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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。胰島素瘤是最常見的胰腺功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中90%的胰島素瘤生物學(xué)行為良好，10%有惡性腫瘤表現(xiàn)，如周圍組織侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。組織分化好，病理分級(jí)低的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長較緩慢，所以早期病變難以發(fā)現(xiàn)。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者往往因出現(xiàn)激素相關(guān)癥狀而就診發(fā)現(xiàn)腫瘤。胰島素瘤為富血供腫瘤，多發(fā)于胰體尾部，可能是由于胰島β細(xì)胞多位于胰腺體尾部，也有部分胰島素瘤發(fā)生于胰頭，其CT平掃可表現(xiàn)為胰腺局部形態(tài)不規(guī)整，增強(qiáng)掃描可見腫瘤強(qiáng)化，可與乏血供的胰腺癌相鑒別。肝臟是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見部位，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移可大致分為三種類型：I型：單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型：孤立轉(zhuǎn)移灶并周圍子灶；III型：全肝彌漫性轉(zhuǎn)移。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)腫瘤相似，多為富血供腫瘤，其在CT上可表現(xiàn)為類圓形低密度或等密度灶，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可有輕、中度不均勻強(qiáng)化，多呈環(huán)形強(qiáng)化，部分可伴中心壞死，門脈期密度低于正常肝實(shí)質(zhì)；少數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶因其體積較小，密度與肝實(shí)質(zhì)相近，且強(qiáng)化不明顯，CT掃描不易發(fā)現(xiàn)。68Ga-SRS-PET/CT掃描對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度及特異性都較高，可以發(fā)現(xiàn)CT掃描未能顯示的病灶。胰島素瘤的治療，對(duì)于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除，術(shù)后可獲得顯著的低血糖癥狀的改善；進(jìn)展期腫瘤部分也可選擇姑息性減瘤手術(shù)，這對(duì)減少激素分泌相關(guān)功能也有重要作用。轉(zhuǎn)移性胰島素瘤的治療目前為個(gè)例，治療方法在探索中，總的原則仍以控制癥狀和減少腫瘤負(fù)荷。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（PeptideRadioReceptorTherapy，PRRT）。此外，對(duì)于有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可選擇針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。需要強(qiáng)調(diào)的是，胰島素瘤在行生長抑素類似物治療前必須行奧曲肽顯像明確是否有生長抑素受體表達(dá)，陽性表達(dá)者才可以應(yīng)用生長抑素類似物。我科研究顯示胰島素瘤為低度惡性腫瘤，預(yù)后優(yōu)于其他功能性NET和無功能性NET，但伴有同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的胰島素瘤的惡性程度明顯升高，預(yù)后方面并不優(yōu)于轉(zhuǎn)移性無功能性NET。2019年11月23日
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 2011年，喬布斯因?yàn)橐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN）離世，而巧合的是，就在這一年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤正式邁入靶向治療時(shí)代。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥是如何誕生的？目前臨床上可用的靶向藥有兩個(gè)，選擇的標(biāo)準(zhǔn)又是什么？今天讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向治療！靶向藥研究背景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從發(fā)現(xiàn)至今，治療手段經(jīng)歷了四個(gè)階段：第一階段：1907年，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被德國病理學(xué)家Oberndorfer在尸體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)，但在20世紀(jì)80年代以前，它的治療用藥毫無進(jìn)展。第二階段：20世紀(jì)80年代初，首個(gè)治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物鏈脲霉素開始應(yīng)用于臨床。第三階段：80年代末90年代初，生長抑素類似物（SSA）投入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床治療。第四階段：2011年，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)重要治療靶點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大治療靶向藥物誕生：受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司。陳教授為大家簡單介紹這兩個(gè)重要治療靶點(diǎn)：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這種細(xì)胞產(chǎn)生的激素必須從血供豐富的地方擴(kuò)散到人體中才能發(fā)揮作用，所以此類腫瘤一大臨床特點(diǎn)就是血供豐富，很多時(shí)候甚至?xí)蝗狈?jīng)驗(yàn)的醫(yī)生誤診為血管瘤。對(duì)富血供的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤而言，控制它血管生成的靶點(diǎn)自然十分重要。針對(duì)這一靶點(diǎn)，第一個(gè)研發(fā)成功并用于臨床的藥物是舒尼替尼，它是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療靶向藥物，靶點(diǎn)主要是控制腫瘤血管生成VEGFR信號(hào)通路。舒尼替尼具有抑制腫瘤血管生成并抗腫瘤增殖的作用，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療重要的靶向藥物之一。繼舒尼替尼之后，與它隸屬同一范疇的靶向藥物如索凡替尼、卡博替尼等也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在VEGFR信號(hào)通路的下游，還有一個(gè)重要靶點(diǎn)：哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體（mTOR）信號(hào)通路。它不但控制腫瘤生長，還能控制細(xì)胞的代謝、免疫等，是一個(gè)核心通路。臨床上針對(duì)這一靶點(diǎn)的靶向藥物是依維莫司。綜上所述，目前臨床上已經(jīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）治療的兩大靶向藥物一個(gè)是舒尼替尼，一個(gè)是依維莫司。這兩個(gè)靶向藥物雖然針對(duì)的是控制腫瘤生長和血管生成的不同靶點(diǎn)，但它們的研發(fā)幾乎是同時(shí)起步，而且不約而同地選擇了分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）來進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，而他們的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)也是在2011年發(fā)表于同一期頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。