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高鶴麗副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類復雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。胰島素瘤是最常見的胰腺功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中90%的胰島素瘤生物學行為良好，10%有惡性腫瘤表現(xiàn)，如周圍組織侵犯、遠處轉(zhuǎn)移等。組織分化好，病理分級低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長較緩慢，所以早期病變難以發(fā)現(xiàn)。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者往往因出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀而就診發(fā)現(xiàn)腫瘤。胰島素瘤為富血供腫瘤，多發(fā)于胰體尾部，可能是由于胰島β細胞多位于胰腺體尾部，也有部分胰島素瘤發(fā)生于胰頭，其CT平掃可表現(xiàn)為胰腺局部形態(tài)不規(guī)整，增強掃描可見腫瘤強化，可與乏血供的胰腺癌相鑒別。肝臟是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的最常見部位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可大致分為三種類型：I型：單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型：孤立轉(zhuǎn)移灶并周圍子灶；III型：全肝彌漫性轉(zhuǎn)移。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤相似，多為富血供腫瘤，其在CT上可表現(xiàn)為類圓形低密度或等密度灶，增強掃描動脈期可有輕、中度不均勻強化，多呈環(huán)形強化，部分可伴中心壞死，門脈期密度低于正常肝實質(zhì)；少數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶因其體積較小，密度與肝實質(zhì)相近，且強化不明顯，CT掃描不易發(fā)現(xiàn)。68Ga-SRS-PET/CT掃描對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度及特異性都較高，可以發(fā)現(xiàn)CT掃描未能顯示的病灶。胰島素瘤的治療，對于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除，術(shù)后可獲得顯著的低血糖癥狀的改善；進展期腫瘤部分也可選擇姑息性減瘤手術(shù)，這對減少激素分泌相關(guān)功能也有重要作用。轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的治療目前為個例，治療方法在探索中，總的原則仍以控制癥狀和減少腫瘤負荷。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導的放射性核素治療（PeptideRadioReceptorTherapy，PRRT）。此外，對于有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。需要強調(diào)的是，胰島素瘤在行生長抑素類似物治療前必須行奧曲肽顯像明確是否有生長抑素受體表達，陽性表達者才可以應用生長抑素類似物。我科研究顯示胰島素瘤為低度惡性腫瘤，預后優(yōu)于其他功能性NET和無功能性NET，但伴有同時性肝轉(zhuǎn)移的胰島素瘤的惡性程度明顯升高，預后方面并不優(yōu)于轉(zhuǎn)移性無功能性NET。2019年11月23日
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陳潔主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 2011年，喬布斯因為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）離世，而巧合的是，就在這一年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤正式邁入靶向治療時代。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥是如何誕生的？目前臨床上可用的靶向藥有兩個，選擇的標準又是什么？今天讓我們跟著中山大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療！靶向藥研究背景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從發(fā)現(xiàn)至今，治療手段經(jīng)歷了四個階段：第一階段：1907年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被德國病理學家Oberndorfer在尸體解剖時發(fā)現(xiàn)，但在20世紀80年代以前，它的治療用藥毫無進展。第二階段：20世紀80年代初，首個治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物鏈脲霉素開始應用于臨床。第三階段：80年代末90年代初，生長抑素類似物（SSA）投入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床治療。第四階段：2011年，醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)了兩個重要治療靶點，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大治療靶向藥物誕生：受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司。陳教授為大家簡單介紹這兩個重要治療靶點：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，這種細胞產(chǎn)生的激素必須從血供豐富的地方擴散到人體中才能發(fā)揮作用，所以此類腫瘤一大臨床特點就是血供豐富，很多時候甚至會被缺乏經(jīng)驗的醫(yī)生誤診為血管瘤。對富血供的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而言，控制它血管生成的靶點自然十分重要。針對這一靶點，第一個研發(fā)成功并用于臨床的藥物是舒尼替尼，它是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療靶向藥物，靶點主要是控制腫瘤血管生成VEGFR信號通路。舒尼替尼具有抑制腫瘤血管生成并抗腫瘤增殖的作用，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療重要的靶向藥物之一。繼舒尼替尼之后，與它隸屬同一范疇的靶向藥物如索凡替尼、卡博替尼等也正在進行臨床試驗。在VEGFR信號通路的下游，還有一個重要靶點：哺乳動物雷帕霉素受體（mTOR）信號通路。它不但控制腫瘤生長，還能控制細胞的代謝、免疫等，是一個核心通路。臨床上針對這一靶點的靶向藥物是依維莫司。綜上所述，目前臨床上已經(jīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）治療的兩大靶向藥物一個是舒尼替尼，一個是依維莫司。這兩個靶向藥物雖然針對的是控制腫瘤生長和血管生成的不同靶點，但它們的研發(fā)幾乎是同時起步，而且不約而同地選擇了分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）來進行Ⅲ期隨機對照臨床實驗，而他們的Ⅲ期隨機對照臨床實驗也是在2011年發(fā)表于同一期頂級學術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》。這兩個臨床研究發(fā)表在2011年的《新英格蘭醫(yī)學雜志》時，當期雜志就為這兩個研究配發(fā)了編輯述評，宣布神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤終于進入靶向治療時代。