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錢(qián)祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺癌，雖然都是“生長(zhǎng)”在胰腺位置，但它們?cè)诎l(fā)病情況、致病機(jī)理、治療方式、預(yù)后生存等方面存在著天壤之別，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度遠(yuǎn)沒(méi)有胰腺癌“兇險(xiǎn)”。胰腺是人體僅次于肝臟的第二大消化腺，分為外分泌腺和內(nèi)分泌腺兩部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，對(duì)消化食物起著重要作用。而內(nèi)分泌腺的功能是分泌內(nèi)分泌激素，主要是產(chǎn)生胰島素。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率約為0.3/10萬(wàn)，僅占胰腺腫瘤不到10%。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，它易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限于胰腺的僅占14%。發(fā)生局部轉(zhuǎn)移占22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更高達(dá)64%。值得慶幸的是，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種惰性腫瘤，生長(zhǎng)、發(fā)展速度較為緩慢。胰腺癌是名符其實(shí)的癌中之王，5年生存率僅為5%，晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅有3~6個(gè)月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后生存率則沒(méi)有胰腺癌“兇險(xiǎn)”，早期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者手術(shù)后的長(zhǎng)期生存率可達(dá)到100%，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25%-40%。所以面對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)，不要過(guò)于絕望，如能早期發(fā)現(xiàn)，它在臨床上還是一種可治愈的腫瘤。警惕身上發(fā)出的不典型“信號(hào)”和胰腺癌相比，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤脾氣性格較為“溫順”。作為身處腹膜后且位置較深的腫瘤同樣具有早期癥狀不典型及沒(méi)有任何早期信號(hào)等特點(diǎn)。部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會(huì)產(chǎn)生一些激素，出現(xiàn)一些慢性病癥狀。如胰島素瘤會(huì)分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；胰高糖素瘤會(huì)分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；胃泌素瘤會(huì)分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀。臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤統(tǒng)稱為：有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。盡管胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)出了早期“信號(hào)”，但由于其不典型性癥狀常被患者自己所忽視。他們經(jīng)常在兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)了慢病治療無(wú)果后再到胰腺?？凭驮\，往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了疾病的早期根治機(jī)會(huì)，甚為可惜。我們也想借此機(jī)會(huì)提醒大眾，出現(xiàn)類似癥狀時(shí)，腦袋中多一根弦，先去胰腺外科排除腫瘤可能，再去進(jìn)行慢病治療，為自己贏得生機(jī)。但臨床上大部分患者是沒(méi)有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)胰腺上長(zhǎng)了個(gè)腫瘤，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤就稱為無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占患者總數(shù)的70%-80%。所以我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)，一年一次的體檢對(duì)于中老年人尤為重要，一旦發(fā)生胰腺部有占位跡象，必須到專業(yè)的醫(yī)院進(jìn)行診斷和治療，切勿“懶癌”貽誤病情。2020年12月18日
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李惠凱副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 消化內(nèi)科 胰島素瘤是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率不到1/10萬(wàn)。它的診斷通常非常困難，主要是因?yàn)榛颊吆歪t(yī)生對(duì)這個(gè)病熟悉程度并不高，尤其是對(duì)患者的早期的癥狀，缺乏警惕性。 胰島素瘤是一種最常見(jiàn)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是功能性的。90%是良性的，但是它能夠引起明顯的低血糖癥狀群。 在早期的時(shí)候它可以表現(xiàn)出來(lái)由于血糖低而導(dǎo)致的饑餓心慌，出汗，乏力等這些不典型的癥狀，一般口服葡萄糖或者進(jìn)食食物以后就會(huì)緩解。這些癥狀大多數(shù)都出現(xiàn)在饑餓的時(shí)候，或者夜間。因?yàn)檫M(jìn)食或者口服葡萄糖以后癥狀緩解，大多數(shù)患者沒(méi)有意識(shí)到這是一種腫瘤的表現(xiàn)，沒(méi)有及時(shí)到醫(yī)院找醫(yī)生看。即使有一部分患者找到了醫(yī)生，由于醫(yī)生對(duì)這個(gè)病的警惕性尚普遍缺乏，很容易漏診。如果漏診沒(méi)有得到及時(shí)的治療，那么這個(gè)疾病會(huì)繼續(xù)發(fā)展，表現(xiàn)出來(lái)嚴(yán)重的癥狀，比如說(shuō)昏迷，或者精神行為的異常。有的患者會(huì)在夜間出現(xiàn)低血糖以后直接昏迷，清晨家人發(fā)現(xiàn)的時(shí)候不能喚醒。還有一部分人無(wú)緣無(wú)故出現(xiàn)了抽搐，精神異常，打罵自己的親屬。有很多患者沒(méi)有得到早期的診斷，而被誤診為精神病癲癇，長(zhǎng)期治療效果很差。 等患者出現(xiàn)了精神癥狀或者昏迷的時(shí)候，這個(gè)病對(duì)患者的生活和工作影響非常大。幾乎無(wú)法正常的生活。因此我們建議對(duì)于出現(xiàn)這種空腹或饑餓的時(shí)候，有明顯的頭暈乏力，心慌，癥狀的患者，及時(shí)到醫(yī)院做一下檢查，至少應(yīng)該查一下血糖和血紅蛋白。