這兩個(gè)臨床研究發(fā)表在2011年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》時(shí)，當(dāng)期雜志就為這兩個(gè)研究配發(fā)了編輯述評(píng)，宣布神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤終于進(jìn)入靶向治療時(shí)代。這兩個(gè)藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域是重大的里程碑式研究，這是它們的研究背景。陳教授介紹靶向治療用藥選擇從臨床數(shù)據(jù)上來看，這兩個(gè)靶向藥針對(duì)的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長的不同靶點(diǎn)。從PFS（無進(jìn)展生存期）的延長來看，兩個(gè)藥物實(shí)際上是差不多的。這兩個(gè)藥物的安慰劑組，腫瘤大概5個(gè)月左右就會(huì)進(jìn)展，用了舒尼替尼或者用了依維莫司以后，PFS時(shí)間都延長到11個(gè)月左右。所以從PFS的延長上來看，選哪個(gè)藥物區(qū)別不是很大，但是如果從OS（總生存期）的延長來看，舒尼替尼似乎有一些優(yōu)勢(shì)。研究顯示，未使用舒尼替尼的安慰劑組，OS約為13個(gè)月，使用舒尼替尼的對(duì)照組，OS為39個(gè)月，足足延長了3倍時(shí)間。而依維莫司的OS延長時(shí)間就沒有那么顯著，對(duì)照組和安慰劑組相比，OS延長了19個(gè)月左右。雖然這兩個(gè)藥物沒有做 “頭對(duì)頭”比較研究，但是從它們各自獨(dú)立的OS數(shù)據(jù)來看，舒尼替尼似乎是略勝一籌，這里單指在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。目前針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的兩大靶向藥物舒尼替尼和依維莫司無論哪個(gè)先用哪個(gè)后用，都是指南一線推薦的靶向藥物。但這兩個(gè)藥物的靶點(diǎn)不一樣，所以不良反應(yīng)也不一樣。舒尼替尼常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿，骨髓毒性，皮膚病變，少部分病人會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能低下等。如果是有外科手術(shù)需求的患者，舒尼替尼還可能引起出血、穿孔、瘺的風(fēng)險(xiǎn)，這是基于它本身的抗血管生成機(jī)制而導(dǎo)致的藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在同屬一類藥物的索凡替尼里也會(huì)發(fā)生。但是臨床上發(fā)現(xiàn)，整體而言舒尼替尼的毒性反應(yīng)還是比較可控的，有少部分病人因?yàn)樗幬锍霈F(xiàn)不良反應(yīng)特別是骨髓毒性時(shí)，醫(yī)生會(huì)酌情減量，例如減掉1/3的劑量，依然可以讓病人維持不錯(cuò)的療效，同時(shí)這種不良反應(yīng)就變得非常低，所以臨床上認(rèn)為，只要掌握了舒尼替尼的特性，用起來相對(duì)比較安全。依維莫司的常見不良反應(yīng)同樣是由它的靶點(diǎn)功能決定：干擾患者血糖和血脂的代謝，引起高血糖或者高血脂；很多服用依維莫司的患者會(huì)出現(xiàn)口腔潰瘍；免疫抑制，導(dǎo)致在整個(gè)治療過程當(dāng)中病人會(huì)出現(xiàn)各式各樣的機(jī)會(huì)性感染；肺毒性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎。依維莫司的不良反應(yīng)大部分也是可控的，但是有一個(gè)臨床醫(yī)生非常不喜歡的不良反應(yīng)就是機(jī)會(huì)性感染。因?yàn)檫@個(gè)不良反應(yīng)貫穿藥物的整個(gè)使用過程中，不知道患者在什么時(shí)候，什么條件下會(huì)出現(xiàn)感染，而且很多時(shí)候即便是比較輕的感染，在使用依維莫司的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者身上如果處理不及時(shí)容易變成嚴(yán)重的感染，這是依維莫司使用期間醫(yī)護(hù)人員非常擔(dān)心的一個(gè)問題?？偠灾?，對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上就療效而言，這兩個(gè)藥物區(qū)別不大，先用誰后用誰區(qū)別也不大。臨床上醫(yī)生是根據(jù)藥物的不良反應(yīng)和病人的基礎(chǔ)狀況來做相對(duì)的優(yōu)選。如果患者本身患有糖尿病，肺功能又不好，就不優(yōu)選依維莫司；如果病人本身患有高血壓，或腎病，或近期要做外科手術(shù)，或者腸胃里面有潰瘍性病變，選擇舒尼替尼這類抗血管生成靶向藥物的時(shí)候就要非常小心。2019年10月06日6461
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 喬布斯去世是因?yàn)橐认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNEN），作為蘋果創(chuàng)始人，他肯定不缺經(jīng)濟(jì)實(shí)力和接觸最先進(jìn)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的機(jī)會(huì)，是不是意味著得了這個(gè)病就很難治？其實(shí)看過上一篇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡介的朋友，應(yīng)該對(duì)喬布斯的病情有所了解，他確診胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)伴有肝轉(zhuǎn)移，但他總共活了8年，和同部位的胰腺癌相比，生存期不可同日而語。大約2/3的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于分化好、分級(jí)低、生長緩慢的腫瘤，它的整體預(yù)后比其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稍好，治療手段非常多。今天，讓我們跟著中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科的陳潔教授一起，了解神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的應(yīng)該怎么治~神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療手段非常多，首選治療手段是根治性手術(shù)，能夠行根治性手術(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一定要做根治性手術(shù)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的根治性手術(shù)既包括外科手術(shù)，也包括內(nèi)鏡下切除術(shù)。胃腸部位較小的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，消化科醫(yī)生可以通過內(nèi)鏡把它徹底切除。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）如果能夠早期發(fā)現(xiàn)，通過根治性手術(shù)切除，可以獲得臨床治愈。但是很遺憾，半數(shù)左右的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于這部分沒有做根治性手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，我們會(huì)轉(zhuǎn)入后期的綜合治療，例如：介入治療，主要是針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的局部治療；放療，針對(duì)部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的局部治療；肽受體放射性同位素治療（PRRT），針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移；以及藥物治療，這些都是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段，臨床上需要結(jié)合每個(gè)患者的具體情況綜合應(yīng)用。