這兩個藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域是重大的里程碑式研究，這是它們的研究背景。陳教授介紹靶向治療用藥選擇從臨床數(shù)據(jù)上來看，這兩個靶向藥針對的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的不同靶點。從PFS（無進展生存期）的延長來看，兩個藥物實際上是差不多的。這兩個藥物的安慰劑組，腫瘤大概5個月左右就會進展，用了舒尼替尼或者用了依維莫司以后，PFS時間都延長到11個月左右。所以從PFS的延長上來看，選哪個藥物區(qū)別不是很大，但是如果從OS（總生存期）的延長來看，舒尼替尼似乎有一些優(yōu)勢。研究顯示，未使用舒尼替尼的安慰劑組，OS約為13個月，使用舒尼替尼的對照組，OS為39個月，足足延長了3倍時間。而依維莫司的OS延長時間就沒有那么顯著，對照組和安慰劑組相比，OS延長了19個月左右。雖然這兩個藥物沒有做 “頭對頭”比較研究，但是從它們各自獨立的OS數(shù)據(jù)來看，舒尼替尼似乎是略勝一籌，這里單指在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的試驗數(shù)據(jù)。目前針對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的兩大靶向藥物舒尼替尼和依維莫司無論哪個先用哪個后用，都是指南一線推薦的靶向藥物。但這兩個藥物的靶點不一樣，所以不良反應也不一樣。舒尼替尼常見的不良反應是高血壓、蛋白尿，骨髓毒性，皮膚病變，少部分病人會出現(xiàn)甲狀腺功能低下等。如果是有外科手術(shù)需求的患者，舒尼替尼還可能引起出血、穿孔、瘺的風險，這是基于它本身的抗血管生成機制而導致的藥物治療相關(guān)不良反應。這些不良反應在同屬一類藥物的索凡替尼里也會發(fā)生。但是臨床上發(fā)現(xiàn)，整體而言舒尼替尼的毒性反應還是比較可控的，有少部分病人因為藥物出現(xiàn)不良反應特別是骨髓毒性時，醫(yī)生會酌情減量，例如減掉1/3的劑量，依然可以讓病人維持不錯的療效，同時這種不良反應就變得非常低，所以臨床上認為，只要掌握了舒尼替尼的特性，用起來相對比較安全。依維莫司的常見不良反應同樣是由它的靶點功能決定：干擾患者血糖和血脂的代謝，引起高血糖或者高血脂；很多服用依維莫司的患者會出現(xiàn)口腔潰瘍；免疫抑制，導致在整個治療過程當中病人會出現(xiàn)各式各樣的機會性感染；肺毒性，導致患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎。依維莫司的不良反應大部分也是可控的，但是有一個臨床醫(yī)生非常不喜歡的不良反應就是機會性感染。因為這個不良反應貫穿藥物的整個使用過程中，不知道患者在什么時候，什么條件下會出現(xiàn)感染，而且很多時候即便是比較輕的感染，在使用依維莫司的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者身上如果處理不及時容易變成嚴重的感染，這是依維莫司使用期間醫(yī)護人員非常擔心的一個問題?？偠灾?，對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上就療效而言，這兩個藥物區(qū)別不大，先用誰后用誰區(qū)別也不大。臨床上醫(yī)生是根據(jù)藥物的不良反應和病人的基礎(chǔ)狀況來做相對的優(yōu)選。如果患者本身患有糖尿病，肺功能又不好，就不優(yōu)選依維莫司；如果病人本身患有高血壓，或腎病，或近期要做外科手術(shù)，或者腸胃里面有潰瘍性病變，選擇舒尼替尼這類抗血管生成靶向藥物的時候就要非常小心。2019年10月06日6465
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}40-50％的腸道和胰腺NEN患者在首次診斷時即存在遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的主要部位是肝臟，其次是淋巴結(jié)。骨轉(zhuǎn)移比例小于15％，但骨轉(zhuǎn)移的真正患病率可能被低估，因為報告的數(shù)字不是基于最敏感的成像方法（如骨MRI或68Ga奧曲肽/NOC/TATEPET/CT）。其他少見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、腦、腹膜等。局部治療根治性手術(shù)和/或局部或消融治療應做為首要治療手段，并在疾病進程中考慮加用全身系統(tǒng)治療。在轉(zhuǎn)移性疾病較局部且>90％(部分研究認為>70%)的腫瘤負荷被認為能切除時，可考慮減瘤手術(shù)，從而降低腫瘤負荷，改善內(nèi)分泌和局部癥狀，有助于后續(xù)全身治療的效果。在年輕患者病灶僅局限在肝臟時可以考慮肝移植。其它的局部治療手段有射頻消融（RFA），選擇性肝動脈栓塞（TAE），化療栓塞（TACE）和選擇性內(nèi)放射治療（SIRT），具體選擇根據(jù)當?shù)氐尼t(yī)療水平，病灶數(shù)量大小和肝臟受累部位進行。療效反應的持續(xù)時間14至20個月不等。腫瘤2019年09月15日1617
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 馮二妹今年42歲，一般這個年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個遺憾，馮二妹結(jié)婚后一直沒敢生育，原來她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關(guān)節(jié)痛和反復的腎結(jié)石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因為發(fā)了這種“家族病”，上個月已經(jīng)在香港做了手術(shù)，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當?shù)啬翅t(yī)院做了手術(shù)，遺憾的是手術(shù)不是太徹底，手術(shù)后又復發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術(shù)不徹底，像馮大姐一樣復發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因為這件事傷透了腦筋，四處打聽，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見疾病，很多醫(yī)院都沒有診治的經(jīng)驗。馮二妹的丈夫通過一些渠道了解到北京大學深圳醫(yī)院甲狀腺外科對這種疾病有一些診治經(jīng)驗，就迫不及待地找到了我，通過交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫?qū)@種“家族病”的了解程度遠遠超過了一般的患者家屬，儼然是半個專家了。原來馮家的這種“家族病”學名叫家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（簡稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬，病因是特定的基因突變導致身體組織器官內(nèi)缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內(nèi)分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時組團發(fā)病，其中最常見的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進，而且是4個甲狀旁腺同時發(fā)病，如果手術(shù)只切除1個，則容易復發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術(shù)前檢查和全身內(nèi)分泌器官的篩查，特別請了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過一次甲狀旁腺手術(shù)，但是只切除1個甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個甲狀旁腺腫大，還有1個不得而知，由于上次手術(shù)導致的瘢痕粘連，估計本次手術(shù)尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長期不明原因低鉀，影響手術(shù)，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問題。