如果懷疑是胰島素瘤的問(wèn)題，還要做影像學(xué)的檢查，比如說(shuō)CT，核磁，超聲內(nèi)鏡等。這些檢查相互補(bǔ)充，大多數(shù)患者通過(guò)這些檢查以及相應(yīng)的化驗(yàn)，是能夠明確診斷的。 明確診斷以后首選進(jìn)行外科手術(shù)治療。外科手術(shù)能夠治愈85~95%的患者。對(duì)于一些身體比較差，無(wú)法耐受外科手術(shù)，或者外科手術(shù)以后再次復(fù)發(fā)的患者可以考慮做消融術(shù)。消融術(shù)的原理不同于外科的切除，它是通過(guò)將藥物注射到腫瘤內(nèi)部，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行回?fù)p達(dá)到治療目的。目前常用的是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的消融術(shù)。消融術(shù)是外科手術(shù)的一個(gè)補(bǔ)充治療，也讓患者多了一種更加微創(chuàng)的選擇，至于哪一種治療方法更合適，需要醫(yī)生進(jìn)行全面的評(píng)估，并且結(jié)合患者的具體情況而決定。 對(duì)于有可能是胰島素瘤的患者，我有以下建議供您參考。 1.平時(shí)就有饑餓的時(shí)候，容易心慌頭暈出汗，甚至出現(xiàn)了意識(shí)喪失，這些情況一定要及時(shí)就診，要考慮到胰島素瘤的可能性。 2.沒(méi)有任何癥狀，但是查體發(fā)現(xiàn)血糖低，一定要查一個(gè)糖化血紅蛋白，如果也低就要進(jìn)一步做影像學(xué)檢查，排除胰島素瘤。 3.還有一些治療效果差的精神疾病或者癲癇的患者，也應(yīng)該查一下胰腺的影像學(xué)，排除這個(gè)病，因?yàn)橛邢喈?dāng)一部分患者是被誤診為這兩種病的，導(dǎo)致長(zhǎng)期不能治愈。 4.還有一部分胰島素瘤的患者，本身有糖尿病，但是他表現(xiàn)出來(lái)的是，在吃飯以后出現(xiàn)低血糖或者飯前和飯后都會(huì)出現(xiàn)低血糖，很多會(huì)被誤以為是藥物控制血糖沒(méi)有控制平穩(wěn)，但實(shí)際上隱藏著胰腺的這種腫瘤，所以對(duì)于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的時(shí)候也應(yīng)該查一查胰腺影像學(xué)。 最后，希望胰島素瘤的患友，能夠及早的找對(duì)醫(yī)生明確診斷，擺脫疾病的困擾，重回家庭和社會(huì)的溫暖。（如果覺(jué)得這篇文章對(duì)您有幫助，請(qǐng)不吝評(píng)價(jià)）2020年04月26日4157
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2019年07月22日1752
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 大家都“談癌色變”，而胰腺癌更是癌中之王，但不是所有長(zhǎng)在胰腺上的腫瘤都是胰腺癌。比如非常有名的蘋(píng)果幫幫主史蒂夫·喬布斯，得的就是一種比較罕見(jiàn)的胰腺腫瘤－－胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）.1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤≠胰腺癌胰腺癌是名符其實(shí)的癌中之王，5年的生存率為5％，晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅有3-6個(gè)月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生存情況要樂(lè)觀的多，早期患者手術(shù)后的10年的生存率可達(dá)到100％，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25-40%。所以面對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時(shí)，不要過(guò)于絕望。2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤有什么特點(diǎn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤起源于胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞，所以它會(huì)分泌一些激素，產(chǎn)生特殊的表現(xiàn)癥狀。比如有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀，臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤稱為有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但臨床上大部分患者是沒(méi)有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)胰腺上長(zhǎng)了個(gè)腫瘤，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤就稱為無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤約占70-80%。3.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤怎么治療每種腫瘤都有其專業(yè)的臨床分期，不同的分期治療原則是不一樣的。通俗的講可以將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為大家容易理解的早期和晚期。對(duì)于早期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，手術(shù)是主要的治療手段，手術(shù)切除只要定期到醫(yī)院做檢查隨訪，以防復(fù)發(fā)。對(duì)于晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要胰腺外科、胰腺內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療。可以用手術(shù)、介入處理局部病灶，同時(shí)用藥物控制全身的疾病，這些藥物包括生長(zhǎng)抑素類似物、靶向藥物和化療等，這需要根據(jù)患者的病情和身體狀況決定治療方案。4.如何早期發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤前面提到，一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)產(chǎn)生各種各樣的癥狀，這會(huì)促使患者在腫瘤早期就去醫(yī)院就診。但是，很大一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤沒(méi)有癥狀，當(dāng)患者覺(jué)查到身體不舒服時(shí)腫瘤已經(jīng)長(zhǎng)的非常大或已經(jīng)轉(zhuǎn)移到全身各處，失去最佳治療時(shí)機(jī)了。所以早期發(fā)現(xiàn)就要靠定期的體檢。定期體檢，可以發(fā)現(xiàn)很小的腫瘤，早期治療，才能提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。希望大家對(duì)腫瘤有一定認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)，早治療。醫(yī)生和患者永遠(yuǎn)站在同一戰(zhàn)線，我們的共同敵人是疾病。2019年07月11日5794