藥物治療又可分為三類，第一類是生長抑素類似物（SSA）和干擾素治療，屬于生物治療的范疇，SSA適合于生長抑素受體表達(dá)陽性且腫瘤分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第二類是靶向治療，現(xiàn)有藥物包括受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）舒尼替尼和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTOR）依維莫司，也用于分化好的G1/G2級(jí)腫瘤；第三類就是化療，如以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，EP方案（順鉑＋依托泊苷）等，前兩者主要用于分化好的腫瘤，后者用于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段多種多樣，非常復(fù)雜，所以臨床上需要MDT多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同討論患者的診治。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的多學(xué)科綜合診治2010年以前，中國的醫(yī)生對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）關(guān)注度較低，當(dāng)時(shí)中國醫(yī)學(xué)界也沒有專門研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的?？疲@主要是因?yàn)椋旱谝?，神?jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者比較分散，醫(yī)生們各自碰到的病例都比較少；第二，針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物直到2011年才出現(xiàn)，在2010年以前的漫長幾十年中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療只有兩個(gè)治療手段，一個(gè)是化療，一個(gè)是生長抑素類似物，治療手段相對(duì)比較少。2010年，WHO對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新的定義、規(guī)范以后，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤開始走進(jìn)中國臨床醫(yī)生的視野。從2010年到現(xiàn)在2019年，WHO剛剛發(fā)布了消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級(jí)和分類的最新版（第五版）。換言之，這10年里無論是病理認(rèn)識(shí)上，臨床認(rèn)識(shí)上，以及藥物研發(fā)上，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都進(jìn)入了加速前行的通道，臨床醫(yī)生的關(guān)注度越來越高也就不足為奇。陳教授介紹道，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在是國內(nèi)最早開始關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)院，在2011年的時(shí)候，首先醫(yī)院層面上成立了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，這也是國內(nèi)成立的第一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治中心，并此基礎(chǔ)上開始籌建神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診療多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。陳教授本人在醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的委派下，在這一領(lǐng)域從零開始，一直奮斗到現(xiàn)在。歷經(jīng)九載，建立了一支高水平的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤MDT團(tuán)隊(duì)，中心收治的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病例數(shù)逐年攀升，名列國內(nèi)前茅：僅以2019年1~6月份的初步統(tǒng)計(jì)來看，到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新病例數(shù)就超過了300例，預(yù)計(jì)全年新病例會(huì)超過600例，而且新增患者85%來自于廣州市外，60%來自廣東省外，影響力輻射到全國各地。600例是一個(gè)什么概念呢？可以參考一下歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治卓越中心的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)之一，是一年能夠診斷80例新病例。2019年09月26日4444
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 p.p1{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000}p.p2{font:11.0pxHelvetica;-webkit-text-stroke:#000000;min-height:13.0px}span.s1{font-kerning:none}40-50％的腸道和胰腺NEN患者在首次診斷時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的主要部位是肝臟，其次是淋巴結(jié)。骨轉(zhuǎn)移比例小于15％，但骨轉(zhuǎn)移的真正患病率可能被低估，因?yàn)閳?bào)告的數(shù)字不是基于最敏感的成像方法（如骨MRI或68Ga奧曲肽/NOC/TATEPET/CT）。其他少見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、腦、腹膜等。局部治療根治性手術(shù)和/或局部或消融治療應(yīng)做為首要治療手段，并在疾病進(jìn)程中考慮加用全身系統(tǒng)治療。在轉(zhuǎn)移性疾病較局部且>90％(部分研究認(rèn)為>70%)的腫瘤負(fù)荷被認(rèn)為能切除時(shí)，可考慮減瘤手術(shù)，從而降低腫瘤負(fù)荷，改善內(nèi)分泌和局部癥狀，有助于后續(xù)全身治療的效果。在年輕患者病灶僅局限在肝臟時(shí)可以考慮肝移植。其它的局部治療手段有射頻消融（RFA），選擇性肝動(dòng)脈栓塞（TAE），化療栓塞（TACE）和選擇性內(nèi)放射治療（SIRT），具體選擇根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平，病灶數(shù)量大小和肝臟受累部位進(jìn)行。療效反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間14至20個(gè)月不等。腫瘤2019年09月15日1616
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李民副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤( solid pseudopapillarytumor，SPT)是一類胰腺低度惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有胰腺腫瘤的0.3%～ 3%，占胰腺囊性腫瘤的3%～15%，男女發(fā)病比例約為1∶10。2010 年，WHO 將其重新定義為低度惡性腫瘤。 臨床表現(xiàn) SPT 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者為體檢意外發(fā)現(xiàn)就診，部分患者可出現(xiàn)上腹疼痛，其他臨床表現(xiàn)包括黃疸、嘔吐、腹瀉、腹部包塊、體重下降等。SPT 可發(fā)生于胰腺的任何部位，多為單發(fā)病灶，其中兒童患者最多見的部位為胰頭部，而成人患者約80%位于胰體尾部。 輔助檢查: 因SPT 的臨床表現(xiàn)不典型，故診斷SPT 主要依靠相關(guān)輔助檢查，包括囊液腫瘤標(biāo)志物及生化分析、CT、磁共振成像(magnetic resonanceimaging，MRI)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopicultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)等。SPT 患者通常不會(huì)出現(xiàn)胰腺功能不全、肝功能異常、膽汁淤積、胰酶升高或內(nèi)分泌綜合征等，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19-9、糖類抗原125 等腫 瘤標(biāo)志物也很少出現(xiàn)異常。 