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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設計及結果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風險，可顯著增加治療應答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時血液毒性的患者中，血液學毒性首次出現(xiàn)中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應答者ORR達到43%，中位腫瘤復發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數(shù)反應發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內(nèi)。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導致的停藥，未出現(xiàn)治療相關SAEs，4例患者因AEs導致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結果顯示：在隊列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。2024年06月30日
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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)分泌癌是惡性度比較高的腫瘤，包括大細胞癌、小細胞癌以及混有腺癌/鱗癌的混合類型，確診時往往已經(jīng)有遠處轉(zhuǎn)移，不適合手術，即使手術，相當一部分病人也將出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，這種情況下，藥物治療是最主要的治療手段，但由于該類腫瘤發(fā)病率比較低，既往缺少大規(guī)模的臨床試驗，導致藥物治療方案大部分缺少高水平的證據(jù)支持，盡管有NCCN、ESMO以及國內(nèi)的CSCO指南規(guī)范指導，目前臨床治療方案依然五花八門，缺少規(guī)范性，那么參考國際國內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床診治指南，將可用于臨床治療的藥物治療方案列舉如下：一線治療：EP（VP16100mg/m2d1-3，CDDP60-75mg/m2d1，q21d；）或mEP(vp16100mgd1-3，CDDP40-50mg/m2d1,q14d）用于體弱者；IP（IRI60mg/m2d1,8,15，CDDP60mg/m2d1,q28d；）或(IRI60mg/m2d1,8，CDDP60mg/m2d1,q21d；)二線治療：FOLFIRI（IRI180mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）或mFOLFIRI(IRI90mg/m2d1,8；5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1q14d)；SOX（替吉奧標準劑量bidd1-14；奧沙利鉑130mg/m2d1,q21d）或mSOX（替吉奧標準劑量bidd1-7；奧沙利鉑85mg/m2d1,q14d）FOLFOX（OXA85mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）三線治療：白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗（北腫研究方案）（白蛋白紫杉醇150mg/m2d1,貝伐珠單抗5mg/kgd1,q14d)雙免疫方案（國外指南）：納武利尤單抗240mgd1,q2w或360mgd1,q3w，伊匹木單抗1mg/kgd1,q6w；北腫在研臨床項目：一線治療：LBL-024+EP；二線治療：脂質(zhì)體伊利替康二線及以上治療：LBL-024二線及以上：DLL3/CD3三線及以上：新一代ADC/免疫、CART等上述方案為目前非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌推薦方案，根據(jù)患者身體情況、原發(fā)部位、病理類型可以適當調(diào)整，但不建議盲目組合，打亂治療節(jié)奏，2023年美國數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計分析顯示神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療80%選擇EP方案，能夠接受二線治療的比例只有44%，有效率17%，三線治療比例17%，有效率只有3%，所以建議能夠規(guī)范治療，爭取更多線治療機會才有可能最大程度延長生存時間。2024年01月06日8728