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 馮二妹今年42歲，一般這個(gè)年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個(gè)遺憾，馮二妹結(jié)婚后一直沒(méi)敢生育，原來(lái)她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關(guān)節(jié)痛和反復(fù)的腎結(jié)石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因?yàn)榘l(fā)了這種“家族病”，上個(gè)月已經(jīng)在香港做了手術(shù)，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院做了手術(shù)，遺憾的是手術(shù)不是太徹底，手術(shù)后又復(fù)發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術(shù)不徹底，像馮大姐一樣復(fù)發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因?yàn)檫@件事傷透了腦筋，四處打聽(tīng)，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見(jiàn)疾病，很多醫(yī)院都沒(méi)有診治的經(jīng)驗(yàn)。馮二妹的丈夫通過(guò)一些渠道了解到北京大學(xué)深圳醫(yī)院甲狀腺外科對(duì)這種疾病有一些診治經(jīng)驗(yàn)，就迫不及待地找到了我，通過(guò)交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫?qū)@種“家族病”的了解程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了一般的患者家屬，儼然是半個(gè)專家了。原來(lái)馮家的這種“家族病”學(xué)名叫家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（簡(jiǎn)稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬(wàn)，病因是特定的基因突變導(dǎo)致身體組織器官內(nèi)缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長(zhǎng)的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內(nèi)分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時(shí)組團(tuán)發(fā)病，其中最常見(jiàn)的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而且是4個(gè)甲狀旁腺同時(shí)發(fā)病，如果手術(shù)只切除1個(gè)，則容易復(fù)發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術(shù)前檢查和全身內(nèi)分泌器官的篩查，特別請(qǐng)了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學(xué)專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復(fù)雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過(guò)一次甲狀旁腺手術(shù)，但是只切除1個(gè)甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個(gè)甲狀旁腺腫大，還有1個(gè)不得而知，由于上次手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕粘連，估計(jì)本次手術(shù)尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個(gè)腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長(zhǎng)期不明原因低鉀，影響手術(shù)，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問(wèn)題。馮大姐全身情況好一點(diǎn)，但是甲狀旁腺由于是二次手術(shù)，非常困難。馮二妹4個(gè)病變甲狀旁腺定位準(zhǔn)確，但是長(zhǎng)期低鉀，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問(wèn)題，要不要處理和先處理誰(shuí)都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術(shù)特色，以前我們也治療過(guò)類似疾病。但是多個(gè)器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術(shù)和低鉀等影響手術(shù)的因素的情況還是首次遇見(jiàn)。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請(qǐng)了內(nèi)分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學(xué)科協(xié)助會(huì)診。會(huì)診意見(jiàn)如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時(shí)沒(méi)有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術(shù)困難，手術(shù)中可以利用r-探測(cè)儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)減少喉返神經(jīng)損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術(shù)。經(jīng)過(guò)半個(gè)月的術(shù)前準(zhǔn)備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術(shù)，切除了所有病變的甲狀旁腺，結(jié)果還有意外收獲，術(shù)中居然發(fā)現(xiàn)5個(gè)腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見(jiàn)的（10%的人有5個(gè)甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術(shù)，手術(shù)中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過(guò)喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)保護(hù)了喉返神經(jīng)，不至于手術(shù)后聲音嘶啞。姐妹倆手術(shù)后都恢復(fù)得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務(wù)人員也非常高興，但是故事還沒(méi)有完，馮大姐有2個(gè)兒子，按照家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機(jī)率也非常大，于是就請(qǐng)馮家姐妹和馮大姐的2個(gè)兒子抽血做了相關(guān)的基因檢查。如果2個(gè)兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復(fù)查。現(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復(fù)查。通過(guò)一組家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的成功治療，標(biāo)志著我院甲狀旁腺診治水平和相關(guān)學(xué)科的協(xié)作水平又提升了一個(gè)新臺(tái)階。本文系李朋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年08月17日2950