1.CT 在CT平掃上表現(xiàn)為直徑≥3.0 cm的囊實(shí)性占位，實(shí)性部分為等密度或低密度，囊性部分為低密度，其中有一半可見明顯包膜，大部分腫瘤內(nèi)可見散在的鈣化或出血灶，位于胰體尾部的腫瘤可出現(xiàn)脾臟局部浸潤;動(dòng)脈期可見實(shí)性部分不均勻強(qiáng)化，腫瘤與正常胰腺實(shí)質(zhì)分界明顯，包膜可見強(qiáng)化，囊性部分散在出血灶;門靜脈期和延遲期見實(shí)性部分延遲強(qiáng)化. 2.MRI SPT腫瘤直徑≥3.0 cm、界限清楚、圓形或橢圓形、有完整的包膜、無膽管及胰管擴(kuò)張。其典型MRI征象為長T1 長T2 信號(hào)，T2WI 中腫瘤與正常胰腺組織分界清楚。與CT 相比，MRI 具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力，腫瘤包膜在T1WI、T2WI 上均表現(xiàn)為低信號(hào)，在增強(qiáng)期可見不均質(zhì)強(qiáng)化 3.EUS-FNA 雖然超聲內(nèi)鏡對(duì)深部局部組織的分辨能力較強(qiáng)，但單憑超聲內(nèi)鏡并不能準(zhǔn)確判斷胰腺囊性病變類型及其惡性程度，其較CT、MRI 等輔助檢查的最大優(yōu)勢(shì)為可通過獲得腫瘤組織行相關(guān)組織病理學(xué)檢查，以提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。術(shù)前通 過EUS-FNA 獲得腫瘤組織或囊液，行組織病理學(xué)檢查、囊液生化分析及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、基因檢測(cè)等，能大大提高SPT 的術(shù)前確診率. 治療 1.手術(shù)治療 目前，手術(shù)切除是SPT 的主要治療手段。SPT 患者手術(shù)切除后預(yù)后較好，5 年生存率可達(dá)95% ～ 100%，即使伴有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)后仍可獲得較長的生存期。根據(jù)腫瘤位于胰腺的位置及是否合并其他器官轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式可選擇腫瘤局部切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù)等。 2．介入治療 由于胰腺手術(shù)圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較高，故隨著人口老齡化現(xiàn)象日益加重，微創(chuàng)介入將可能成為老年患者的主要替代治療方法。超聲內(nèi)鏡對(duì)識(shí)別小的胰腺病變具有較高的敏感性，因此借助超聲內(nèi)鏡治療胰腺腫瘤具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無水乙醇瘤內(nèi)注入常用于良性胰腺腫瘤的微創(chuàng)治療。 3．放療 惡性腫瘤的放療療效與放療劑量密切相關(guān)，由于胰腺為高纖維化組織，對(duì)放射線的敏感性為中低度，所以需要大劑量放療射線才能達(dá)到一定的治療效果，導(dǎo)致大部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而無法耐受。 預(yù)后 在生物學(xué)行為方面，SPT 被定義為低度惡性腫瘤，如果出現(xiàn)胰周組織侵犯、周圍神經(jīng)或淋巴侵犯、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移表明其惡性程度較高。大部分SPT患者預(yù)后較好，5 年生存率可達(dá)95%～ 100%。然而，作為一種惡性腫瘤，SPT 具有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力，其中肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移器官。性別、發(fā)病年齡、腫瘤大小、位置、分化程度等與SPT 術(shù)后復(fù)發(fā)無明確關(guān)系，血管侵犯、胰周神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ki67≥4%與SPT 復(fù)發(fā)有關(guān);其中，Ki67 被認(rèn)為是評(píng)估SPT惡性程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，Ki67≥4%的患者術(shù)后兩年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡的可能性明顯大于其他患者，所以其對(duì)評(píng)估患者術(shù)后無瘤生存期及疾病相關(guān)存活率具有重要價(jià)值。2019年08月15日8996
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 大家都“談癌色變”，而胰腺癌更是癌中之王，但不是所有長在胰腺上的腫瘤都是胰腺癌。比如非常有名的蘋果幫幫主史蒂夫·喬布斯，得的就是一種比較罕見的胰腺腫瘤－－胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）.1胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤≠胰腺癌胰腺癌是名符其實(shí)的癌中之王，5年的生存率為5％，晚期胰腺癌的中位生存時(shí)間僅有3-6個(gè)月。但胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生存情況要樂觀的多，早期患者手術(shù)后的10年的生存率可達(dá)到100％，即使晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的5年生存率也能達(dá)到25-40%。所以面對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時(shí)，不要過于絕望。2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤有什么特點(diǎn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤起源于胰腺的內(nèi)分泌細(xì)胞，所以它會(huì)分泌一些激素，產(chǎn)生特殊的表現(xiàn)癥狀。比如有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰島素，表現(xiàn)為低血糖癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胰高血糖素，表現(xiàn)為高血糖、腹瀉等癥狀；有的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)分泌大量的胃泌素，表現(xiàn)為腹痛、胃潰瘍等癥狀，臨床上將這些產(chǎn)生特殊激素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤稱為有功能性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。但臨床上大部分患者是沒有癥狀的，多數(shù)是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)胰腺上長了個(gè)腫瘤，這些不會(huì)產(chǎn)生功能的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤就稱為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤約占70-80%。3.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤怎么治療每種腫瘤都有其專業(yè)的臨床分期，不同的分期治療原則是不一樣的。通俗的講可以將胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤分為大家容易理解的早期和晚期。對(duì)于早期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，手術(shù)是主要的治療手段，手術(shù)切除只要定期到醫(yī)院做檢查隨訪，以防復(fù)發(fā)。對(duì)于晚期的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，需要胰腺外科、胰腺內(nèi)科、介入治療科、放療科等多學(xué)科的綜合治療?？梢杂檬中g(shù)、介入處理局部病灶，同時(shí)用藥物控制全身的疾病，這些藥物包括生長抑素類似物、靶向藥物和化療等，這需要根據(jù)患者的病情和身體狀況決定治療方案。4.如何早期發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤前面提到，一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤會(huì)產(chǎn)生各種各樣的癥狀，這會(huì)促使患者在腫瘤早期就去醫(yī)院就診。但是，很大一部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤沒有癥狀，當(dāng)患者覺查到身體不舒服時(shí)腫瘤已經(jīng)長的非常大或已經(jīng)轉(zhuǎn)移到全身各處，失去最佳治療時(shí)機(jī)了。所以早期發(fā)現(xiàn)就要靠定期的體檢。定期體檢，可以發(fā)現(xiàn)很小的腫瘤，早期治療，才能提高生活質(zhì)量，延長壽命。希望大家對(duì)腫瘤有一定認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)，早治療。醫(yī)生和患者永遠(yuǎn)站在同一戰(zhàn)線，我們的共同敵人是疾病。2019年07月11日5794