馮大姐全身情況好一點，但是甲狀旁腺由于是二次手術(shù)，非常困難。馮二妹4個病變甲狀旁腺定位準確，但是長期低鉀，手術(shù)風險很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問題，要不要處理和先處理誰都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實問題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術(shù)特色，以前我們也治療過類似疾病。但是多個器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術(shù)和低鉀等影響手術(shù)的因素的情況還是首次遇見。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請了內(nèi)分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學科協(xié)助會診。會診意見如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時沒有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術(shù)困難，手術(shù)中可以利用r-探測儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)減少喉返神經(jīng)損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術(shù)。經(jīng)過半個月的術(shù)前準備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術(shù)，切除了所有病變的甲狀旁腺，結(jié)果還有意外收獲，術(shù)中居然發(fā)現(xiàn)5個腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見的（10%的人有5個甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術(shù)，手術(shù)中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過喉返神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)保護了喉返神經(jīng)，不至于手術(shù)后聲音嘶啞。姐妹倆手術(shù)后都恢復得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務人員也非常高興，但是故事還沒有完，馮大姐有2個兒子，按照家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機率也非常大，于是就請馮家姐妹和馮大姐的2個兒子抽血做了相關(guān)的基因檢查。如果2個兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復查?，F(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復查。通過一組家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的成功治療，標志著我院甲狀旁腺診治水平和相關(guān)學科的協(xié)作水平又提升了一個新臺階。本文系李朋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年08月17日2951
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虞先濬主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 25歲的東北姑娘小宇（化名），一個善良內(nèi)向的女孩，剛剛結(jié)束學校實習，準備開始工作。男朋友小冬（化名）跟小宇戀愛多年，正打算近期結(jié)婚?？墒悄玫饺肼汅w檢報告的那一刻，小宇的心情是崩潰的，腹部CT提示她胰腺上有個腫瘤。小宇非常疑惑，平時自己身體非常健康，連感冒發(fā)燒等很少，為啥平白無故地胰腺上會長個腫瘤呢？會不會是癌癥呢？會不會危及生命呢？ 帶著疑問和不安，小冬陪小宇開始了求醫(yī)問道，有醫(yī)生說這個是良性的，定期復查一下就好了；有人說這個東西可能是惡性的，要馬上開刀……小宇更加困惑了，這種毛病一定要找權(quán)威專家看才行啊！一個偶然的機會，小宇打聽到一個朋友的親戚就是胰腺上生了腫瘤，在上海腫瘤醫(yī)院做了手術(shù)，并且是虞先濬教授主刀。小冬馬上陪小宇千里迢迢從東北趕到上海來看病。在虞教授門診，小宇情緒非常激動，“虞教授，我的毛病到底能看的好嗎？我還沒結(jié)婚，為什么會生這么嚴重的毛??！”虞教授仔細看完小宇的CT片，胸有成竹地安慰她，“小姑娘，你可能是胰腺體部長了一個實性假乳頭狀瘤，這種腫瘤尤其是年輕女性多發(fā)，而且是有惡性潛能的，需要盡快手術(shù)。你放心，我親自給你開刀，保證你平平安安出院，跟你男朋友結(jié)婚、生孩子！”小冬和小宇激動地熱淚盈眶。 經(jīng)過幾日術(shù)前檢查，小宇準備做手術(shù)了，虞主任主刀。小冬在手術(shù)室門口拽著虞主任說：“主任，求求你，一定要她活的比我長才行！”手術(shù)麻醉前，小宇悄悄告訴虞主任：“虞主任，您實話告訴我，這個毛病能看好嗎？如果看不好，我不想治了，我看病的錢都是男朋友出的，他也剛剛工作，賺錢很不容易，我不想拖累他！”虞主任安慰她：“我給你保證過的，一定做到！”手術(shù)非常順利，虞主任帶隊幫小宇做了保留脾臟的胰腺頸體尾部切除，小宇術(shù)后恢復非?？?，5天時間就順利出院了。小冬和小宇的真情，感動了科室的每位醫(yī)護人員，真心祝愿兩人幸福平安一生！ 術(shù)后病理術(shù)后病理結(jié)果顯示小宇患的是胰腺實性假乳頭狀瘤（Solid-pseudopapillary tumor of pancreas, SPT），這是一種具有惡性潛能的良性或低度惡性腫瘤，發(fā)病率低，占胰腺腫瘤的0.2%-2.7%。SPT組織來源尚不清楚，有學者推測SPT并非來源于胰腺組織，而有可能來源于胚胎發(fā)生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細胞，因此女性患者多見。統(tǒng)計表明，約90%以上的SPT患者為年輕女性。 SPT的診斷和治療 SPT 示意圖 病理診斷是診斷SPT的金標準。盡管部分患者出現(xiàn)臨床癥狀，但這些癥狀輕微且無特異性，因此常常延誤診斷，就診時腫瘤體積往往超過10cm。增強CT對于SPT診斷、手術(shù)可切除性判斷、手術(shù)方式選擇均有較大幫助。SPT在CT表現(xiàn)上界限清楚，呈囊實相間，常位于胰腺輪廓外，病灶內(nèi)可見鈣化灶。增強后實性部分動脈期不同程度強化，呈漸進性，可見包膜強化。手術(shù)是唯一確定有效的治療SPT的方法，根據(jù)患者病變大小、位置、侵犯或轉(zhuǎn)移情況選擇手術(shù)方式。由于該病無明顯侵犯傾向，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率不高，手術(shù)應盡量保留胰腺組織及臨近正常器官。SPT預后良好，有報道表明，其術(shù)后5年生存率高達95%以上。 虞先濬教授和程合醫(yī)生與小宇和小冬合影2016年01月27日5011