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）雖然預后良好，但是臨床上經(jīng)常遇到合并肝轉(zhuǎn)移的患者。外科手術依然是pNET肝轉(zhuǎn)移最重要治療手段之一，選擇何種手術方式及手術時機仍然是值得探討的問題。后面會整理一系列晚期pNET轉(zhuǎn)化治療的內(nèi)容與大家交流，今天為大家分享近期我中心的1例pNET合并肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療后手術的案例?；颊邽?2歲女性，2022年8月因為中下腹痛伴腹瀉1年伴就診，外院CT提示胰腺體尾部低強化腫塊影，范圍9447mm，肝實質(zhì)內(nèi)多發(fā)環(huán)狀強化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺彌漫性富血供占位，非常巨大，累及整個胰腺，接觸肝總動脈、腹腔干分叉，侵犯門靜脈、腸系膜上靜脈，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、左側腎上腺轉(zhuǎn)移。CT及MRI考慮胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可能，遂直接安排患者進行病理活檢。肝活檢病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活檢提示NETG2，Ki673%。MGMT啟動子甲基化水平分別為9%和11%（大于8%為陽性）。但兩個部位活檢SSTR2A均為陰性。考慮患者腫瘤負荷巨大且區(qū)域性門脈高壓嚴重，經(jīng)MDT討論后制定了先轉(zhuǎn)化治療再手術的策略，轉(zhuǎn)化治療方案為索凡替尼250mg系統(tǒng)性治療+TAE肝轉(zhuǎn)移局部治療，以期通過轉(zhuǎn)化降低腫瘤負荷，為后續(xù)手術治療創(chuàng)造更好的條件。經(jīng)過近9個月的治療，可以看到肝臟轉(zhuǎn)移瘤治療效果顯著，肝右葉巨大的轉(zhuǎn)移病灶顯著縮?。ㄓ疑蠄D），肝轉(zhuǎn)移瘤均顯著縮小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整體腫瘤大小變化不大。已經(jīng)達到轉(zhuǎn)化目的！遂經(jīng)MDT討論安排手術治療。因腫瘤及藥物因素，患者術前存在比較嚴重的貧血（不足80g/L）。輸血科、麻醉科等多學科協(xié)作，于2023年6月19日行全胰切除術+門靜脈重建（保留胃左靜脈）+橫結腸切除+肝轉(zhuǎn)移瘤切除。術中發(fā)現(xiàn)胰腺巨大腫瘤侵犯門靜脈和腸系膜上靜脈、左腎靜脈、橫結腸系膜及橫結腸，手術時間達9.5小時。術后患者恢復相對比較順利，拔除腹腔引流管后目前已出院。標本類型：全胰腺切除標本腫瘤部位：胰腺組織學類型：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）組織學分級：G3腫瘤數(shù)目和大?。簡卧睿笮?2.0×5.0×4.5cm胰腺腫瘤累及范圍：累及胰周脂肪組織：（+）累及脾臟：（-）神經(jīng)侵犯：（+）脈管內(nèi)癌栓：（-）切緣：膽/肝管切緣：另見F2023-008278報告胃切緣：（-）十二指腸遠端切緣：（-）淋巴結轉(zhuǎn)移情況(淋巴結陽性數(shù)/淋巴結總數(shù))：胰周淋巴結轉(zhuǎn)移情況:2/12枚見腫瘤“NO.12LN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移?！癗O.16aLN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移?！癗O.15LN”淋巴結6枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移。“部分PV”未見腫瘤。“海德堡三角”見腫瘤，伴神經(jīng)侵犯；淋巴結4枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移。“部分SMV”未見腫瘤。“左側腎門組織”淋巴結1/1枚見腫瘤?！癗O.5LN”送檢為脂肪組織。“NO.4.6LN”淋巴結9枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移?！癗O.7.8.9LN”淋巴結1枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移?！敖到Y腸系膜組織”淋巴結6枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移?！白蟾文[物”見腫瘤，結合臨床病史，可符合轉(zhuǎn)移?！皺M結腸”未見腫瘤；腸旁淋巴結7枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化及特殊染色檢查：免疫組化及特殊染色檢查：（特檢編號:A2023-08703）腫瘤細胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）,?Ki67（熱點區(qū)約50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特檢編號:A2023-09188）肝腫物Ki67（熱點區(qū)約3%+）。