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2016年03月20日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor，GEP-NET）是一組起源于神經(jīng)外胚層，含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的腫瘤。臨床表現(xiàn)復雜多樣，可無癥狀帶瘤多年，可有消化道梗阻癥狀，或表現(xiàn)為腹痛、惡心和貧血等非特異性癥狀，對于典型的分泌型腫瘤，常表現(xiàn)為各種臨床綜合征。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特異性癥狀而延誤診斷（平均延遲3~10年），增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的風險[1-2]。臨床醫(yī)師應警惕NET的相關(guān)臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線索、及時進行定性及定位診斷。1.GEP-NET臨床表現(xiàn)1.1GEP-NET的主要癥狀與臨床特征GEP-NET分為無功能性和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NET為無功能性腫瘤，臨床可無癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉(zhuǎn)移征象，尤其以肝轉(zhuǎn)移多見，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，臨床可呈現(xiàn)特異性的綜合征[3-4]。GEP-NET主要癥狀及臨床特征見表1。1.2不同GEP-NET有不同的臨床表現(xiàn)，有下列情況臨床應高度懷疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是來源于胰腺α1細胞的腫瘤，是較為常見的GEP-NET，高胃酸分泌狀態(tài)是其首要臨床表現(xiàn)。可表現(xiàn)為：1.消化性潰瘍伴腹瀉；2.頑固、多發(fā)、非典型部位的消化性潰瘍，易復發(fā)；3.胃大部切除術(shù)后迅速復發(fā)的消化性潰瘍；4.消化性潰瘍常規(guī)藥物治療效果不佳；5.有異常粗大的胃黏膜皺襞、粗大的十二指腸和空腸皺襞；6.消化性潰瘍伴其他內(nèi)分泌瘤的臨床表現(xiàn)；7.慢性腹瀉，抑酸治療有效；8.肝轉(zhuǎn)移瘤伴消化性潰瘍，無消化系原發(fā)性惡性腫瘤；9.有胃泌素2、分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（曾稱類癌，carcinoid）：是一組起源于胃腸道和其他器官嗜銀細胞的新生物。主要表現(xiàn)為：1.腹部包塊、長期體質(zhì)量減輕、有腹瀉病史；2.不能解釋的間歇性腹瀉、面部毛細血管擴張、陣發(fā)性潮紅或氣喘等類癌綜合征表現(xiàn)；3.慢性低位不全腸梗阻伴便血，病程雖長，但一般情況尚可；4.小腸類癌患者大多有腹痛、小腸梗阻和腫瘤轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，發(fā)生率約占類癌總數(shù)的7%~28%[8]。3、胰島素瘤（insulinoma）：為胰島β細胞瘤或β細胞增生造成胰島素分泌過多，進而引起低血糖癥的內(nèi)分泌腫瘤，其胰島素分泌不受低血糖抑制。清晨反復發(fā)生自發(fā)性低血糖，或低血糖發(fā)作于進餐延誤、運動、勞累、發(fā)熱等情況下；伴有昏迷或精神神經(jīng)癥狀；給予葡萄糖后癥狀立即可緩解，即典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)[9]。4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：為胰島α細胞瘤，可分泌過量的胰高血糖素。表現(xiàn)為無家族史的糖尿病或糖耐量異常、壞死性游走性紅斑，伴口舌炎等臨床三聯(lián)征者需考慮胰高血糖素瘤。皮膚病變可發(fā)生在該腫瘤診斷前數(shù)年（最長報道為18年），表現(xiàn)為區(qū)域性紅斑，也可為脫屑性紅色丘疹及斑疹。5、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）瘤：為胰島D1細胞的良性或惡性腫瘤。表現(xiàn)為：1.不明原因的慢性、反復發(fā)作性大量水樣便，禁食72h或用止瀉劑無效，伴明顯低鉀血癥；2.糞便無膿血或脂滴，糞便常規(guī)檢查無異常；3.或呈現(xiàn)嚴重水瀉、低鉀及胃酸過少的Verner-Morrison綜合征（亦稱為WDHH綜合征）。6、生長抑素瘤（sornatostatinorna）：來源于胰島D細胞，有糖尿病、膽囊結(jié)石和脂肪瀉三聯(lián)癥。進一步測定血生長抑素、胰島素等可進行定性診斷。7、其他消化道內(nèi)分泌瘤[10]：1.促腎上腺皮質(zhì)激素瘤。胰促腎上腺皮質(zhì)激素瘤分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichorrnone，ACTH），引起庫欣綜合征（Cushing‘ssyndrorne）。這種異位ACTH所致癥狀一般較嚴重，對化學療法不敏感，侵襲性強，易轉(zhuǎn)移。2.胰生長激素釋放因子（growthhorrnone-releasingfactor，GHRH）瘤。