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）的診治近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。在WHO（2010）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，將其分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）兩大類。其起源于胃腸道的胺前體攝取與脫羧酶細(xì)胞。胃腸道是NEN最常見(jiàn)的發(fā)病部位。該腫瘤可以分泌多種肽段和激素從而引起相應(yīng)的臨床綜合征。其生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異很大，多數(shù)患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)本病的治療和預(yù)后尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。1臨床病理特點(diǎn)1.1發(fā)病部位消化系統(tǒng)的NEN可以分為胃腸道的NEN和胰腺的NEN。傳統(tǒng)上認(rèn)為胃腸道的NEN最常發(fā)生在闌尾，但胃和結(jié)腸的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。發(fā)病部位與種族性別均有關(guān)系。歐美地區(qū)以空回腸、肺和直腸多發(fā)，亞太地區(qū)以直腸、肺、胰腺及胃多發(fā)。王滄海等統(tǒng)計(jì)了73例NEN的發(fā)病情況，直腸占31.5%，然后依次為胃（21.9%）、賁門(mén)（13.7%）、食管（10.96%）和結(jié)腸（9.6%），闌尾、小腸、肝臟、膽囊和胰腺亦有偶發(fā)。1.2臨床表現(xiàn)胃腸道NEN的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性表現(xiàn)和無(wú)功能性表現(xiàn)。有功能的NEN的臨床表現(xiàn)多與原發(fā)部位分泌的肽類物質(zhì)及激素有關(guān)，表現(xiàn)為相應(yīng)的綜合征。如腫瘤分泌過(guò)量的5一羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過(guò)量的胃泌素表現(xiàn)為卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征；血管活性腸肽瘤主要分泌血管活性腸肽，其典型表現(xiàn)為弗-莫（Vetoer-Morrison）綜合征，即胰性霍亂綜合征。但是大多數(shù)的胃腸道NEN為無(wú)功能性的，無(wú)上述特異性的臨床表現(xiàn)，因此早期常難以發(fā)現(xiàn)，平均的診斷時(shí)間為5～7年，這使轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。其臨床表現(xiàn)多為腫瘤引起的局部癥狀，如腹部包塊、吞咽困難、胃腸道出血、腸梗阻等，肝臟轉(zhuǎn)移后還可引起黃疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多數(shù)體積較大，大部分有轉(zhuǎn)移；小腸和闌尾的NEN則較小，多局限在闌尾，常因附近臟器手術(shù)或急性闌尾炎手術(shù)而被發(fā)現(xiàn)；結(jié)腸的NEN多生長(zhǎng)較快，預(yù)后最差，容易肝臟轉(zhuǎn)移；而直腸NEN多在結(jié)腸鏡檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，體積小，局限且沒(méi)有內(nèi)分泌功能，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，這可能與早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。1.3病理分類及分級(jí)2010年最新的WHO分類系統(tǒng)采納了這一分級(jí)分類系統(tǒng)，將胃腸道NEN分為NET和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。NET：即高分化低級(jí)別的NEN，根據(jù)組織學(xué)和增殖活性屬于1級(jí)（G1）和2級(jí)（G2）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：是低分化高度惡性腫瘤，其分級(jí)屬于3級(jí)（G3）。目前我國(guó)的胃腸道NEN病理診斷共識(shí)也推薦這一分類。2分子生物學(xué)標(biāo)志大部分的NEN細(xì)胞都具有起源細(xì)胞分泌一些肽類或是胺類物質(zhì)的功能，這些物質(zhì)可用于腫瘤診斷及治療效果的監(jiān)測(cè)。嗜鉻黏多肽A在所有類型的NEN中均有表達(dá)，敏感性較高，可作為診斷、評(píng)價(jià)治療和檢測(cè)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。突觸素和神經(jīng)元特異性烯醇化酶多存在于胞質(zhì)之中，在大多數(shù)NEN中都有表達(dá)。對(duì)于有功能的NEN可以檢測(cè)與其相應(yīng)的肽類或胺類物質(zhì)，比如胃泌素瘤的空腹血漿胃泌素濃度升高；血管活性腸肽瘤常伴有血漿血管活性腸肽水平升高；胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素的水平升高。3治療和預(yù)后3.1手術(shù)治療無(wú)論是有功能的還是無(wú)功能的NEN，無(wú)論有無(wú)發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)是唯一能達(dá)到治愈目的的手段。但是，只有＜30%的NEN可以接受根治性手術(shù)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，雖無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)，但也應(yīng)手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，并清掃淋巴結(jié)，以降低瘤負(fù)荷，減輕腫瘤引起的局部癥狀及激素引起的相關(guān)臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。3.2放射治療外放射治療對(duì)于NEN的治療意義不大，僅適用于不能手術(shù)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。