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陳潔主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心 作為一名專注于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的內(nèi)科醫(yī)生，在臨床工作和各地講學(xué)過程中，被外科同道們問得最多的兩個(gè)問題就是：1.能否通過術(shù)前新輔助或者轉(zhuǎn)化治療為外科創(chuàng)造根治性手術(shù)切除條件？2.外科根治性手術(shù)后是否需要輔助治療？這兩個(gè)問題，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療領(lǐng)域目前的熱點(diǎn)問題，然而存在不少爭(zhēng)議和空白。2018年10月12日，筆者受南京國際胰腺峰會(huì)大會(huì)主席苗毅教授的邀請(qǐng)，在會(huì)議上做題為“胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前（新輔助/轉(zhuǎn)化）及術(shù)后輔助治療—現(xiàn)狀與未來”專題報(bào)告，報(bào)告結(jié)束后再應(yīng)中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)的邀約將本次報(bào)告整理成文，希望對(duì)國內(nèi)關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治的同道們帶來一些參考和啟發(fā)。此次再對(duì)2018年的文章根據(jù)2019年、2020年相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行部分更新。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)腫瘤是否分泌激素并引起激素相關(guān)臨床綜合征，可分為功能性（包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等）和非功能性腫瘤。大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，也有極少部分為遺傳綜合征相關(guān)。在病理上根據(jù)WHO2019年最新分類分級(jí)，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化好的G1、G2和G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）；腫瘤分期采用ENETS 2006或者AJCC第八版分期系統(tǒng)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約50%診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的分布肝轉(zhuǎn)移可以分為3型，I型為肝內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；II型為孤立大轉(zhuǎn)移灶并周圍子灶；III型為全肝彌漫廣泛轉(zhuǎn)移。治療上，對(duì)于局限期腫瘤首選外科手術(shù)根治性切除。進(jìn)展期腫瘤，部分可選擇姑息性減瘤手術(shù)（特別對(duì)于功能性腫瘤）；對(duì)于只有肝臟轉(zhuǎn)移的病人，可選擇針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的各種局部治療，甚至肝移植。轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身系統(tǒng)治療包括藥物治療（生物、靶向和化療）以及肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)前治療包括抗分泌和抗增殖治療。抗分泌治療是術(shù)前通過藥物（主要為生長抑素類似物和各種特異性激素阻斷劑）對(duì)功能性腫瘤激素異常分泌的控制，為外科的圍手術(shù)期安全創(chuàng)造條件。術(shù)前抗增殖治療則包括新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療。新輔助治療是針對(duì)局部進(jìn)展的腫瘤，術(shù)前判斷可能獲得R0切除，通過治療提高切除率，降低手術(shù)損傷風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)化治療則是將局部進(jìn)展，臨床判斷不可切除或者臨界可切除的腫瘤通過治療縮瘤后，轉(zhuǎn)化為可切除腫瘤。本部分重點(diǎn)討論術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療。術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療需要考慮兩個(gè)問題：1.綜合評(píng)估腫瘤的分級(jí)、分期、功能狀態(tài)及轉(zhuǎn)移類型，確定哪些腫瘤有必要做術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療。G1-G3 NET/NEC，III期或者G1-G3 NET合并Type-I和Type-II肝轉(zhuǎn)移（特別是功能性腫瘤）可能是臨床需要考慮新輔助/轉(zhuǎn)化治療的類型。2.哪類全身系統(tǒng)治療可能達(dá)到外科手術(shù)所希望的新輔助/轉(zhuǎn)化治療后降期、或者變不可切除/潛在可切除為可切除的目的？需要重點(diǎn)關(guān)注的是各種全身系統(tǒng)治療手段的客觀有效率（ORR）（CR+PR）（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）。目前國內(nèi)外指南推薦用于晚期局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNENs的抗腫瘤生長藥物包括用于G1和G2級(jí)NET生長抑素類似物（SSAs）、靶向藥物依維莫司或舒尼替尼、化療藥物鏈脲霉素±多柔比星/5-FU或替莫唑胺±卡培他濱。PRRT也是治療手段之一。用于G3級(jí)NET（高增殖活性NET）的方案主要為替莫唑胺+卡培他濱。NEC則使用經(jīng)典的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案例如EP方案（依托泊苷+順鉑）。在這些治療手段里，生長抑素類似物（SSAs）的ORR在2%左右；依維莫司的ORR在5%左右；舒尼替尼ORR為9.3%，目前正在研發(fā)以及臨床已經(jīng)使用的抗血管生成作用的TKI類藥物（舒尼替尼為代表）治療pNET總體客觀有效率在10%-20%之間；非TKI類藥物（貝伐單抗為代表）聯(lián)合長效奧曲肽或依維莫司則分別獲得了12%和31%的ORR。有報(bào)道表明CT灌注可能作為預(yù)測(cè)抗血管生成藥物療效并選擇可能獲益患者的功能影像標(biāo)記物，如果通過影像篩選，這類藥物對(duì)特定患者群的ORR可能會(huì)更高。鏈脲霉素為基礎(chǔ)的化療方案ORR在15~70%不等（但國內(nèi)目前鏈脲霉素?zé)o藥）；最新的前瞻性研究報(bào)道對(duì)于G1/G2 pNET替莫唑胺單藥的ORR為27.8%，替莫唑胺+卡培他濱的ORR為33.3%。G3級(jí)pNET使用替莫唑胺+卡培他濱的ORR有最新回顧性研究報(bào)道可以達(dá)到40%。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)NEC的ORR也在30%左右。PRRT在最近一個(gè)歐洲大樣本回顧性研究報(bào)道里對(duì)pNET治療的ORR達(dá)到55%左右。綜上所述，作為對(duì)pNENs術(shù)前新輔助/轉(zhuǎn)化治療的嘗試，G1/G2級(jí)NET可考慮使用替莫唑胺+卡培他濱、抗血管生成TKI類靶向藥物（舒尼替尼）、依維莫司+貝伐單抗以及PRRT。