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崔現(xiàn)平副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 肝膽外科 胰島細胞瘤屬于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)生率較低，在正常人群中的發(fā)病率為4/100000，起源于胰腺的胰島細胞，主要分泌胰島素，然而隨著免疫組織化學方法的應用，實際上許多腫瘤是呈混合性的，來源于胰島的不同細胞，分泌多種激素，但以其中某一種為主，其他激素因量少或無顯著活性而不引起臨床癥狀，臨床上最常見的就是以起源于胰島的b細胞為主的腫瘤，約占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的70%-80%，主要表現(xiàn)為胰島素分泌過多而發(fā)生低血糖癥狀。胰島細胞瘤可發(fā)生于任何年齡，以中青年多見，男性多于女性，由Whipple在20世紀30年代首先描述了胰島細胞瘤的典型癥狀，也就是 Whipple三聯(lián)征: ①自發(fā)性周期性發(fā)作性低血糖癥狀,多于空腹或勞動后發(fā)作；②發(fā)作時血糖低于2. 8 mmol/L；③口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解，目前仍作為診斷胰島細胞瘤的臨床標準。根據(jù)典型的低血糖反復發(fā)作表現(xiàn)，Whipple三聯(lián)征，發(fā)作時測血清胰島素水平較低，且與血糖比值＞0.3，診斷為胰島細胞瘤并不難，但具體的臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床表現(xiàn)非特異性，最初多誤診為顱腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，甚至精神病，得不到及時有效的診治，低血糖癥狀發(fā)作越來越頻繁，機體長期處于嚴重低血糖狀態(tài)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損害。所以早診斷、早治療非常重要，但胰島細胞瘤瘤體往往較小，定位診斷較困難，同時定位診斷也是手術(shù)切除的關(guān)鍵所在，因此術(shù)前對胰島細胞瘤的定位診斷十分重要。胰島細胞瘤的定位診斷主要依靠影像學檢查，過去認為胰島細胞瘤多位于胰腺的體尾部，實際胰頭、體、尾三部的發(fā)生率基本相等，而且腫瘤的大小和功能不一定呈正比關(guān)系[1]。B超以其無創(chuàng)、廉價、方便、可重復操作性等優(yōu)點，可發(fā)現(xiàn)直徑大于1cm的腫瘤，作為胰島細胞瘤的常規(guī)檢查，但B超敏感性低，特別是腫瘤瘤體較小，加之患者多肥胖，更加降低了腫瘤的檢出率。近年隨著術(shù)中超聲（IntraoperativeUltrasonography, IOUS）的應用，腫瘤檢出率定位有了很大地提高,有經(jīng)驗的外科醫(yī)師術(shù)中捫診和聯(lián)合應用術(shù)中B超, 可檢出位置較深的直徑小于0.5cm的微小腫瘤，不僅可尋找和定位腫瘤, 排除或發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腫瘤, 而且可顯示腫瘤與胰管、膽管、門靜脈和腸系膜上靜脈之間的關(guān)系,有利于選擇切除腫瘤的入路,減少術(shù)中出血和膽胰管損傷，預防術(shù)后嚴重的膽胰漏，術(shù)中超聲的臨床應用價值越來越大，對于那些術(shù)前影像學檢查仍不能定位診斷，但胰島細胞瘤定性診斷明確的患者，顯得更為重要。CT和MRI對胰島細胞瘤發(fā)現(xiàn)陽性率較高，國內(nèi)大宗病例統(tǒng)計顯示B 超、CT 和MRI的陽性率分別為33. 5 % , 45. 8 % , 59. 5 %[2] 。利用CT的薄層（2mm）掃描和對比劑強化分期掃描可明顯增加腫瘤的檢出率，有明顯的增強效應,表現(xiàn)為均勻或環(huán)狀強化,為胰島細胞瘤較為特征的表現(xiàn)。MRI檢查示應用其不同的序列聯(lián)合動態(tài)增強掃描同樣可利于腫瘤的定位診斷。上述方法均為無創(chuàng)性檢查，在臨床上應得到充分的應用和發(fā)揮，使腫瘤得到最佳的定位診斷。侵入性檢查方法有選擇性動脈造影（DSA）、經(jīng)皮肝穿刺門靜脈置管分段取血測定胰島素（PTPC）、選擇性動脈鈣刺激靜脈采血測胰島素(ASVS) 等,它們的定位診斷陽性率較非侵入性檢查明顯提高，但因其操作的復雜性和有創(chuàng)性，臨床上廣泛應用受到限制。Hashimoto等[ 3 ]等認為對胰島細胞瘤過多的術(shù)前定位檢查并不必要,只要臨床表現(xiàn)典型，診斷明確，可直接行手術(shù)探查聯(lián)合術(shù)中超聲對腫瘤做出定位診斷同時手術(shù)切除，但是我們認為術(shù)前應盡量爭取準確定位, 以避免手術(shù)的盲目性，加之隨著目前影像學技術(shù)的不斷提高，選用合理的檢查方式，或者聯(lián)合應用相互補充印證，對胰島細胞瘤的術(shù)前定位并非相當大的難度，盲切已逐漸廢棄[4-5]。治療胰島細胞瘤唯一有效的方法就是手術(shù)徹底切除腫瘤，解除激素的過度分泌而緩解癥狀，對于無功能的胰島細胞瘤主要是切除腫瘤后，緩解腫瘤對周圍器官的壓迫以及本身可能發(fā)生的出血、感染等而引起的癥狀，更重要的是防止了腫瘤的進一步惡變和轉(zhuǎn)移。具體的手術(shù)方式根據(jù)腫瘤的位置、大小以及與周圍組織器官的關(guān)系而選擇不同的手術(shù)方式。胰島細胞瘤多具有完整的包膜，于正常的胰腺組織界限清除，絕大部分腫瘤可局部完整切除，然后封閉胰腺創(chuàng)面，切除前后宜均行術(shù)中超聲檢查，特別是腫瘤深在于胰腺組織內(nèi)者，進一步明確腫瘤位置，最好超聲掃描除腫瘤位置外的整個胰腺，探查有無其他遺漏腫瘤，同時確定腫瘤與主胰管等結(jié)構(gòu)的關(guān)系，避免手術(shù)損傷主胰管而術(shù)后發(fā)生嚴重的胰漏。于手術(shù)前、腫瘤切除前、腫瘤切除后每15-30分鐘檢測血糖至血糖上升，同時切除腫瘤后立即送快速冰凍切片病理證實為胰腺內(nèi)分泌腫瘤，并且完整切除，方可關(guān)腹。本組其中有一例患者切除腫瘤后血糖持續(xù)不升，超聲反復掃探胰腺未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，遂給予輸注少量葡萄糖，測血糖上升，然后再每15-30分鐘測血糖，至1.5小時，血糖水平不下降，方結(jié)束手術(shù)，術(shù)后檢測血糖未再發(fā)生低血糖。這里需要提出的是術(shù)中快速冰凍病理一般僅能判斷是否為胰腺內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)后石蠟病理及免疫組織化學檢查進一步明確腫瘤的具體性質(zhì)，切除的胰島細胞瘤絕大多數(shù)呈多種神經(jīng)內(nèi)分泌標記物表達，其中一例患者呈8種標記物表達，單純insulin陽性表達的僅2例，也就是說臨床上單純的胰島素瘤并不多見，更常見的是以胰島素分泌為主的多種激素表達的胰島細胞瘤，所以臨床仍然表現(xiàn)為典型的低血糖反應。 對于位于胰腺尾部的腫瘤可行腫瘤在內(nèi)的胰腺尾端切除，然后封閉胰腺斷端，但是位于此處的腫瘤往往于與脾臟脾臟血管毗鄰甚至粘連，手術(shù)中注意保護，特別是體積較大的無功能或惡性胰島細胞瘤是，經(jīng)常需要聯(lián)合脾切除，本組患者有5例聯(lián)合脾切除。位于胰頭鉤突部的胰島細胞瘤，處理最為棘手，因為此處結(jié)構(gòu)復雜，血運豐富，手術(shù)易損傷主胰管、膽管以及十二指腸以及周圍血管等，而且此處損傷了主胰管一般不能自行愈合，所以手術(shù)過程中充分應用術(shù)中超聲，避免損傷上述結(jié)構(gòu)，必要時行保留十二指腸的胰頭切除甚至Whipple手術(shù)。一部分腫瘤位于胰腺近頸部，或者胰腺本身較纖細，加之腫瘤深在時，完整切除腫瘤后，胰腺組織大部分缺失，超聲證實主胰管明顯損傷，甚至完全離斷，此時可將胰頭短端封閉，注意尋找胰管并確切結(jié)扎，胰腺尾側(cè)斷端與空腸行胰腸Roux-en-Y吻合，盡可能保留大部分胰腺組織，維持胰腺的內(nèi)外分泌功能。胰島細胞瘤手術(shù)切除后最常見的并發(fā)癥是胰漏，本組病例有18例發(fā)生胰漏，發(fā)生率達28%，其中1例持續(xù)胰漏達半年之久，考慮術(shù)中可能損傷較大的胰管甚至主胰管。發(fā)生胰漏的原因除了手術(shù)損傷胰管外，還有可能就是胰腺斷端處理時過度結(jié)縫扎，導致胰腺組織壞死，脫落甚至感染，而產(chǎn)生胰漏。一般輕度的胰漏經(jīng)過充分引流并適當抑酸抑制胰酶分泌治療后，多短期內(nèi)愈合，對于不能愈合或者引流不暢的患者，則形成胰腺假性囊腫或膿腫，則在超聲引導下穿刺置管引流，甚至需要再次手術(shù)。