由于NEN多有生長(zhǎng)抑素受體的高表達(dá)，因此應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽等作為NEN的靶向治療也得到了一定程度的應(yīng)用。目前應(yīng)用較多的這類藥物包括111In-奧曲肽、90Y-奧曲肽、90Y-蘭瑞肽、177Lu-奧曲肽等。其中177Lu-奧曲肽的效果最好，與生長(zhǎng)抑素受體的親和力高，肝腎不良反應(yīng)小。一項(xiàng)研究表明，有46%的胃腸道NEN的患者在應(yīng)用177Lu-奧曲肽治療后3個(gè)月內(nèi)起效，生存率明顯提高。3.3化學(xué)治療在NEN的化學(xué)治療中，常用的藥物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇等。由于化療效果取決于分裂期細(xì)胞的數(shù)量，因此對(duì)于增殖能力低的胃腸道NEN的治療尚存在爭(zhēng)議，效果非常有限；只有在惡性程度高，細(xì)胞增殖指數(shù)較高（通常＞10%）的胃腸道NEN中，才推薦為一線治療。但對(duì)于胰腺的NEN來(lái)說(shuō)，化療是首選的治療方法，其中以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，應(yīng)用最廣泛，效果最好。3.4生物治療生物治療劑主要包括干擾素和生長(zhǎng)抑素類似物。干擾素最早在20世紀(jì)80年代就被應(yīng)用于NEN治療。其在增殖能力低的胃腸道NEN中被證實(shí)有效，特別是在增殖指數(shù)＜2%時(shí)，當(dāng)增殖指數(shù)＞100%時(shí)不推薦使用。干擾素的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低等，可以依據(jù)個(gè)體情況逐漸調(diào)整用量，以減少干擾素的不良反應(yīng)。生長(zhǎng)抑素類似物通過(guò)與NEN細(xì)胞表面相應(yīng)的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖和激素的釋放，從而減輕激素引起的臨床癥狀。其對(duì)有功能的受體陽(yáng)性的胃腸道NEN療效好，對(duì)無(wú)功能的NEN尚有爭(zhēng)議。目前應(yīng)用于臨床的生長(zhǎng)抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽以及其長(zhǎng)效劑型奧曲肽微球、蘭瑞肽緩釋劑。SOM230為新型生長(zhǎng)抑素類似物，其在NEN中的臨床治療價(jià)值尚在進(jìn)一步研究。與干擾素相比，生長(zhǎng)抑素類似物的臨床療效與之相當(dāng)，但不良反應(yīng)小，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可提高治療效果，減少不良反應(yīng)。另外，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，一些新的分子靶向藥物展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制劑Temsirolimus和Everolimus；與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）相關(guān)的抑制劑Bevacizumab（VEGF單克隆抗體）、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib（VEGF受體抑制劑）。3.5內(nèi)鏡和介入治療內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，使其胃腸道NEN診治中的地位和作用明顯提高。超聲胃鏡可以用于判斷腫瘤的大小及浸潤(rùn)程度，對(duì)胰頭部的腫瘤診斷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。對(duì)于早期高分化的無(wú)明顯轉(zhuǎn)移的NEN，可以根據(jù)情況分別給予內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)、黏膜剝離術(shù)或黏膜切除術(shù)。胃腸道NEN主要轉(zhuǎn)移到肝臟，但肝臟轉(zhuǎn)移灶僅有少部分可手術(shù)切除，因此局部的介入治療非常重要，包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，射頻消融治療術(shù)及無(wú)水乙醇注射等。4小結(jié)胃腸道的NEN起病隱匿，近年來(lái)發(fā)病率上升，而受到越來(lái)越多的關(guān)注。胃腸道NEN的病理組織學(xué)分化及臨床表現(xiàn)差異較大，需進(jìn)一步規(guī)范病理分級(jí)，以便更有效地指導(dǎo)臨床治療，尋找新的特異性生物學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查方法，不斷提高診斷率。因此研究更加可靠的血清學(xué)指標(biāo)，更準(zhǔn)確的腫瘤定位方法以及建立用于預(yù)后分析的病理學(xué)分類和分級(jí)系統(tǒng)對(duì)提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。2016年04月16日2086
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一組起源于神經(jīng)外胚層，含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的腫瘤。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可無(wú)癥狀帶瘤多年，可有消化道梗阻癥狀，或表現(xiàn)為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀，對(duì)于典型的分泌型腫瘤，常表現(xiàn)為各種臨床綜合征。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特異性癥狀而延誤診斷（平均延遲3~10年），增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕NET的相關(guān)臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線索、及時(shí)進(jìn)行定性及定位診斷。1.GEP-NET臨床表現(xiàn)1.1GEP-NET的主要癥狀與臨床特征GEP-NET分為無(wú)功能性和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NET為無(wú)功能性腫瘤，臨床可無(wú)癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉(zhuǎn)移征象，尤其以肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，臨床可呈現(xiàn)特異性的綜合征[3-4]。GEP-NET主要癥狀及臨床特征見(jiàn)表1。1.2不同GEP-NET有不同的臨床表現(xiàn)，有下列情況臨床應(yīng)高度懷疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是來(lái)源于胰腺α1細(xì)胞的腫瘤，是較為常見(jiàn)的GEP-NET，高胃酸分泌狀態(tài)是其首要臨床表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為：1.消化性潰瘍伴腹瀉；2.