G3級(jí)NET可考慮使用替莫唑胺+卡培他濱,NEC可以使用EP方案。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后輔助治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后輔助治療同樣需要考慮兩個(gè)問題。第一，哪些患者需要輔助治療？這就涉及到對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的探討。第二，用什么手段進(jìn)行輔助治療？目前歐美以及中國指南共識(shí)均不推薦對(duì)根治術(shù)后的G1/G2 pNET進(jìn)行輔助治療；對(duì)于NEC，ENETS指南推薦根治術(shù)后予輔助化療±放療，推薦輔助化療方案可用EP或者IP方案。然而，在NEC之外，G1/G2/G3 pNET里依然存在部分有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。pNET術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素文獻(xiàn)報(bào)道的包括有切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)脈管侵犯、高Ki-67指數(shù)、以及ENETS分期III-IV期等。最近兩年有研究用上述這些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。國外一個(gè)荷蘭研究小組先是根據(jù)腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)陽性以及神經(jīng)侵犯與否，給予不同的分值，最后形成一個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，用以預(yù)測(cè)G1/G2 pNET根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)的概率；接著又進(jìn)一步證實(shí)在G1/G2 pNET根治術(shù)后，最能影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素是Ki-67指數(shù)，Ki-67指數(shù)在6-20%之間的患者近半數(shù)在術(shù)后16個(gè)月左右復(fù)發(fā)。國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科團(tuán)隊(duì)則利用腫瘤的T分期、N分期、Ki-67指數(shù)以及是否為胰島素瘤構(gòu)建了另一個(gè)pNET術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層預(yù)測(cè)模型，在這個(gè)模型里，Ki-67指數(shù)>20%作為獨(dú)立影響因素,界定出了一組極高危復(fù)發(fā)患者,其中位DFS時(shí)間僅有十個(gè)月。這一研究結(jié)果與荷蘭研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果不謀而合，證明Ki-67指數(shù)是預(yù)測(cè)pNET術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最重要的因素。具有高?；蛘邩O高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可能就是需要進(jìn)行前瞻性臨床研究，進(jìn)行輔助治療的人群。但是要特別注意的問題是：存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不等于有有效的輔助治療手段，能夠預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的各項(xiàng)因素也并不見得能夠預(yù)測(cè)輔助治療的有效性。因此要討論的第二個(gè)問題就是對(duì)這些高危復(fù)發(fā)患者，用什么手段進(jìn)行輔助治療？藥物（SSAs、靶向藥物、化療藥物）還是PRRT？靶向藥物作為輔助治療在其他腫瘤已經(jīng)有成功的先例，例如伊馬替尼用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸間質(zhì)瘤的輔助治療；舒尼替尼用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腎透明細(xì)胞癌的輔助治療。PRRT作為GEP-NET肝轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助治療的研究（III期）也已經(jīng)在歐洲開展。因此，對(duì)于pNET術(shù)后輔助治療，通過大樣本回顧性研究尋找最可能從輔助治療中獲益的高危復(fù)發(fā)患者，在此基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤的異質(zhì)性細(xì)分受試患者進(jìn)行輔助治療的前瞻性臨床研究，是目前國內(nèi)外正在進(jìn)行的方向。2018年10月30日12980
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丁震主任醫(yī)師 中山一院 消化內(nèi)科 這是我第一例通過超聲內(nèi)鏡治療的胰島細(xì)胞瘤患者，王奶奶。患者一直有低血糖的毛病，2年前突然加重，甚至到了糖不離口的地步，2個(gè)小時(shí)不補(bǔ)充糖分就會(huì)心慌冷汗，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)黑朦以及肢體無力而摔倒，最后送到了我們武漢協(xié)和醫(yī)院。根據(jù)患者的癥狀我院內(nèi)分泌科醫(yī)生很容易判斷患者的低血糖是由可能存在的胰島細(xì)胞瘤所造成。胰島細(xì)胞瘤是一種可以分泌胰島素的腫瘤，絕大部分（90%以上）為良性，但是由于其分泌的胰島素具有顯著降低血糖的作用，因此患者往往臨床癥狀嚴(yán)重，甚至可能因低血糖出現(xiàn)昏迷或者死亡。根據(jù)CT檢查提示王奶奶在胰頭處的確有一個(gè)1cm大小不到的腫瘤。根據(jù)胰島細(xì)胞瘤的治療常規(guī)準(zhǔn)備動(dòng)員患者進(jìn)行腫瘤的手術(shù)切除。但是和外科醫(yī)生的一番交談，王奶奶和家屬泛起了嘀咕：手術(shù)需要切除范圍包括胰腺、膽管和十二指腸，創(chuàng)傷大，費(fèi)用也比較高昂。因?yàn)橐粋€(gè)不到1cm的良性腫瘤做這么大的手術(shù)，而且患者已經(jīng)70多的高齡，的確有些難以接受。那么有沒有其他治療方法呢？患者通過熟人介紹找到了我，因?yàn)槲覀冏鲞^一些囊腫的酒精消融治療，原理上胰島細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞也可被酒精殺死，患者及家屬都愿意進(jìn)行內(nèi)鏡下治療的嘗試。手術(shù)非常簡單，通過超聲內(nèi)鏡的引導(dǎo)，我將一根針插入腫瘤，通過這根針注射了不到1ml酒精即完成了整個(gè)消融治療。治療完成后患者驚訝的發(fā)現(xiàn)，不需要吃糖了。連續(xù)48小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，均穩(wěn)定在5-6mmol/L，患者術(shù)后48小時(shí)即出院了。直到2年后的今天，患者一直未再出現(xiàn)低血糖癥狀。其實(shí)，超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)的胰島細(xì)胞瘤酒精消融治療已有20年的歷史，在國內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)開展也就近5年的時(shí)間，目前國內(nèi)的多家醫(yī)院治療結(jié)果顯示該方法治療效果好（有效率超過90%），復(fù)發(fā)率低（近5年隨訪未見腫瘤復(fù)發(fā)的情況），費(fèi)用低廉（通常不到傳統(tǒng)手術(shù)的1/5），患者恢復(fù)快（手術(shù)創(chuàng)傷通常1-2天即可恢復(fù)），渴望成為胰島細(xì)胞瘤的首選治療方法。本文系丁震醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年06月28日6467