為了預防胰漏，手術(shù)切除腫瘤過程中，邊切除周邊均仔細結(jié)扎小胰管、血管，然后用無創(chuàng)傷針線仔細封閉創(chuàng)面，重要的是胰腺創(chuàng)面放置有效的引流管，而且引流管不易過早拔除，至每日引流量少或消失，引流液淀粉酶<1500u< span="">，腹部超聲證實腹腔內(nèi)胰腺周圍無積液后方能拔除，同時術(shù)后應用抑酸、抑制胰酶分泌藥物及抗生素預防感染。手術(shù)完整切除胰島細胞瘤后，血糖迅速上升，而且相當部分患者短時間內(nèi)會有血糖明顯反跳性升高現(xiàn)象，本組病例達85.9%，近日一例患者術(shù)后第一日空腹血糖高達29mmol/L，經(jīng)低糖用藥并應用適量胰島素，術(shù)后第15日逐漸降至正常水平。這可能是由于胰島細胞瘤長期分泌大量的胰島素，對常胰島b細胞的胰島素分泌產(chǎn)生抑制作用，當腫瘤切除后，胰島細胞短時間內(nèi)仍處于低分泌水平狀態(tài)，在高血糖的持續(xù)刺激下，通過機體的自身調(diào)節(jié)功能，b細胞逐漸恢復正常分泌功能，從而維持機體組織細胞對糖的正常代謝和利用。而且術(shù)后血糖的恢復時間與術(shù)前病程的長短呈正相關(guān)性。術(shù)后長時間的持續(xù)高血糖狀態(tài)不利于患者的恢復，而且增加并發(fā)癥的發(fā)生，所以術(shù)后高血糖時應用適當?shù)囊葝u素至血糖恢復正常是必要的。胰島細胞瘤完整切除預后良好，復發(fā)率低，有文獻報道術(shù)后復發(fā),主要是由多發(fā)性胰島細胞瘤的手術(shù)遺漏、手術(shù)切除不徹底以及異位的胰島細胞瘤等所致，所以術(shù)前定位診斷準確，手術(shù)中聯(lián)合術(shù)中超聲仔細探查，完整而徹底的切除腫瘤是治療胰島細胞瘤的關(guān)鍵[6]。2015年11月07日3866
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龍江主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胰腺外科 蘋果教主蒂夫·喬布斯的去世，將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（簡稱pNET）帶入了公眾視野，而曾有一度在網(wǎng)絡盛傳的訃聞中，喬布斯的死因被歸咎于胰腺癌。而胰腺癌，素來“享有”著癌中之王的惡名。而喬布斯居然堅持了整整8年，這簡直就是一個奇跡。隨后，從美國媒體公布的調(diào)查結(jié)果顯示，喬布斯所患的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET），并非胰腺癌。這兩種疾病雖源自同一屋檐下，但發(fā)病機理卻是截然不同的。概述胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的發(fā)病源頭就是胰島內(nèi)分泌細胞。根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)不同，pNET可分為功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等。值得一提的是，盡管pNET的預后好于胰腺癌， 但目前研究揭示：各種類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均有惡性潛能，且一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移其惡性程度明顯增高。一般認為，pNET 生長緩慢。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，pNET易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14％。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠處轉(zhuǎn)移更高達64%。診斷血清CgA：pNET的特異性標志物，敏感性約為70%。常規(guī)顯像：超聲、CT、MRI，常規(guī)影像學對于<25px診斷成功率低于50%。< span="">生長抑素受體掃描（SRS，該項檢查比較特殊，僅有少數(shù)醫(yī)院具有相關(guān)設(shè)備）；根據(jù)絕大多數(shù)的腫瘤表達生長抑素受體（SR）特點，SRS一次掃描可掃描pNET及全身的轉(zhuǎn)移灶，具有經(jīng)濟快速且全身成像特點。超聲內(nèi)鏡：將常規(guī)內(nèi)鏡與超聲結(jié)合，目前解剖學定位胰腺腫瘤最準確方法。病理診斷：包括細胞病理與組織病理，是確診pNET的金標準。按組織學和增殖活性，需要對pNET進行分級，完整的病理信息對判斷腫瘤預后及制定治療方案起重要作用。治療手術(shù)治療是首選對于早中期未發(fā)生轉(zhuǎn)移腫瘤，完整的切除腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)是最主要的手段，其主要術(shù)式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、腫瘤局部切除術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)等。術(shù)后根據(jù)患者病理分期和G分級采用隨訪或進一步治療。對于能根治性手術(shù)切除的患者5年生存率可以達到80%-100%?？汕谐齪NET與不可切除者的預后有顯著差異,即使是腫瘤摘除也有較好的療效。手術(shù)的基本目的有二:根治腫瘤或控制其發(fā)展；消除腫瘤引起的內(nèi)分泌紊亂癥狀。 因為pNET生長相對緩慢,往往呈擴張性生長,對神經(jīng)和脈管侵犯較少,有利于切除,因此手術(shù)切除率較其它類型胰腺腫瘤明顯提高。由于pNET的獨特特征，大部分患者是在疾病進展甚至轉(zhuǎn)移后才診斷出來，和傳統(tǒng)的胰腺癌不同（發(fā)生轉(zhuǎn)移后中位生存期3-6個月），pNET即使轉(zhuǎn)移患者，盡可能的切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，可達到和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例相近的療效。對于轉(zhuǎn)移廣泛,無法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也應積極手術(shù)減輕腫瘤負荷。因為對于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來說,內(nèi)分泌紊亂癥狀和腫瘤細胞數(shù)量相平行,降低腫瘤負荷有助于生活質(zhì)量的改善,有利于提高化療效果。術(shù)后綜合治療所有的pNET都是具有惡性潛能的一類腫瘤，所以應長期隨訪。術(shù)后根據(jù)腫瘤分期(I-IV期)和分級（G1、G2、G3）采用不同治療方式，對于腫瘤局限于胰腺，未發(fā)生淋巴結(jié)和遠處的轉(zhuǎn)移的G1患者，通常密切隨訪，建議患者在手術(shù)切除后3～6個月開始隨訪，每6～12個月1次，至少需隨訪7年。隨訪內(nèi)容應包括病史、體格檢查、多時相CT 或MRI 檢查、SRS顯像(生長抑素受體顯像)。對于發(fā)生轉(zhuǎn)移或腫瘤分級較高(G2、G3) 的患者，術(shù)后聯(lián)合化學治療、靶向治療、長效生長抑素注射等多種方法的綜合治療是pNET的主要治療手段。pNET總體上對外放療不敏感,相關(guān)研究極少。特別應該提出，靶向藥物舒尼替尼的問世，給患者帶來新的希望，繼FDA批準舒尼替尼用于治療分化良好的晚期pNET之后，SFDA也批準舒尼替尼治療不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進展期pNET這一適應證，研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，舒尼替尼（37.5mg/d）組患者中位PFS期顯著延長（11.4個月對5.5個月，HR=0.418）。安全性方面，舒尼替尼的表現(xiàn)亦令人滿意：在帶來臨床療效的同時并不影響患者的生活質(zhì)量。喬布斯因害怕手術(shù)，改而尋求草藥、針灸、素食等療法，結(jié)果耽誤了病情9個月，白白丟了性命。因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤沒有胰腺癌“兇惡”，病人勿病急亂投醫(yī)，像喬布斯那樣延誤救治。提高早期診斷率,積極爭取根治性切除腫瘤,術(shù)后綜合治療是改善預后的關(guān)鍵。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的規(guī)范診治，需要多學科的協(xié)作，對醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，醫(yī)院的檢測設(shè)備均有較高的要求，希望大家到大型?？漆t(yī)院就診，才能少走彎路。2014年08月03日17478