手術治療對于轉(zhuǎn)移性pNET的價值？多項指南明確指出，手術治療是轉(zhuǎn)移性pNET重要的治療手段之一，但是需要結合病理分級、腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移部位及原發(fā)腫瘤可切除性等綜合評估。手術治療一方面可以降低腫瘤負荷，對于合并局部并發(fā)癥（如出血、梗阻等）還可以解決相關問題，為患者創(chuàng)造后續(xù)治療的條件。特別是對于胰腺體尾部巨大腫瘤，往往合并嚴重的區(qū)域性門脈高壓，嚴重的靜脈曲張存在出血風險。是不是所有轉(zhuǎn)移性pNET患者手術前都需要接受轉(zhuǎn)化治療？除非可以同時切除所有的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶，否則建議先行轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療的重點在對于轉(zhuǎn)移病灶（特別是肝轉(zhuǎn)移）的轉(zhuǎn)化，肝動脈介入栓塞TAE是行之有效的局部治療方式！本例患者可以看到經(jīng)過TAE治療后肝轉(zhuǎn)移病灶得到了顯著的緩解。轉(zhuǎn)化治療常常選擇哪些藥物？轉(zhuǎn)化治療往往會選擇客觀反應率比較高的藥物，增加轉(zhuǎn)化成功率，比如TKI類抗血管生成藥、替莫唑胺+卡培他濱。本例患者我們選擇了索凡替尼進行轉(zhuǎn)化，從病理中也可以看到MGMT啟動子甲基化陽性，也提示本例可能對于替莫唑胺治療反應良好。另外，PRRT也是未來晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)化治療的重要手段。2023年07月12日3614
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金佳斌主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 胰腺外科 男性，35歲，首診因腹痛查上腹部CT示：胰腺體部巨大占位，考慮胰腺癌或胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）可能，上級醫(yī)院就診行胰腺穿刺示：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2，SSTR2（+）、Ki-67（+約3%）進一步查腹部MRI增強示：胰頸部及胰體尾部各有一個腫塊，最大者54mm92mm47mm.遂來我院診治。腫瘤確實很大，尤其是體尾部的腫瘤，幾乎占據(jù)了整個胰腺，看不到健康胰腺，然而患者的內(nèi)分泌功能（血糖和胰島功能）幾乎正常，外分泌功能（腹瀉不明顯）也尚可?；颊弑疾ǘ嗟兀冀ㄗh全胰切除，我們仔細讀片分析，發(fā)現(xiàn)，腫瘤雖大而多，但距離正常的膽總管仍有一絲間隙，患者年輕，鉤突部胰腺健康且大，如能保留，也許不至于喪失所有內(nèi)外分泌功能，這也是患者最大的訴求。完善準備后，行機器人輔助左側胰腺近全切除，切除平面近膽胰管匯合處，胰管殘端精準縫閉，術后復查CT可以看到胰頭鉤突完好，胰島功能測定（C肽，胰島素，血糖均正常）。2023年04月22日1408
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金佳斌主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 胰腺外科 男性，40歲，因腹痛于當?shù)蒯t(yī)院就診，腹部CT提示左腎占位性病變大小約3740mm，十二指腸水平部及升部區(qū)域、胰頭后方多發(fā)結節(jié)，局部腸系膜增厚。完善內(nèi)鏡+病理+影像檢查，診為左腎腫瘤、胰腺十二指腸NET（G2），外院在全麻下行腹腔鏡腎癌根治術+左腎上腺部分切除術，術后病理提示腎透明細胞癌，3月后，為求進一步治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤收入我科。完善檢查，結合雙掃描檢查，我們發(fā)現(xiàn)，主要的大病灶（極可能是原發(fā)病灶）位于胰腺鉤突十二指腸水平段處，另有幾處轉(zhuǎn)移淋巴結（dota掃描可定位）術中探查，解剖發(fā)現(xiàn)，腫瘤于胰腺鉤突延伸侵及十二指腸水平段達升段，遂切除該段腸段及部分鉤突胰腺，另根據(jù)術前雙顯定位結合增強CT和MR，將腸系膜內(nèi)和后腹膜的多處轉(zhuǎn)移淋巴結摘除送檢。腸段橫斷平面正好位于十二指腸乳頭平面以下（與術前影像評估吻合，患者無膽胰管受壓改變）。將遠端空腸上提后與十二指腸降段行側側吻合。最后病理G1，淋巴結6/12轉(zhuǎn)移，患者術后輕度胃癱，保守治療好轉(zhuǎn)，A級胰瘺，順利拔管出院。復查CT可以看到整個胰腺完整，消化道通暢，可以預見未來的生活質(zhì)量是不錯的，該患者是低分級多轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，仍屬于復發(fā)高危，囑予善龍30mg每月肌注。2023年04月11日1034