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 馮二妹今年42歲，一般這個(gè)年齡的女性可能兒女都到了上初中了，但是這卻是馮二妹心頭的一個(gè)遺憾，馮二妹結(jié)婚后一直沒敢生育，原來她們家族有一種奇怪的病，主要表現(xiàn)是四肢乏力，關(guān)節(jié)痛和反復(fù)的腎結(jié)石。馮二妹共有3姐妹，其中馮小妹定居香港，因?yàn)榘l(fā)了這種“家族病”，上個(gè)月已經(jīng)在香港做了手術(shù)，馮大姐10年前就發(fā)現(xiàn)了這種“家族病”，在當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院做了手術(shù)，遺憾的是手術(shù)不是太徹底，手術(shù)后又復(fù)發(fā)了。所以馮二妹發(fā)現(xiàn)自己患了這種“家族病”后，一直憂心忡忡，一怕手術(shù)不徹底，像馮大姐一樣復(fù)發(fā)，二怕以后如果生育，又把這種“家族病”傳給下一代。馮家全家因?yàn)檫@件事傷透了腦筋，四處打聽，四處求醫(yī)。卻發(fā)現(xiàn)她們患的這種“家族病”是一種罕見疾病，很多醫(yī)院都沒有診治的經(jīng)驗(yàn)。馮二妹的丈夫通過一些渠道了解到北京大學(xué)深圳醫(yī)院甲狀腺外科對(duì)這種疾病有一些診治經(jīng)驗(yàn)，就迫不及待地找到了我，通過交談發(fā)現(xiàn)馮二妹的丈夫?qū)@種“家族病”的了解程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了一般的患者家屬，儼然是半個(gè)專家了。原來馮家的這種“家族病”學(xué)名叫家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型（簡稱MEN1），發(fā)病率約1/3-5萬，病因是特定的基因突變導(dǎo)致身體組織器官內(nèi)缺乏一種叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制腫瘤生長的蛋白，而且主要分布在人體甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺等內(nèi)分泌器官，所以這種疾病一般都是甲狀旁腺、腦垂體、胰腺和腎上腺先后或同時(shí)組團(tuán)發(fā)病，其中最常見的一般是甲狀旁腺腫瘤引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而且是4個(gè)甲狀旁腺同時(shí)發(fā)病，如果手術(shù)只切除1個(gè)，則容易復(fù)發(fā)。兩姐妹住院后，先做了一般手術(shù)前檢查和全身內(nèi)分泌器官的篩查，特別請(qǐng)了我們甲狀旁腺協(xié)作小組的超聲和核醫(yī)學(xué)專家?guī)椭鷥山忝脵z查，發(fā)現(xiàn)她們病情的復(fù)雜程度超乎想象。兩姐妹都有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的典型表現(xiàn)。馮大姐10年前做過一次甲狀旁腺手術(shù)，但是只切除1個(gè)甲狀旁腺，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)還有2個(gè)甲狀旁腺腫大，還有1個(gè)不得而知，由于上次手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕粘連，估計(jì)本次手術(shù)尋找十分困難。除了甲狀旁腺病變，胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤。馮二妹這次倒是4個(gè)腫大的甲狀旁腺都發(fā)現(xiàn)了，但是長期不明原因低鉀，影響手術(shù)，除了甲狀旁腺病變，馮二妹胰腺和腎上腺也發(fā)現(xiàn)了腫瘤?，F(xiàn)在姐妹倆都具有家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的典型表現(xiàn)：三姐妹都發(fā)病，甲狀旁腺、胰腺和腎上腺都有問題。馮大姐全身情況好一點(diǎn)，但是甲狀旁腺由于是二次手術(shù)，非常困難。馮二妹4個(gè)病變甲狀旁腺定位準(zhǔn)確，但是長期低鉀，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大。而且兩姐妹胰腺和腎上腺都有問題，要不要處理和先處理誰都是擺在我們醫(yī)生面前的現(xiàn)實(shí)問題。甲狀旁腺疾病診治為我科的技術(shù)特色，以前我們也治療過類似疾病。但是多個(gè)器官都典型發(fā)病，家族性表現(xiàn)明顯，加上二次手術(shù)和低鉀等影響手術(shù)的因素的情況還是首次遇見。為此甲狀腺外科韋偉主任邀請(qǐng)了內(nèi)分泌科、泌尿外科、腦外科、肝膽胰外科和麻醉科專家為兩姐妹做了一次多學(xué)科協(xié)助會(huì)診。會(huì)診意見如下：1、兩姐妹胰腺和腎上腺的腫瘤暫時(shí)沒有功能，先不處理；2、甲狀旁腺疾病臨床表現(xiàn)典型，先處理。3、馮大姐全身情況較好，但是手術(shù)困難，手術(shù)中可以利用r-探測(cè)儀定位病變甲狀旁腺，利用喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)減少喉返神經(jīng)損傷。4、馮二妹先糾正低鉀，然后再做手術(shù)。經(jīng)過半個(gè)月的術(shù)前準(zhǔn)備，馮二妹低鉀終于糾正了，于是做了手術(shù)，切除了所有病變的甲狀旁腺，結(jié)果還有意外收獲，術(shù)中居然發(fā)現(xiàn)5個(gè)腫大的甲狀旁腺，這種情況也是比較罕見的（10%的人有5個(gè)甲狀旁腺）。馮大姐也做了手術(shù)，手術(shù)中果然發(fā)現(xiàn)疤痕明顯，非常困難，通過喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)保護(hù)了喉返神經(jīng)，不至于手術(shù)后聲音嘶啞。姐妹倆手術(shù)后都恢復(fù)得非常順利，看著馮家人臉上久違的笑容，我們醫(yī)務(wù)人員也非常高興，但是故事還沒有完，馮大姐有2個(gè)兒子，按照家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的發(fā)病規(guī)律，他們發(fā)病的機(jī)率也非常大，于是就請(qǐng)馮家姐妹和馮大姐的2個(gè)兒子抽血做了相關(guān)的基因檢查。如果2個(gè)兒子帶有發(fā)病基因，那也要注意每年復(fù)查。現(xiàn)在姐妹倆都順利住院，叮囑她們定期復(fù)查。通過一組家族性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤1型的成功治療，標(biāo)志著我院甲狀旁腺診治水平和相關(guān)學(xué)科的協(xié)作水平又提升了一個(gè)新臺(tái)階。本文系李朋醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2016年08月17日2950
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）的診治近年來受到廣泛關(guān)注。在WHO（2010）消化系統(tǒng)腫瘤分類中，將其分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）兩大類。其起源于胃腸道的胺前體攝取與脫羧酶細(xì)胞。胃腸道是NEN最常見的發(fā)病部位。該腫瘤可以分泌多種肽段和激素從而引起相應(yīng)的臨床綜合征。其生物學(xué)特性、惡性程度、病理學(xué)特征及預(yù)后差異很大，多數(shù)患者缺乏典型臨床表現(xiàn)，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)本病的治療和預(yù)后尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。1臨床病理特點(diǎn)1.1發(fā)病部位消化系統(tǒng)的NEN可以分為胃腸道的NEN和胰腺的NEN。傳統(tǒng)上認(rèn)為胃腸道的NEN最常發(fā)生在闌尾，但胃和結(jié)腸的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。發(fā)病部位與種族性別均有關(guān)系。歐美地區(qū)以空回腸、肺和直腸多發(fā)，亞太地區(qū)以直腸、肺、胰腺及胃多發(fā)。王滄海等統(tǒng)計(jì)了73例NEN的發(fā)病情況，直腸占31.5%，然后依次為胃（21.9%）、賁門（13.7%）、食管（10.96%）和結(jié)腸（9.6%），闌尾、小腸、肝臟、膽囊和胰腺亦有偶發(fā)。1.2臨床表現(xiàn)胃腸道NEN的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以分為功能性表現(xiàn)和無功能性表現(xiàn)。有功能的NEN的臨床表現(xiàn)多與原發(fā)部位分泌的肽類物質(zhì)及激素有關(guān)，表現(xiàn)為相應(yīng)的綜合征。如腫瘤分泌過量的5一羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；胃泌素瘤分泌過量的胃泌素表現(xiàn)為卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征；血管活性腸肽瘤主要分泌血管活性腸肽，其典型表現(xiàn)為弗-莫（Vetoer-Morrison）綜合征，即胰性霍亂綜合征。