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陳潔主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一組起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的具有顯著異質(zhì)性的腫瘤。根據(jù)其胚胎起源，NEN一般被分為前腸、中腸或后腸腫瘤，前腸腫瘤發(fā)生于呼吸道、胸腺、胃、十二指腸和胰腺；中腸腫瘤發(fā)生于小腸、闌尾和升結(jié)腸；后腸腫瘤發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸或直腸。美國國家癌癥研究所建立的腫瘤流行病學監(jiān)測及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫、西班牙國家癌癥登記中心、挪威和瑞典的國家癌癥登記中心最新數(shù)據(jù)表明歐美人群的NETs發(fā)病率大約在2.5-5人/10萬人[1-4]。過去30年間，NEN的患病率從1.09 /10萬人上升到5.25人/10萬人。相比其他腫瘤，NEN的增加更為迅速，這可能與診斷技術(shù)的改善、疾病意識的增強、腫瘤篩查更加頻繁以及環(huán)境因素有關(guān)[1，3]。我國尚沒有NEN發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常見的NEN類型，約占所有NEN的65-75%[5,6]。由于發(fā)生部位、臨床表現(xiàn)、病理學特征、惡性程度及預后差異較大，目前臨床上對GEP- NEN的認識尚不充分，也容易出現(xiàn)誤診和漏診。本文對GEP- NEN的最新診治進展做一述評，希望臨床醫(yī)生能夠進一步了解這一少見疾病。 一、臨床表現(xiàn)GEP- NEN可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位。美國SEER數(shù)據(jù)表明GEP- NEN最常見的原發(fā)部位依次為直腸、空回腸、胰腺和胃；西班牙RGETNE數(shù)據(jù)表明GEP- NEN46.8%發(fā)生于胃腸道，33.7%發(fā)生在胰腺，空回腸是胃腸道NEN最常見的原發(fā)部位。不同數(shù)據(jù)庫報道的GEP- NEN發(fā)病部位的差異可能與人種有關(guān)[3，4]。根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可將GEP- NEN分為非功能性和功能性兩大類[7]。非功能性GEP- NEN主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀。如進行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部腫塊、黃疸或黑便等。功能性GEP- NEN主要表現(xiàn)為腫瘤過量分泌不同激素或者血管活性肽等引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、腹瀉、哮喘、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。大部分GEP- NEN為非功能性，早期難以發(fā)現(xiàn)。功能性GEP- NEN主要以胰腺NEN居多，包括胰島素瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。三、腫瘤標記物檢測、影像學檢查及病理診斷1．腫瘤標記物由于GEP- NEN起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，這些細胞通常具有分泌某些肽類或者胺類激素的功能，故臨床上可以通過檢測血清或者血漿中這些激素或者激素前體診斷GEP- NEN。鉻粒素A（Chromogranin A，CgA）存在于大部分GEP- NEN細胞的大分泌顆?；|(zhì)中，與肽類或胺類激素共同釋放，它還是血管生成抑制因子、胰抑素等幾種功能肽的前體，是目前公認最有價值的GEP- NEN（無論是功能性還是非功能性）的“通用”腫瘤標記物。血清或血漿CgA升高對GEP- NEN診斷的敏感性和特異性在70%-100%之間[8,9]，國內(nèi)楊曉鷗等報道CgA對GEP- NEN診斷的敏感性和特異性分別為80%和96.7%[10]，CgA還可用于GEP- NEN治療效果監(jiān)測及預后隨訪 [8,9, 11]。對于功能性GEP- NEN，血漿特異性激素，例如血漿胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素、5-羥色胺、血管活性腸肽等可以作為相應腫瘤的特異性標記物。2．影像學檢查由于GEP- NEN臨床表現(xiàn)的多樣性和不典型性，因此影像學檢查是協(xié)助診斷尤其是腫瘤定位診斷的重要手段。影像學檢查包括內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、超聲、CT、MRI、生長抑素受體顯像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（Positron emission tomography, PET）等[8,9,11]。內(nèi)鏡主要用于食道和胃腸道NEN的檢查，但內(nèi)鏡下腫瘤表現(xiàn)缺乏特異性。超聲、CT、MRI可以發(fā)現(xiàn)直徑大于1cm的病灶，檢查陽性率在60%-90%之間，尤其在評估腫瘤與鄰近器官、血管和神經(jīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶，預測手術(shù)的可行性，評價疾病的分期及預后等方面具有重要的意義。值得指出的是，超聲內(nèi)鏡對于胰腺、十二指腸和胃的NEN定位具有獨特的優(yōu)勢，甚至可以檢出直徑小于1cm的病灶，國內(nèi)外文獻報道其診斷敏感性達80％-90%[11,12,13]。SRS是近年發(fā)展較快的敏感性和特異性均較高的GEP- NEN定位診斷技術(shù)。由于55%-95%的NEN細胞表面表達生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR），特別是SSTR2和SSTR5，可以與生長抑素（Somatostatin,SST）類似物如奧曲肽（Octreotide）特異性結(jié)合，SRS就是將適當?shù)姆派湫院怂貥擞浀腟ST類似物引入體內(nèi)，與腫瘤表面的受體特異性結(jié)合使腫瘤顯像，從而進行腫瘤灶和轉(zhuǎn)移灶定位診斷的技術(shù)，此外，SRS還可用于預測腫瘤對生長抑素類藥物或核素治療的敏感性。SRS對GEP- NEN的診斷敏感性在60%-100%之間，國內(nèi)景紅麗等報道SRS對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率為73%[14]。但若腫瘤組織不表達與SST類似物能特異性結(jié)合的SSTR亞型或根本不表達SSTR時，腫瘤組織就無法顯影，出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，此時PET可作為SRS的彌補性檢查手段。PET是一種功能性顯像技術(shù)，能反映腫瘤的代謝狀況。常用的示蹤劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）僅對低分化高增殖的NEN敏感；利用特殊的示蹤劑，如11C-5-羥色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET對GEP- NEN診斷的特異度和靈敏度，特別是對直徑小于1cm的腫瘤[11]。3．