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劉文生副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類少見腫瘤，隨著大眾健康意識的提高以及健康體檢的普及，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤檢出率越來越高。根據(jù)流行病學調(diào)查提示，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的總體發(fā)病率不斷攀升，而其中pNENs的發(fā)病率在2000年之后，上升更加顯著。國內(nèi)23個中心的大樣本回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，pNENs占消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的第一位（31.5%）。需要首先明確的是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于惡性腫瘤，因腫瘤細胞分化和分級不同而表現(xiàn)不同的惡性行為。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在發(fā)現(xiàn)時大約60%的人已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)總結顯示肝轉(zhuǎn)移是影響病人生存期的重要因素；肝轉(zhuǎn)移負荷大的病人，全身藥物治療效果會變差。因此需要采取積極的治療手段來處理肝轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)病灶在肝內(nèi)的分布，肝轉(zhuǎn)移可分為三個類型，不同的類型治療方式也不同。第一種是單個轉(zhuǎn)移病灶，可通過手術或者消融方式處理；第二種是病灶大部分局限在一葉，對側葉有少量幾個衛(wèi)星灶，這種情況也有機會進行手術切除或聯(lián)合消融治療；第三種是兩葉多發(fā)轉(zhuǎn)移，這種類型是最常見的，大約占60%，不適合選擇手術和消融治療，經(jīng)肝動脈的介入治療是最合適的治療手段。一般來說，經(jīng)肝動脈的介入治療包括經(jīng)肝動脈單純栓塞、經(jīng)肝動脈化療栓塞和經(jīng)肝動脈放療栓塞。由于副反應和費用少等優(yōu)勢，經(jīng)肝動脈單純栓塞更適合胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的介入治療。由于國內(nèi)很多醫(yī)院對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移認識不足，介入治療缺少經(jīng)驗，采用肝癌的介入手段和經(jīng)驗治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移，效果欠佳。我們目前采用小粒徑的固體栓塞材料，經(jīng)肝動脈單純栓塞取得了非常好的治療效果，大部分病人肝轉(zhuǎn)移病灶獲得了明顯的減瘤，還有部分病人進而獲得了手術機會。當然，經(jīng)肝動脈介入治療也不是萬能的，不是適合所有類型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；而且介入治療要在規(guī)范的全身系統(tǒng)治療基礎上，才能發(fā)揮最佳的治療效果。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性很強，需要多學科協(xié)作進行規(guī)范的治療，因此胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病人一定不能病急亂投醫(yī)，要到大體量胰腺腫瘤中心和經(jīng)驗豐富的多學科協(xié)作治療團隊就診，避免走彎路，延誤治療。最后分享一例我們團隊治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病例。45歲男性，因“消瘦2個月”，當?shù)貦z查增強腹部CT提示胰尾占位，肝多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移，肝穿刺病理：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2。CK7-,CK19+,CDX2-,SATB2-,VIM-,Hepa-,CD56+,Syn+,CgA+,SSTR23+,Ki6710%+。就診我院，完善相關檢查，我院CT：胰腺體尾部MT累及脾門部脾動靜脈，伴側枝血管開放；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，請結合臨床。