頑固、多發(fā)、非典型部位的消化性潰瘍，易復(fù)發(fā)；3.胃大部切除術(shù)后迅速?gòu)?fù)發(fā)的消化性潰瘍；4.消化性潰瘍常規(guī)藥物治療效果不佳；5.有異常粗大的胃黏膜皺襞、粗大的十二指腸和空腸皺襞；6.消化性潰瘍伴其他內(nèi)分泌瘤的臨床表現(xiàn)；7.慢性腹瀉，抑酸治療有效；8.肝轉(zhuǎn)移瘤伴消化性潰瘍，無(wú)消化系原發(fā)性惡性腫瘤；9.有胃泌素2、分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（曾稱類癌，carcinoid）：是一組起源于胃腸道和其他器官嗜銀細(xì)胞的新生物。主要表現(xiàn)為：1.腹部包塊、長(zhǎng)期體質(zhì)量減輕、有腹瀉病史；2.不能解釋的間歇性腹瀉、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、陣發(fā)性潮紅或氣喘等類癌綜合征表現(xiàn)；3.慢性低位不全腸梗阻伴便血，病程雖長(zhǎng)，但一般情況尚可；4.小腸類癌患者大多有腹痛、小腸梗阻和腫瘤轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，發(fā)生率約占類癌總數(shù)的7%~28%[8]。3、胰島素瘤（insulinoma）：為胰島β細(xì)胞瘤或β細(xì)胞增生造成胰島素分泌過(guò)多，進(jìn)而引起低血糖癥的內(nèi)分泌腫瘤，其胰島素分泌不受低血糖抑制。清晨反復(fù)發(fā)生自發(fā)性低血糖，或低血糖發(fā)作于進(jìn)餐延誤、運(yùn)動(dòng)、勞累、發(fā)熱等情況下；伴有昏迷或精神神經(jīng)癥狀；給予葡萄糖后癥狀立即可緩解，即典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)[9]。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：為胰島α細(xì)胞瘤，可分泌過(guò)量的胰高血糖素。表現(xiàn)為無(wú)家族史的糖尿病或糖耐量異常、壞死性游走性紅斑，伴口舌炎等臨床三聯(lián)征者需考慮胰高血糖素瘤。皮膚病變可發(fā)生在該腫瘤診斷前數(shù)年（最長(zhǎng)報(bào)道為18年），表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹。5、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：為胰島D1細(xì)胞的良性或惡性腫瘤。表現(xiàn)為：1.不明原因的慢性、反復(fù)發(fā)作性大量水樣便，禁食72h或用止瀉劑無(wú)效，伴明顯低鉀血癥；2.糞便無(wú)膿血或脂滴，糞便常規(guī)檢查無(wú)異常；3.或呈現(xiàn)嚴(yán)重水瀉、低鉀及胃酸過(guò)少的Verner-Morrison綜合征（亦稱為WDHH綜合征）。6、生長(zhǎng)抑素瘤（sornatostatinorna）：來(lái)源于胰島D細(xì)胞，有糖尿病、膽囊結(jié)石和脂肪瀉三聯(lián)癥。進(jìn)一步測(cè)定血生長(zhǎng)抑素、胰島素等可進(jìn)行定性診斷。7、其他消化道內(nèi)分泌瘤[10]：1.促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。胰促腎上腺皮質(zhì)激素瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起庫(kù)欣綜合征（Cushing‘ssyndrorne）。這種異位ACTH所致癥狀一般較嚴(yán)重，對(duì)化學(xué)療法不敏感，侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移。2.胰生長(zhǎng)激素釋放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大為其主要癥狀，若臨床表現(xiàn)肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，應(yīng)考慮GHRH瘤合并胰島素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。臨床表現(xiàn)頑固性高鈣血癥而血清甲狀旁腺激素正?；驕p低，需考慮其診斷，并進(jìn)一步測(cè)定血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽及影像學(xué)檢查。2.GEP-NET的診斷GEP-NET的診斷是基于臨床癥狀、激素水平、各種影像學(xué)檢查以及組織病理學(xué)證實(shí)。由于此類腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，對(duì)于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)或疑似患者，應(yīng)采取實(shí)驗(yàn)室檢查、定位診斷的方法明確，確診依靠活組織檢查或手術(shù)組織病理檢查[11-12]。2.1實(shí)驗(yàn)室檢查1、血清嗜鉻粒蛋白（又稱鉻粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指標(biāo)，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一項(xiàng)很有價(jià)值的診斷和篩查指標(biāo)。Cg為一族分泌性蛋白，廣泛分布于正常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)分泌顆粒內(nèi)，用免疫組織化學(xué)染色或放射免疫分析法檢測(cè)均顯示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出現(xiàn)可疑的臨床癥狀，又缺乏特異性綜合征表現(xiàn)的患者，可首先檢測(cè)血CgA水平。目前已知的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突觸素等，這些標(biāo)志物大多用于腫瘤的免疫組織化學(xué)鑒定，能用作循環(huán)標(biāo)志物的主要是Cg。萎縮性胃炎和使用PPI均可導(dǎo)致CgA水平升高，必要時(shí)應(yīng)給予胃鏡檢查、胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)或停用相關(guān)藥物[15]。此外，注意排除因腎功能不全及嚴(yán)重吸收不良綜合征所致的CgA非特異性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，僅在轉(zhuǎn)移性GEP-NET中才會(huì)升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情況（例如使用PPI、萎縮性胃炎等）不會(huì)對(duì)其造成影響。胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的產(chǎn)物，但在許多GEP-NET中也會(huì)升高，因此在某些情況下特別是CgA和cg另一亞型CgB均處于正常范圍內(nèi)時(shí)，胰多肽也可作為一個(gè)輔助性標(biāo)志物[16]。2、各種肽類激素如胰島素、促胃液素等的測(cè)定主要用于功能性GEP-NET的診斷，對(duì)于出現(xiàn)各種臨床綜合征時(shí)應(yīng)考慮相應(yīng)激素的檢測(cè)[17]（見(jiàn)表1）。