病理診斷GEP- NEN最終需要病理確診。長期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在命名和分類上存在不少混亂，為了達到規(guī)范的診斷，以確保患者得到最理想的治療，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會分別于2009年和2010年發(fā)布了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標準和病理報告要求[7,15]，2010年第4版世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類也對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名及分類做了修訂[16]，在此基礎(chǔ)上，2011年4月我國病理學家發(fā)布了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識[17]。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名上，最新的共識意見推薦以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，而將高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為Neuroendocrine tumor（NET，直譯為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）,低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為Neuroendocrine carcinoma (NEC，直譯為神經(jīng)內(nèi)分泌癌)。本文的所有命名均采取了這一最新命名方式。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷步驟包括：首先通過對神經(jīng)內(nèi)分泌標記物的免疫染色確定腫瘤具有神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，在標記物的選擇上將通用標記物突觸素 (Synaptophysin，Syn)和鉻粒素A推薦為必需選項；對于腸和胰腺的一些細胞所分泌的特異性激素如胰島素、胰高血糖素、胃泌素等可作為備選，以明確某些特殊的腫瘤類型。此外生長抑素受體特別是SSTR2以及用于明確血管受累情況的血管標記物免疫染色也有助于診斷。其次必須按組織學和增殖活性明確腫瘤的分級。腫瘤的增殖活性通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進行評估。Ki-67是表達于細胞核的一種細胞周期依賴性標記物。按照腫瘤的增殖活性將腫瘤分級（Grading）為：G1（低級別，核分裂象數(shù)1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)2-20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)3%~20%）、G3（低級別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，GEP- NEN最新病理分類如下： 1.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）：是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由相似于正常內(nèi)分泌特征的細胞所組成，表達神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標志物（通常彌漫性強陽性表達Syn和CgA）和部位相關(guān)的激素，核異型性輕至中度，分級為G1和G2。NET G1級即為既往的類癌。2.神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）：是低分化高度惡性腫瘤，由小細胞或大細胞組成，有時具有類似神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的器官樣結(jié)構(gòu)，表達神經(jīng)內(nèi)分泌分化的一般標志物（彌漫表達Syn，弱或局灶性表達CgA），有顯著核異型性，分級為G3。3.混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC）：是一種形態(tài)學上能形成可識別的腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。四、治療GEP- NEN的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）、化學治療、生物治療、分子靶向治療等[18]。對于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結(jié)進行清掃是首選的根治性治療方法。對于進展期腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)也可以達到降低瘤負荷，減輕與激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或者解除腸梗阻等并發(fā)癥的目的。GEP- NEN最常出現(xiàn)的遠處轉(zhuǎn)移部位為肝臟（特別是小腸和胰腺NEN），對于只有肝臟轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人，可選擇針對肝臟轉(zhuǎn)移灶的局部治療，包括肝葉楔形切除術(shù)，肝動脈插管或栓塞化療、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）等治療。外放射治療僅適用于GEP- NEN腦轉(zhuǎn)移或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。因GEP- NEN多有SSTR高表達，近年來應用核素標記的SST類似物作為轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療（PRRT）也取得了一定的進展。分化良好的GEP- NET對傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物總體而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達卡巴嗪、順鉑、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、鏈脲霉素等多個藥物曾用于GEP- NET的化療，單藥有效率在6%~26%之間。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案（如鏈脲霉素+阿霉素或鏈脲霉素+5-氟尿嘧啶）能提高胰腺NET治療的總有效率至45~63%之間，但對于胃腸NET則未能較單藥療效提高。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案例如鏈脲霉素+替莫唑胺+卡培它濱未能顯示較兩藥聯(lián)合化療方案有療效上的優(yōu)勢，而毒性反應則明顯增加[19, 20]。細胞毒藥物對于分化差（Ki-67指數(shù)>20%），進展快速的GEP- NEC可作為一線治療，對GEP- NEC治療有效的化療方案主要為順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP方案），其總有效率（ORR）在53~67%之間，但療效不持久，總生存時間（OS）小于16個月[20]。生物治療和分子靶向治療是近年GEP- NET治療研究的熱點，并顯示出良好的前景。GEP- NET的生物治療主要包括干擾素和生長抑素類似物治療。干擾素早在上世紀80年代已經(jīng)開始用于GEP- NET的治療，其可能的作用機制包括對腫瘤細胞增殖周期的阻滯、抑制腫瘤血管生成、激活細胞免疫等，目前臨床應用最多的是IFN-α。干擾素可在一定程度上改善GEP- NET患者的癥狀和生化指標，但腫瘤縮小較少見（<10%）且患者耐受性差[8，20]。