我院68Ca-SSA-PET/CT:胰尾NET，縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，全身骨骼多發(fā)轉(zhuǎn)移，均為生長抑素受體高表達。我院18F-FDG-PET/CT：1.胰尾NET伴肝多發(fā)M，F(xiàn)DG高代謝；縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結M，部分FDG代謝略增高；全身骨骼多發(fā)M，僅右側髖臼FDG代謝略增高。??診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G2級，肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，T2NxM2，IV期。經(jīng)MDT討論，給予長效生長抑素類似物SSA+肝動脈介入栓塞TAE。?肝DSA可見肝內(nèi)多發(fā)病灶，血供豐富，肝動脈變異，左肝及右肝部分血供來自腹腔干，給予小粒徑固體栓塞劑栓塞，四周一次，分次栓塞，共3次TAE。3次TAE后復查可見肝內(nèi)病灶發(fā)生明顯缺血壞死，液化囊變，病灶明顯縮小，達到大PR效果；其后為達到更好的減瘤效果，給病人進行了微創(chuàng)手術治療，腹腔鏡胰體尾切除術+左半肝切除術+脾切除術，術后恢復良好，現(xiàn)四周一次肌肉注射長效生長抑素類似物SSA維持治療，生活質(zhì)量較高。2023年01月12日962
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金佳斌主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 胰腺外科 （姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT團隊）患者青年男性，2022年5月20日當?shù)蒯t(yī)院CT提示胰頭部腫大，局部可見團塊低密度灶，大小約6551mm，病灶局部包繞、推移鄰近腹腔干、脾動脈及肝總動脈，脾動脈局部稍毛糙變窄。穿刺病理報告提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2（ki6715%）。生長抑素受體顯像提示胰腺頭頸部團塊，生長抑素受體表達不均勻增高。2022年6月至我院胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診就診，診斷無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NF-pNET），分級G2（ki6715%），雙顯像提示NETPET評分P2可能，分期T4N0M0-III期。這是一例典型的局部進展期pNET（可參考我之前寫的《局部進展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的外科治療——瑞金經(jīng)驗》，臨床上并不少見，根治性手術切除是最重要的治療手段。對于這類患者一般有兩種處理方式：直接手術or轉(zhuǎn)化治療后再手術。孰優(yōu)孰劣并無定論。本例患者如選擇直接手術，技術上可行，但因為腫瘤侵犯范圍較大，腹腔干、肝動脈、肝十二指腸韌帶侵犯，腫瘤浸潤胰腺范圍也很大，很有可能需行全胰腺切除，手術創(chuàng)傷巨大，對患者生活質(zhì)量及后續(xù)可能需要的治療（如TAE等介入治療）影響較大，因此經(jīng)過MDT討論后決定先行新輔助治療后再手術。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新輔助治療目前也有很多探索，比較常用的方案包括抗血管生成靶向藥、化療、PRRT等。綜合本例患者的病理、影像等資料，MDT討論后決定行卡培他濱+替莫唑胺（CapTem）的經(jīng)典口服化療方案。經(jīng)過4個療程的新輔助化療，患者的腫瘤顯著縮小，達到預期效果，MDT決定手術。2022年10月入院評估，CT提示胰腺腫瘤較前顯著縮?。?5cm縮小至3.53.5cm）。雖然腫瘤仍然侵犯腹腔干、肝動脈等大血管，但驚喜的是胰腺頸部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正為胰體尾聯(lián)合脾臟切除+肝動脈及腹腔干外鞘剝離。為何一定要保留腹腔干？如果聯(lián)合腹腔干切除，其實手術技術上更容易，風險也相對更可控。但切除腹腔干會對患者后續(xù)可能需要的治療（如肝臟局部介入治療）產(chǎn)生影響，因此在技術可行的前提下我們會盡最大努力保留腹腔干動脈。由于保留了胰頭和消化道的連續(xù)性，患者術后的生活質(zhì)量會好非常多！2022年10月20日患者成功進行了胰體尾聯(lián)合脾臟切除+膽囊切除。術中通過鞘內(nèi)解剖完整剝離了肝動脈及腹腔干外鞘，因腫瘤侵犯嚴重，通過部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝總動脈，為了保護血管，術中我們重建了肝動脈及腹腔干外鞘。術后病理神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）:G2，腫瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（約3%+），無淋巴結轉(zhuǎn)移，腹腔干外鞘及肝總動脈外鞘見腫瘤累及（幸好做了剝離）。術后患者恢復順利，無胰瘺等并發(fā)癥，術后10天拔除引流管出院。因為本例患者屬于局部晚期，可以看到我們的治療策略和局部晚期的胰腺癌類似，但因為動脈外鞘有腫瘤累及，因此隨訪策略還是采取比較積極的方案，術后第一年每三個月隨訪一次。輔助治療盡管目前仍有爭議，我們還是推薦患者進行為期12個月的SSA輔助治療方案。2022年11月05日2591