對(duì)于可疑胰島素瘤的患者，空腹血免疫反應(yīng)性胰島素水平升高是更直接的診斷證據(jù)，其數(shù)值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰島素受腫瘤分泌、代謝和其他臟器功能的影響，胰島素水平有時(shí)可在正常范圍內(nèi)，如胰島素水平與血糖不相稱，測(cè)定C肽或前胰島素將有助于診斷。除非發(fā)生轉(zhuǎn)移，否則大多數(shù)胰島素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L，若促胃液素水平>1000ng/L即可診斷為促胃液素瘤，但許多患者的促胃液素水平不會(huì)達(dá)到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情況包括萎縮性胃炎、長(zhǎng)期抑酸劑（如PPI）的使用、胃竇曠置、腎功能不全等。因此在測(cè)定前10~14d應(yīng)謹(jǐn)慎地停用PPI，而以H2受體阻滯劑（H2receptorantagonist，H2RA）作為替代治療，但H2RA也應(yīng)在測(cè)定前48h停藥，以免對(duì)結(jié)果造成干擾[18]?？崭寡獫{VIP水平>200ng/L對(duì)診斷VIP瘤具有重要意義。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤診斷的主要依據(jù)，一般認(rèn)為當(dāng)血清胰高血糖素>1000ng/L即可診斷。大多數(shù)直腸NET可分泌胰多肽、腸胰高血糖素、β-人絨毛膜促性腺激素或堿性磷酸酶。然而，上述標(biāo)志物均陰性亦不能排除直腸病變的存在。胰島素、促胃液素和胰多肽等在餐后顯著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰島素外，腎功能衰竭患者中所有肽類標(biāo)志物的循環(huán)水平均升高。在判讀檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮到上述影響因素。某些循環(huán)標(biāo)志物如CgA、胰抑制素、神經(jīng)激肽A與預(yù)后有關(guān)。某些NET在病程中會(huì)發(fā)生細(xì)胞類型，以及所產(chǎn)生激素的改變，提示預(yù)后不良。同時(shí)懷疑NET綜合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者還應(yīng)行甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、降鈣素、催乳素、AFP、CEA、β-人絨毛膜促性腺激素等的測(cè)定。3、對(duì)于激素水平輕度升高患者，必要時(shí)可行激發(fā)試驗(yàn)明確診斷。有些GEP-NET患者血漿激素濃度僅輕度或中度升高，尚未達(dá)到腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)以明確診斷[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激發(fā)試驗(yàn)，胰島素瘤的D860和鈣激發(fā)試驗(yàn)等。近年來(lái)又出現(xiàn)了介人性激發(fā)試驗(yàn)等新的診斷方法，如選擇性地自動(dòng)脈注入促分泌物質(zhì)并從肝靜脈取血進(jìn)行激素測(cè)定。在各種激發(fā)試驗(yàn)中，以促胃液素瘤的激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用最廣泛。2.2定位診斷定位診斷是GEP-NET診斷中不可缺少的部分。因?yàn)檫@類腫瘤一般瘤體較小，而全身癥狀比較明顯，所以腫瘤的原發(fā)部位有時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)。只有明確了腫瘤的部位以及有無(wú)肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才能制訂正確的治療方案。1、超聲、CT等常規(guī)影像學(xué)檢查對(duì)GEP-NET的診斷作用較差，僅用于出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)的鑒別診斷。2、超聲、CT等常規(guī)檢查是出現(xiàn)相關(guān)可疑癥狀時(shí)的首選檢查方法，但由于GEP-NET一般瘤體較小，全身癥狀比較明顯，所以敏感性和特異性較差，僅用于相關(guān)癥狀的鑒別診斷[20]。CT和超聲可檢出10%的最大徑<1cm的腫瘤，CT對(duì)最大徑>3cm的腫瘤檢出率為100%，MRI對(duì)于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的檢出率為80%。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤，超聲的檢出率為20%，CT為30%~80%。對(duì)于累及小腸的NET，腹部CT可顯示腸系膜病灶、淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，CT小腸造影對(duì)于小腸病灶檢測(cè)的敏感度和特異度分別為85%和97%[21]。超聲內(nèi)鏡對(duì)胃腸道和胰腺的NET具有較好的診斷價(jià)值。超聲內(nèi)鏡有助于判斷胃腸道NET的起源和浸潤(rùn)深度，也是檢出胰腺原發(fā)NET有效的手段之一。并可經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活組織檢查，幫助診斷與鑒別診斷。超聲內(nèi)鏡對(duì)微小腫瘤和胰腺NET的檢出敏感度為79%~100%[22-23]。因此，特別是懷疑胰腺NET時(shí)推薦行超聲內(nèi)鏡檢查。與超聲內(nèi)鏡相比，其他內(nèi)鏡檢查的診斷價(jià)值低于超聲內(nèi)鏡，對(duì)胃十二指腸球部以及結(jié)直腸NET推薦先行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)較小的病灶，并可取活組織檢查。若考慮病變位于小腸，膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NET方面具有優(yōu)勢(shì)，其不足之處在于膠囊內(nèi)鏡通常無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)小腸腫瘤的精確定位[24]。3、生長(zhǎng)抑素受體核素顯像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首選的定位檢查方法。疑診GEP-NET的患者應(yīng)積極進(jìn)一步行SSRS。SSRS是目前原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GEP-NET敏感的定位診斷方法，是首選的檢查方法。根據(jù)標(biāo)記的核素不同，主要有111In-奧曲肽顯像、99TCm-奧曲肽顯像和68Ga-奧曲肽顯像[25-26]。111In-奧曲肽顯像是經(jīng)典的SSRS，可發(fā)現(xiàn)75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰島素瘤以外的其他NET，能檢出92%的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，并且對(duì)于鑒別小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和肝內(nèi)血管病變幫助較大。對(duì)胰腺NET，SSRS診斷效能因腫瘤類型而異[27]。其中對(duì)促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及無(wú)功能性腫瘤的檢出敏感度可達(dá)75%，而對(duì)于原發(fā)的胰島素瘤敏感度為50%~60%。