過注入靜脈的放射性物質(zhì)靶向攻擊癌細(xì)胞。?3.靶向治療：使用藥物攻擊癌細(xì)胞中的特定化學(xué)物質(zhì)。?4.射頻消融術(shù)：使用能量波升溫并殺死癌細(xì)胞。?5.放射療法：利用能量束殺死癌細(xì)胞。?6.化療：使用藥物殺死癌細(xì)胞。??對于已經(jīng)擴(kuò)散至肝臟的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療方法包括部分肝臟切除、減慢肝動脈血流以及射頻消融術(shù)。??需要注意的是，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療策略應(yīng)根據(jù)腫瘤的具體情況（如功能性、大小、位置、分級和分期）以及患者的整體健康狀況來定制。??2024年08月01日274
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劉國忠主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 胰島細(xì)胞瘤如何診斷？有功能性神經(jīng)內(nèi)膜腫瘤，它的檢驗(yàn)的在這后面有特殊的一些診斷，血糖小于3.0的時候，當(dāng)我們講血糖人體一個正常的調(diào)控機(jī)制，血糖一低下來呢，我們胰島素的分泌水平應(yīng)該要輕易的低下來，但是胰島素流的病人不會的，你看它胰島素可以仍然大于3.1，期待大于0.61到素元水平大于5，以前早年的話，對這個病診頓不出來的時候，都用72小時的饑餓實(shí)驗(yàn)來診斷，為什么用七二十二小就誘發(fā)實(shí)驗(yàn)，我們讓他餓了72個小時，看他血糖是不是低到3.0，如果低于3.0，那么我們呢，再去查這胰島素硫七態(tài)，看他水平是不是相應(yīng)的還在升高，如果還在升高，那么我們就可以比較準(zhǔn)確的臨床上有這么一類疾病，我們在于隱線學(xué)去捕捉胰島細(xì)胞大部分是長在胰腺上面。2024年03月03日17
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劉國忠主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類，這一點(diǎn)呢，美國的發(fā)病的曲線跟我們國內(nèi)的發(fā)病曲線來看有相似之處，那么組織病理學(xué)上它主要分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以及連者混合在一起，混合性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混合在其三個組織病理失上我們一般分為三類，那么臨床表現(xiàn)分為功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，比如說胰島細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等等，以及和無功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。當(dāng)然根據(jù)腫瘤家族時期腫瘤遺傳學(xué)的特點(diǎn)，我們又把它分為散發(fā)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和遺傳相關(guān)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。比如說我們最常見的就是多腫瘤分泌綜合癥悶旺一型，以及悶旺二型的三個牙型。2024年03月03日23
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徐曉武主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺作為人體的第二大消化腺，其功能主要包括外分泌和內(nèi)分泌兩部分，外分泌主要是由腺泡產(chǎn)生胰液，負(fù)責(zé)食物的消化；而內(nèi)分泌主要是胰島產(chǎn)生激素調(diào)節(jié)生理功能，包括：胰高血糖素（升血糖），胰島素（降血糖），生長抑素（抑制A、B細(xì)胞的分泌）和胰多肽（抑制胃腸運(yùn)動、胰液分泌和膽囊收縮）。因此，胰腺的生理作用和病理變化都與生命息息相關(guān)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，占胰腺腫瘤的3％到7％，多數(shù)呈散發(fā)，發(fā)病的中位年齡為56歲，女性稍多于男性。最新的研究發(fā)現(xiàn)，它易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（64%），局限于胰腺占14%，發(fā)生局部轉(zhuǎn)移為22%。但是，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤生長、發(fā)展速度較為緩慢，是一種生物學(xué)行為比較惰性的腫瘤。部分神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會產(chǎn)生一些激素，從而出現(xiàn)一些特殊癥狀。在臨床上我們將這一類特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤定義為功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。主要包括：胰島素瘤分泌胰島素（低血糖）；胰高糖素瘤分泌胰高血糖素（高血糖、腹瀉等）；胃泌素瘤分泌胃泌素（腹痛、胃潰瘍等）；VIP瘤分泌血管活性腸肽（水樣腹瀉等）；生長抑素瘤分泌生長抑素（體重減輕等）。對于功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療，無論腫瘤大小是否大于2cm都應(yīng)進(jìn)行積極的手術(shù)切除。早期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者手術(shù)后的長期生存率可達(dá)到100%，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25%-40%。我們也希望大家出現(xiàn)可疑的癥狀，第一時間就診胰腺外科進(jìn)一步檢查，爭取早發(fā)現(xiàn)早治療。PS：更多胰腺腫瘤相關(guān)問題，可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！2024年01月15日405
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楊星主治醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 胰膽外科 什么是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期是一種罕見的癌癥，它起源于胰腺中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。這些細(xì)胞通常分泌激素和其他化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)身體的各種功能。在G2期，腫瘤具有侵襲性，但通常不會擴(kuò)散到身體的其他部位。治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期的最佳方法是什么？治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期的最佳方法通常是通過手術(shù)切除腫瘤。如果腫瘤不能通過手術(shù)完全切除，則可能需要使用藥物來控制其生長。醫(yī)生可能會建議進(jìn)行放射治療或化學(xué)治療，以幫助殺死癌細(xì)胞并控制其生長。手術(shù)的目的是盡可能多地切除腫瘤，以減少其大小和范圍。如果手術(shù)無法完全切除腫瘤，醫(yī)生可能會建議進(jìn)行其他治療，例如藥物療法或放射療法。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期患者的生存率如何？胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期患者的生存率因多種因素而異，包括年齡、總體健康狀況、腫瘤的大小和位置以及是否可以通過手術(shù)完全切除?？傮w而言，如果腫瘤可以通過手術(shù)完全切除，患者的五年生存率可能會超過50％。但是，如果腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位，或者不能通過手術(shù)完全切除，患者的生存率可能會降低?？傊?，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2期是一種罕見的癌癥，通常需要通過手術(shù)和藥物療法來治療?；颊叩纳媛室蚨喾N因素而異，因此早期發(fā)現(xiàn)并及時治療是非常重要的。2023年10月19日525
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