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李金鵬副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 介入科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一類復雜的異質(zhì)性腫瘤，按臨床癥狀可分為功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病學特征可分為散發(fā)性和遺傳性，按組織學特征可分為G1/G2/G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）。臨床中，高達32%~77%的pNENs患者診斷時發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移往往是腫瘤進展最快的轉(zhuǎn)移部位，為pNENs最重要的獨立預后因素。A.Frilling等人將NENs肝轉(zhuǎn)移分為3型：簡單型（Ⅰ型）：轉(zhuǎn)移瘤局限于一葉或相鄰兩段，可行標準的解剖性切除，占20%~25%。復雜型（Ⅱ型）：一葉為主，伴周圍較小的、散在分布的衛(wèi)星灶，但仍可外科處理，占10%~15%。彌漫型（Ⅲ型）：為兩葉彌漫分布的轉(zhuǎn)移瘤，通常無法手術干預，占60%~70%?！鰽.Frilling等提出的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移分型G1/G2pNET主要有四種不同的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)：①富血供，邊界清，中等大?。虎诟谎?，邊界不清，呈“滿天星”分布；③富血供，邊界清，大團塊狀；④乏血供，邊界不清，呈“滿天星”分布。從2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南來看，對于轉(zhuǎn)移性NET患者，主要建議先進行藥物治療或觀察，藥物治療無效后才考慮局部治療。然而，分析NET的一些經(jīng)典藥物臨床研究，可以發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移負荷會很大程度上影響藥物療效。在SSA抗腫瘤生長的經(jīng)典臨床研究CLARINET中（MartynECaplin,etal.Endocrine,2021），肝轉(zhuǎn)移負荷＞25%相較于≤25%的患者，PFS縮短一半（24.1vs50.8個月）。來自NETCONECTNetwork的回顧性研究（ElettraMerola,etal.Oncologist,2021）顯示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝轉(zhuǎn)移負荷≥25%的患者PFS同樣比＜25%的患者更差（9.7vs15.0個月）。旨在建立SSA治療預測模型的GETNE-TRASGU研究（AlbertoCarmona-Bayonas,etal.JClinOncol,2019）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負荷大于50%是與SSA治療PFS負相關的因素，而肝轉(zhuǎn)移負荷小于25%是與SSA治療PFS正相關的因素。來自法國的FOLFOX治療進展期消化道分化良好NETs的回顧性研究（PaulGirot,etal.Neuroendocrinology,2022）發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移負荷大于50%是PFS不佳的預測因素。上述研究表明，肝轉(zhuǎn)移腫瘤負荷可顯著影響藥物治療的生存獲益，腫瘤負荷較高的pNENs患者藥物治療預后更差，可能需要對傳統(tǒng)“先全身再局部治療”的策略進行調(diào)整。陳潔教授總結Ⅱ/Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移瘤介入減瘤策略：（1）主要適用于G1/G2NET或類癌/非典型類癌；（2）功能性腫瘤需盡快控制激素分泌，歐美指南均推薦在藥物治療基礎上盡早做局部減瘤治療；（3）無功能性腫瘤如果肝轉(zhuǎn)移負荷過大，患者生存期明顯縮短，藥物治療療效差，也建議盡早做局部減瘤治療；（4）選擇TAE減瘤時，建議采用永久性固體栓塞劑（聚乙烯醇顆粒PVA和40-120微米Embosphere）；（5）肝臟腫瘤負荷30%~50%的患者影像學反應最佳，腫瘤負荷超過75%則需分次栓塞；（6）腫瘤的大小、分布、血供、糖代謝可能與TAE療效相關。近年來的指南有所變化，2020版NCCN指南已經(jīng)對肝轉(zhuǎn)移外科治療、消融、肝動脈栓塞的方式和指征等專門進行了闡釋；2022年最新版的NCCN指南也指出，對于癥狀性、腫瘤負荷較高、顯著進展性疾病患者，可以考慮將局部治療提前至全身治療之前。這些國際指南的變化與上述研究探索和臨床實踐經(jīng)驗是相符的。2022年09月25日308