生長抑素類似物通過與GEP- NET細胞膜上生長抑素受體結(jié)合一方面能抑制激素及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改善激素過度分泌所致的癥狀，另一方面可調(diào)控腫瘤增殖和調(diào)亡的信號通路，發(fā)揮直接抑瘤作用。目前臨床主要使用長效生長抑素類似物如長效奧曲肽、蘭瑞肽等進行GEP- NET的治療。此外一種作用于SSTR1、2、3和5的新型生長抑素類似物帕瑞肽也已經(jīng)完成了在GI- NET中的II期臨床試驗[20]。2009年發(fā)表的PROMID試驗是GEP- NET生物治療史上的首個首個前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床試驗，該試驗證實長效奧曲肽與安慰劑比較能顯著延長轉(zhuǎn)移性高分化中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的至腫瘤進展時間（Time to tumor progression,TTP）（14.3月vs 6月）[21]。分子靶向治療致力于在控制GEP- NET細胞生長和血管生成的重要信號通路中尋找治療靶點，目前最受關(guān)注的為mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路，針對此兩條信號通路的靶向藥物包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑依維莫司（everolimus）和受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）已經(jīng)分別在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中完成了III期臨床試驗[22,23]，并取得了令人矚目的成果。2011年發(fā)表的RADIANT-3試驗共納入410例晚期、進展性、低或中等級胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者，是迄今為止這一患者人群中最大規(guī)模的安慰劑對照III期臨床試驗，結(jié)果證實依維莫司與安慰劑比較能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的無進展生存期（Progression-free survival,PFS）（11月vs 4.6月）；同期的另一項納入171例高分化、進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的III期臨床試驗則證實舒尼替尼與安慰劑比較也能顯著延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的無進展生存期（11.4月vs 5.5月）。其他一些作用于各種促血管生成因子的靶向藥物包括貝伐單抗（Bevacizumab）、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼（Pazopanib）也正在進行GEP- NET治療的II期臨床實驗。值得注意的是，由于生長抑素受體信號通路、mTOR受體信號通路和VEGF受體信號通路之間存在交互作用，因此目前已有數(shù)個II期臨床試驗正在嘗試將不同靶向和生物治療藥物之間聯(lián)合用于GEP- NET治療，包括依維莫司+長效奧曲肽的RADIANT-1，RADIANT-2試驗、索拉非尼+貝伐單抗、帕唑帕尼+長效奧曲肽、貝伐單抗+長效奧曲肽等，結(jié)果值得期待。五、預后與其他惡性腫瘤相比，GEP- NEN通常進展較緩慢，預后較好，5年存活率為50.4%。約50%的GEP- NEN病人在確診時已經(jīng)出現(xiàn)局部進展或遠處轉(zhuǎn)移，即使發(fā)生轉(zhuǎn)移5年存活率仍達21.8％[6]。影響腫瘤預后的因素包括腫瘤大小、發(fā)病部位、病理類型、分化程度、轉(zhuǎn)移情況等[1]。六、展望GEP- NEN為一類臨床少見腫瘤，近年來由于診斷技術(shù)的改善對其診斷率在不斷提高。然而現(xiàn)有的流行病學數(shù)據(jù)、診治指南基本來自歐美地區(qū)。希望在不久的將來，在全國多中心、多學科的合作下，能得到中國地區(qū)GEP- NEN的發(fā)病率數(shù)據(jù)、建立中國地區(qū)GEP- NEN的隨訪數(shù)據(jù)庫、開展高水平的GEP- NEN治療臨床試驗、制定符合中國國情的GEP- NEN診治指南，以進一步提高我國GEP- NEN的診治水平。本文已經(jīng)發(fā)表于中華消化雜志2011年8月第31卷第8期2012年03月26日18574
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陳汝福主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 胰島細胞瘤又稱胰島細胞腺瘤。發(fā)生在胰島細胞的腫瘤。胰腺胰島細胞瘤分為功能性和非功能性兩大類。功能性胰島細胞瘤主要是胰島素瘤，由β細胞形成，臨床上很少見，據(jù)國外統(tǒng)計發(fā)病率為( 3~ 4) /百萬。在所有胰腺腫瘤中，胰島細胞瘤只占1%。 胰島細胞瘤有良惡性之分胰島細胞瘤也有良惡性之分，對結(jié)果的影響自然也不一樣。雖然籠統(tǒng)地說，胰島細胞瘤和胰腺癌都可以叫做“胰腺腫瘤”，但這兩種疾病的臨床表現(xiàn)、治療方法、治療結(jié)果差別非常大，甚至胰島細胞瘤、胰腺癌又可以分成許多小類，每一種又有不同。 胰島細胞瘤與胰腺癌關(guān)系 嚴格來說，胰島細胞瘤并不能算是胰腺癌。 胰腺具有分泌消化酶的外分泌功能，以及調(diào)節(jié)人體代謝(尤其是糖代謝)的內(nèi)分泌功能。通常所說的“癌中之王”胰腺癌是負責胰腺外分泌功能的腺體細胞發(fā)生惡變所致，而胰島細胞瘤發(fā)生在負責胰腺內(nèi)分泌功能的細胞即胰島細胞，屬于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine Tumor)的一種。 即使是胰島細胞瘤，其下又可以細分出很多種類。根據(jù)是否分泌內(nèi)分泌激素，可以分為分泌激素的功能性胰島細胞瘤，和不分泌激素的無功能性胰島細胞瘤。而根據(jù)分泌的激素不同，又可以分為胰島素瘤、胃泌素瘤(Zollinger-EllisonSyndrome)、高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤(VIP瘤)和胰多肽瘤。每種不同的類型都可以分泌不同的內(nèi)分泌激素，引起不同的癥狀。比如說胃泌素瘤可以分泌胃泌素，引起Zollinger-Ellison綜合征，主要表現(xiàn)為反復發(fā)作、難以治愈的消化性潰瘍，腹瀉，腹痛，胃食管返流等；而分泌血管活性腸肽的VIP瘤的主要表現(xiàn)是大量水樣腹瀉，每天腹瀉量可高達6-8升，嚴重的腹瀉進而導致水電解質(zhì)紊亂，體重下降等問題；而胰島素瘤可以分泌胰島素，引起反復、難以糾正的低血糖；分泌胰高糖素的高血糖素瘤則相反，會引起難治性的高血糖等等。 胰島細胞癌與胰腺癌存活率差別很大 這兩種癌癥的存活率差別很大。90%的胰腺癌病人在診斷后1年內(nèi)死亡，能活過5年的病人幾乎很少見。胰島細胞癌通過手術(shù)后，如果不發(fā)生轉(zhuǎn)移的5年存活率是60%。 胰島細胞癌發(fā)病原因不明無法預防 胰島細胞癌的發(fā)病原因目前還不清楚，這種病無法預防，與個人的體質(zhì)和基因都有關(guān)系。很多人最初的癥狀是低血糖和經(jīng)?；杳?。不容易很快發(fā)現(xiàn)，知道昏迷次數(shù)增多到醫(yī)院檢查后才發(fā)現(xiàn)是胰島細胞癌。 同樣胰腺癌也不容易發(fā)現(xiàn)，胰腺位于后腹腔，胃的后面，胰臟頭部靠近十二指腸，尾部則靠近脾臟，因所處位置較深，本來就不易被發(fā)現(xiàn)有異常，且極易轉(zhuǎn)移至肝臟、淋巴結(jié)、腹膜。再加上胰腺癌，初期多半沒有癥狀，等到有臨床癥狀，往往只有上腹部不適、胃口不佳，也常被誤以為是胃潰瘍、胃發(fā)炎，也會喪失治療先機。 早期胰腺癌并非多數(shù)無癥狀，只是癥狀隱蔽和無特異性，對下列情況在排除其他疾病后，應高度懷疑胰腺癌，如上腹不適、消化不良、腹痛、黃疸、惡心、嘔吐、消瘦、腹瀉、突發(fā)糖尿病等。2011年10月18日13714
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