但是大多數(shù)的胃腸道NEN為無功能性的，無上述特異性的臨床表現(xiàn)，因此早期常難以發(fā)現(xiàn)，平均的診斷時(shí)間為5～7年，這使轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。其臨床表現(xiàn)多為腫瘤引起的局部癥狀，如腹部包塊、吞咽困難、胃腸道出血、腸梗阻等，肝臟轉(zhuǎn)移后還可引起黃疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多數(shù)體積較大，大部分有轉(zhuǎn)移；小腸和闌尾的NEN則較小，多局限在闌尾，常因附近臟器手術(shù)或急性闌尾炎手術(shù)而被發(fā)現(xiàn)；結(jié)腸的NEN多生長較快，預(yù)后最差，容易肝臟轉(zhuǎn)移；而直腸NEN多在結(jié)腸鏡檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，體積小，局限且沒有內(nèi)分泌功能，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，這可能與早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)。1.3病理分類及分級(jí)2010年最新的WHO分類系統(tǒng)采納了這一分級(jí)分類系統(tǒng)，將胃腸道NEN分為NET和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。NET：即高分化低級(jí)別的NEN，根據(jù)組織學(xué)和增殖活性屬于1級(jí)（G1）和2級(jí)（G2）。神經(jīng)內(nèi)分泌癌：是低分化高度惡性腫瘤，其分級(jí)屬于3級(jí)（G3）。目前我國的胃腸道NEN病理診斷共識(shí)也推薦這一分類。2分子生物學(xué)標(biāo)志大部分的NEN細(xì)胞都具有起源細(xì)胞分泌一些肽類或是胺類物質(zhì)的功能，這些物質(zhì)可用于腫瘤診斷及治療效果的監(jiān)測(cè)。嗜鉻黏多肽A在所有類型的NEN中均有表達(dá)，敏感性較高，可作為診斷、評(píng)價(jià)治療和檢測(cè)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。突觸素和神經(jīng)元特異性烯醇化酶多存在于胞質(zhì)之中，在大多數(shù)NEN中都有表達(dá)。對(duì)于有功能的NEN可以檢測(cè)與其相應(yīng)的肽類或胺類物質(zhì)，比如胃泌素瘤的空腹血漿胃泌素濃度升高；血管活性腸肽瘤常伴有血漿血管活性腸肽水平升高；胰高血糖素瘤患者血漿胰高血糖素的水平升高。3治療和預(yù)后3.1手術(shù)治療無論是有功能的還是無功能的NEN，無論有無發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)是唯一能達(dá)到治愈目的的手段。但是，只有＜30%的NEN可以接受根治性手術(shù)。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，雖無法進(jìn)行根治性手術(shù)，但也應(yīng)手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，并清掃淋巴結(jié)，以降低瘤負(fù)荷，減輕腫瘤引起的局部癥狀及激素引起的相關(guān)臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。3.2放射治療外放射治療對(duì)于NEN的治療意義不大，僅適用于不能手術(shù)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。由于NEN多有生長抑素受體的高表達(dá)，因此應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物如奧曲肽等作為NEN的靶向治療也得到了一定程度的應(yīng)用。目前應(yīng)用較多的這類藥物包括111In-奧曲肽、90Y-奧曲肽、90Y-蘭瑞肽、177Lu-奧曲肽等。其中177Lu-奧曲肽的效果最好，與生長抑素受體的親和力高，肝腎不良反應(yīng)小。一項(xiàng)研究表明，有46%的胃腸道NEN的患者在應(yīng)用177Lu-奧曲肽治療后3個(gè)月內(nèi)起效，生存率明顯提高。3.3化學(xué)治療在NEN的化學(xué)治療中，常用的藥物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪、順鉑、紫杉醇等。由于化療效果取決于分裂期細(xì)胞的數(shù)量，因此對(duì)于增殖能力低的胃腸道NEN的治療尚存在爭(zhēng)議，效果非常有限；只有在惡性程度高，細(xì)胞增殖指數(shù)較高（通常＞10%）的胃腸道NEN中，才推薦為一線治療。但對(duì)于胰腺的NEN來說，化療是首選的治療方法，其中以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，應(yīng)用最廣泛，效果最好。3.4生物治療生物治療劑主要包括干擾素和生長抑素類似物。干擾素最早在20世紀(jì)80年代就被應(yīng)用于NEN治療。其在增殖能力低的胃腸道NEN中被證實(shí)有效，特別是在增殖指數(shù)＜2%時(shí)，當(dāng)增殖指數(shù)＞100%時(shí)不推薦使用。干擾素的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低等，可以依據(jù)個(gè)體情況逐漸調(diào)整用量，以減少干擾素的不良反應(yīng)。生長抑素類似物通過與NEN細(xì)胞表面相應(yīng)的生長抑素受體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖和激素的釋放，從而減輕激素引起的臨床癥狀。其對(duì)有功能的受體陽性的胃腸道NEN療效好，對(duì)無功能的NEN尚有爭(zhēng)議。目前應(yīng)用于臨床的生長抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽以及其長效劑型奧曲肽微球、蘭瑞肽緩釋劑。SOM230為新型生長抑素類似物，其在NEN中的臨床治療價(jià)值尚在進(jìn)一步研究。與干擾素相比，生長抑素類似物的臨床療效與之相當(dāng)，但不良反應(yīng)小，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可提高治療效果，減少不良反應(yīng)。另外，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，一些新的分子靶向藥物展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制劑Temsirolimus和Everolimus；與血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）相關(guān)的抑制劑Bevacizumab（VEGF單克隆抗體）、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib（VEGF受體抑制劑）。3.5內(nèi)鏡和介入治療內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，使其胃腸道NEN診治中的地位和作用明顯提高。超聲胃鏡可以用于判斷腫瘤的大小及浸潤程度，對(duì)胰頭部的腫瘤診斷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。對(duì)于早期高分化的無明顯轉(zhuǎn)移的NEN，可以根據(jù)情況分別給予內(nèi)鏡下息肉電切術(shù)、黏膜剝離術(shù)或黏膜切除術(shù)。胃腸道NEN主要轉(zhuǎn)移到肝臟，但肝臟轉(zhuǎn)移灶僅有少部分可手術(shù)切除，因此局部的介入治療非常重要，包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，射頻消融治療術(shù)及無水乙醇注射等。4小結(jié)胃腸道的NEN起病隱匿，近年來發(fā)病率上升，而受到越來越多的關(guān)注。胃腸道NEN的病理組織學(xué)分化及臨床表現(xiàn)差異較大，需進(jìn)一步規(guī)范病理分級(jí)，以便更有效地指導(dǎo)臨床治療，尋找新的特異性生物學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查方法，不斷提高診斷率。因此研究更加可靠的血清學(xué)指標(biāo)，更準(zhǔn)確的腫瘤定位方法以及建立用于預(yù)后分析的病理學(xué)分類和分級(jí)系統(tǒng)對(duì)提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。2016年04月16日2086
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