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龍江主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胰腺外科 1前言曾接受過“胰島素瘤切除術”的患者2年后再度出現(xiàn)低血糖、健忘等癥狀原來是其胰腺組織內(nèi)仍藏有多達10枚微小腫瘤所致近日，上海市第一人民醫(yī)院南部內(nèi)分泌科、超聲醫(yī)學科、核醫(yī)學科及北部胰腺外科運用一系列新型檢查手段，成功定位隱匿在患者胰腺的多枚微小胰島素瘤，并為其實施了“腹腔鏡下胰腺次全切除術”，順利摘除含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織?；颊吣壳耙秧樌祻统鲈骸?9歲的陳女士曾在2年前因心慌、頭暈、出冷汗等低血糖癥狀在外院就診，被診斷為“胰腺占位；低血糖癥”，并接受了“開腹胰腺腫瘤切除術”，切除了4個胰島細胞瘤。2手指發(fā)麻，記憶衰退，原是胰島素瘤在作妖！今年4月，陳女士因右手手指發(fā)麻來到上海市一醫(yī)院南部內(nèi)分泌科劉芳主任的專家門診求助。經(jīng)過查體和問診，劉芳發(fā)現(xiàn)陳女士體型肥胖，記憶力減退明顯，空腹血糖為3.0mmol/L，胰島素水平高于正常，考慮低血糖癥結合過往病史，懷疑仍可能有胰島素瘤存在于是立即安排其住院接受進一步診治。入院后，內(nèi)分泌科團隊趙立主任醫(yī)師、李娜副主任醫(yī)師、姚霜霜醫(yī)師、任文倩醫(yī)師等對患者進行了動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其指尖血糖在2.5-5.0mmol/L之間波動，夜間和凌晨有嚴重低血糖（<2.8mmol/l），且其記憶力減退、反應遲鈍，理解力低，情緒也不穩(wěn)定。治療團隊又按照低血糖癥診療規(guī)范為患者完善了各項相關檢查。結果顯示，陳女士的皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、垂體激素等升糖激素無明顯缺乏，做饑餓試驗5小時余即出現(xiàn)低血糖（1.8mmol/l），此時胰島素釋放指數(shù)仍高達1.44（正常低于0.3）。由此可以確認，陳女士反復發(fā)作的低血糖和相應的智力、記憶力下降是由于胰島素瘤所致。3真.照妖鏡奧曲肽PET雙顯讓微小瘤現(xiàn)原形！診斷已明確，但胰島素瘤在哪里呢？患者2年前已行胰島素瘤切除術，為何再次出現(xiàn)胰島素瘤癥狀？難道是前次手術并未完全切除病灶？因此，定位診斷成了此次治療的重中之重。為了發(fā)現(xiàn)在患者體內(nèi)“躲貓貓”的胰島素瘤，劉芳主任組織了MDT討論和全院大會診。除了常規(guī)的胰腺增強CT/MRI外，治療團隊不僅為陳女士加做了胰腺超聲造影，還運用了核醫(yī)學科的新技術—“18F-奧曲肽PET/CT雙顯像技術”協(xié)助進行定位診斷。?在仔細完備的檢查下，隱匿在患者體內(nèi)的胰島素瘤終于無所遁形。陳女士的胰腺頸、體、尾均發(fā)現(xiàn)有小腫瘤，體積從0.30.5cm到0.70.8cm不等，大大小小加起來竟達10個之多。4市一南北院聯(lián)動，胰腺外科團隊全力腹腔鏡下除瘤腫瘤定位已經(jīng)明確，下一步就是手術治療。在與家屬充分溝通告知病情，并幫助陳女士穩(wěn)定血糖，控制血脂、血壓后，胰島素瘤MDT團隊無縫銜接，將陳女士轉(zhuǎn)至北部胰腺外科病房，由胰腺外科（北）主任龍江團隊接手后續(xù)治療。由于陳女士體內(nèi)的胰島素瘤數(shù)量多，分散在胰腺頸部、體部和尾部，且患者本人體型肥胖，伴有高血壓，又是二次手術，此次手術的難度很大。為了使患者所受創(chuàng)傷更小、恢復更快，龍江團隊在充分討論后決定迎難而上，通過腹腔鏡微創(chuàng)方式為陳女士進行胰腺次全切除術。手術當日，手術團隊在陳女士腹部打上3個1厘米大小的孔洞，通過腹腔鏡進行手術。果不其然，患者腹腔內(nèi)的網(wǎng)膜組織與腹壁、肝臟下緣、胃壁廣泛粘連，脾臟與左側肝緣、胃前壁同樣存在粘連，這使得手術難度大幅上升。手術團隊在仔細分離粘連后，運用腹腔鏡下超聲引導，準確定位，順利切除了患者體內(nèi)含多發(fā)胰島素瘤的胰腺組織。術后，患者低血糖警報很快解除，血糖迅速回升。不久后即在內(nèi)分泌科的協(xié)助下康復出院。動態(tài)血糖監(jiān)測觀察隨訪結果顯示，患者再未出現(xiàn)低血糖情況。?5什么是胰島素瘤？胰島素瘤是一種來源于胰島β細胞的內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率低，既往報道中90%以上為單發(fā)，如陳女士這樣的多發(fā)胰島素瘤極為罕見。胰島素瘤會持續(xù)分泌過量的胰島素，引起以低血糖為主的一系列癥狀，久之會損害腦組織，發(fā)生意識障礙、精神異常，嚴重時甚至會威脅生命。劉芳提醒，雖然95%以上的胰島素瘤為良性腫瘤，但如果未及時診治，長期處于低血糖狀態(tài)可能對腦細胞功能造成不可逆的傷害。手術切除是根治胰島素瘤的唯一方法，如能早期診斷并盡快手術，絕大部分患者預后良好。本文轉(zhuǎn)發(fā)自文匯作者李晨琰、胡楊2022年09月14日239