此外，由于80%以上的類癌存在生長(zhǎng)抑素受體，因此SSRS對(duì)類癌的診斷同樣也是一種敏感的顯像方法。99TCm-奧曲肽顯像圖像質(zhì)量更高，靶-本底比值都更高，在診斷胰腺NET中更具價(jià)值，有逐漸替代111In-奧曲肽顯像在臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。若在進(jìn)行生長(zhǎng)抑素類似物治療期間同時(shí)行SSRS，會(huì)對(duì)顯像產(chǎn)生干擾。4、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET診斷中起重要作用。SSRS檢查是用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photonernlssioncomputedtomography，SPECT）進(jìn)行顯像，不足之處在于當(dāng)病灶體積較?。ㄗ畲髲?1cm）時(shí)，由于空間分辨力的不足，檢出病灶的敏感度明顯下降。PET作為一種新的影像技術(shù)，在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，國(guó)際上積極推薦68Ga-奧曲肽PET/CT用于原發(fā)部位不明NET的檢測(cè)和NET全身分布情況的評(píng)估，顯示了較高的敏感性，有條件的醫(yī)療單位可選擇此種定位檢查方法[28]。同種核素標(biāo)記的奧曲肽，由于其肽的結(jié)構(gòu)或螯合劑的不同，顯像效果也有所差異，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奧曲肽就優(yōu)于常規(guī)的111In-奧曲肽。多他曲肽可能是更理想的生長(zhǎng)抑素類似物，不僅有較高的靶-本底比值，而且作為PET示蹤劑時(shí)可以提供更好的空間分辨率，診斷不攝取或低攝取間碘芐胍的NET時(shí)68Ga-多他曲肽PET顯像可能是最優(yōu)選擇[29]。5、其他新型的核醫(yī)學(xué)檢查在GEP-NET定位診斷中具有很好的應(yīng)用前景。核醫(yī)學(xué)顯像通過(guò)顯示NET特異的受體表達(dá)增高或特定的合成代謝途徑增強(qiáng)，可更靈敏、更特異診斷和評(píng)估NET。核醫(yī)學(xué)顯像除SSRS外，還有兒茶酚胺合成代謝顯像，5-羥色氨酸受體顯像和葡萄糖代謝顯像等。近來(lái)發(fā)現(xiàn)18F-多巴（DOPA）PET/CT對(duì)于轉(zhuǎn)移的NET的檢出敏感度可達(dá)100%，與SSRS、CT或SSRS聯(lián)合CT檢查相比，可以更充分地顯示病灶[30]，需要使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理來(lái)降低人工制品對(duì)胰周組織生理活性的影響。11C-5-羥色氨酸（11C-5HTP）PET/CT對(duì)GEP-NET有較高的檢出率[31]，同樣建議使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理。6、為提高對(duì)GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查。為提高對(duì)GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學(xué)檢查，同時(shí)行CT、MRI和SSRS。原發(fā)灶切除后，也可采用上述聯(lián)合檢查的方法進(jìn)行隨訪。目前認(rèn)為SSRS聯(lián)合CT是評(píng)估GEP-NET病變范圍最敏感的方法，對(duì)治療方案的選擇至關(guān)重要[32]。2.3病理診斷疑診GEP-NET患者，在明確腫瘤部位后，應(yīng)予細(xì)針穿刺、活組織檢查或手術(shù)后行病理診斷，以明確腫瘤類型和分化程度。根據(jù)病理學(xué)最新的共識(shí)意見(jiàn)[33-34]，按腫瘤的增殖活性（通過(guò)核分裂象數(shù)或Ki-67陽(yáng)性指數(shù)進(jìn)行評(píng)估）將腫瘤分級(jí)（grading）為：G1（低級(jí)別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級(jí)別，核分裂象數(shù)為2/10~20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3%~20%）和G3（高級(jí)別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，將GEP-NET分類為NET（分級(jí)為G1和G2）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（neuroendocrinecaranorna，NEC）分級(jí)為G3）]和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas，MANEC）含腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，這兩種成分中的任何一種至少占30%]。GEP-NET病理診斷及分型見(jiàn)相關(guān)病理學(xué)指南。3.GEP-NET的治療3.1治療原則GEP-NET的治療是在個(gè)體化基礎(chǔ)上的多學(xué)科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptideradioreceptortherapy，PRRT）等[35-36]。內(nèi)科治療包括生物治療、分子靶向治療和化學(xué)治療。內(nèi)科治療的藥物包括控制功能性NET激素過(guò)量分泌相關(guān)癥狀的藥物（例如PPI、生長(zhǎng)抑素類似物等）和控制腫瘤生長(zhǎng)的藥物（包括生長(zhǎng)抑素類似物、IFN、靶向藥物和細(xì)胞毒化學(xué)治療藥物等）。臨床上應(yīng)根據(jù)患者腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級(jí)和分期來(lái)制訂不同的治療方案[37-38]。3.2內(nèi)科治療1、一般內(nèi)科治療包括支持對(duì)癥治療和控制相關(guān)癥狀：GEP-NET的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般治療主要是支持對(duì)癥治療，預(yù)防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。對(duì)于激素分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，如卓-艾綜合征、類癌綜合征或異位庫(kù)欣綜合征可分別使用PPI、生長(zhǎng)抑素類似物和腎上腺阻斷劑（如酮康唑或美替拉酮）控制相關(guān)癥狀。胰島素瘤治療中控制胰島素分泌最有效的藥物是二氮嗪（劑量為50~300mg/d，最高可用到600mg/d）。其他可能有效藥物包括維拉帕米、苯妥英。某些難治病例，采用糖皮質(zhì)激素治療可能有效[39-40]。2、生物治療的方法包括IFN和生長(zhǎng)抑素類似物，主要用于G1期和G2期的治療：目前臨床應(yīng)用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)，但腫瘤縮小較少見(jiàn)（<10%2016年03月12日1949
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