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徐曉武主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）的生物學行為有著高度異質(zhì)性，既可表現(xiàn)為緩慢惰性生長，亦可表現(xiàn)為侵襲性生長、甚至早期發(fā)生轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)顯示高達20%-64%的pNETs患者在發(fā)現(xiàn)時已是晚期，通常合并有肝轉(zhuǎn)移，預后較差。即便接受根治性手術，術后5年復發(fā)轉(zhuǎn)移率也高達47.1%。因此，對于晚期pNETs患者，選擇合適的藥物治療有著重要意義。本文主要介紹晚期pNETs的常用治療藥物，幫助患者朋友們認識現(xiàn)在臨床上常用的藥物和治療方案。1.?????生長抑素類似物生長抑素類似物(SSA)包括長效奧曲肽、蘭瑞肽等，具有抗腫瘤增殖的作用，不良反應較小。Ki67指數(shù)<10%、生長抑素受體（SSTR）陽性的晚期pNETs患者推薦首選長效SSA進行治療。2.?????靶向治療藥物舒尼替尼，是一種多靶點小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可抗血管生成和和抗腫瘤增殖，由于pNETs血供豐富，抗血管生成靶向藥物對治療pNETs非常有優(yōu)勢。2018年舒尼替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司，是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可抑制腫瘤生長。2017年依維莫司（飛尼妥）被納入國家醫(yī)保目錄。索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用機制。2021年6月在國內(nèi)獲批用于治療晚期pNETs，同年，索凡替尼被納入國家醫(yī)保目錄。依維莫司、舒尼替尼和索凡替尼等靶向治療藥物適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者。3.?????化學治療藥物化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負荷較大或疾病進展較快的患者。對于G1/G2級晚期pNETs患者，推薦使用替莫唑胺單藥或聯(lián)合方案治療，并優(yōu)先推薦替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱方案。對于G3級晚期pNETs患者，可嘗試以替莫唑胺為基礎的聯(lián)合化療方案?。4.?????肽受體放射性核素治療（PRRT）PRRT，巧妙地將SSA和放射性核素（90Y和177Lu）相結合，組成新型復合藥物，注射入患者體內(nèi)后，可通過結合SSTR被腫瘤細胞內(nèi)吞，進而釋放射線來殺傷腫瘤細胞。PRRT適用于G1/G2級且SSTR陽性的患者，對于部分G3級患者，PRRT也可以嘗試使用。注：PRRT作用機制圖，來源于FrontHormRes.5.??????總結綜上，SSA在臨床應用多年，由于其較好的安全性，對于低Ki67指數(shù)、SSTR陽性的晚期pNETs患者仍是首選藥物；靶向藥包括舒尼替尼、依維莫司和索凡替尼，適用于G1/G2級、分化較好的晚期pNET患者；化療主要適用于Ki-67指數(shù)較高、腫瘤負荷較大或疾病進展較快的患者。目前，以上藥物的使用順序尚缺乏統(tǒng)一標準，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況選擇合適的用藥方案和順序。當然，不管怎樣，整體來說神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預后要遠遠好于胰腺癌的，而且減瘤手術對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預后有明顯改善，因此，在合適的時機接受手術治療是所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療的重要或者最佳手段。PS：更多胰腺腫瘤相關問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！2022年09月09日1640
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