肢端肥大為其主要癥狀，若臨床表現(xiàn)肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，應考慮GHRH瘤合并胰島素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲狀旁腺激素相關(guān)肽瘤（parathyroidhormonerelatedpeptideturnor，pTH-rP）。臨床表現(xiàn)頑固性高鈣血癥而血清甲狀旁腺激素正?；驕p低，需考慮其診斷，并進一步測定血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽及影像學檢查。2.GEP-NET的診斷GEP-NET的診斷是基于臨床癥狀、激素水平、各種影像學檢查以及組織病理學證實。由于此類腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，對于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)或疑似患者，應采取實驗室檢查、定位診斷的方法明確，確診依靠活組織檢查或手術(shù)組織病理檢查[11-12]。2.1實驗室檢查1、血清嗜鉻粒蛋白（又稱鉻粒素，chrornogranin，Cg）A是GEP-NET的通用指標，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一項很有價值的診斷和篩查指標。Cg為一族分泌性蛋白，廣泛分布于正常神經(jīng)內(nèi)分泌細胞或腫瘤細胞的神經(jīng)分泌顆粒內(nèi)，用免疫組織化學染色或放射免疫分析法檢測均顯示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出現(xiàn)可疑的臨床癥狀，又缺乏特異性綜合征表現(xiàn)的患者，可首先檢測血CgA水平。目前已知的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、cg、突觸素等，這些標志物大多用于腫瘤的免疫組織化學鑒定，能用作循環(huán)標志物的主要是Cg。萎縮性胃炎和使用PPI均可導致CgA水平升高，必要時應給予胃鏡檢查、胃內(nèi)pH監(jiān)測或停用相關(guān)藥物[15]。此外，注意排除因腎功能不全及嚴重吸收不良綜合征所致的CgA非特異性升高。胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，僅在轉(zhuǎn)移性GEP-NET中才會升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情況（例如使用PPI、萎縮性胃炎等）不會對其造成影響。胰多肽（pancreaticpolypeptide）是正常胰腺的產(chǎn)物，但在許多GEP-NET中也會升高，因此在某些情況下特別是CgA和cg另一亞型CgB均處于正常范圍內(nèi)時，胰多肽也可作為一個輔助性標志物[16]。2、各種肽類激素如胰島素、促胃液素等的測定主要用于功能性GEP-NET的診斷，對于出現(xiàn)各種臨床綜合征時應考慮相應激素的檢測[17]（見表1）。對于可疑胰島素瘤的患者，空腹血免疫反應性胰島素水平升高是更直接的診斷證據(jù)，其數(shù)值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰島素受腫瘤分泌、代謝和其他臟器功能的影響，胰島素水平有時可在正常范圍內(nèi)，如胰島素水平與血糖不相稱，測定C肽或前胰島素將有助于診斷。除非發(fā)生轉(zhuǎn)移，否則大多數(shù)胰島素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L，若促胃液素水平>1000ng/L即可診斷為促胃液素瘤，但許多患者的促胃液素水平不會達到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情況包括萎縮性胃炎、長期抑酸劑（如PPI）的使用、胃竇曠置、腎功能不全等。因此在測定前10~14d應謹慎地停用PPI，而以H2受體阻滯劑（H2receptorantagonist，H2RA）作為替代治療，但H2RA也應在測定前48h停藥，以免對結(jié)果造成干擾[18]?？崭寡獫{VIP水平>200ng/L對診斷VIP瘤具有重要意義。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤診斷的主要依據(jù)，一般認為當血清胰高血糖素>1000ng/L即可診斷。大多數(shù)直腸NET可分泌胰多肽、腸胰高血糖素、β-人絨毛膜促性腺激素或堿性磷酸酶。然而，上述標志物均陰性亦不能排除直腸病變的存在。胰島素、促胃液素和胰多肽等在餐后顯著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰島素外，腎功能衰竭患者中所有肽類標志物的循環(huán)水平均升高。在判讀檢驗結(jié)果時應考慮到上述影響因素。某些循環(huán)標志物如CgA、胰抑制素、神經(jīng)激肽A與預后有關(guān)。某些NET在病程中會發(fā)生細胞類型，以及所產(chǎn)生激素的改變，提示預后不良。同時懷疑NET綜合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者還應行甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、降鈣素、催乳素、AFP、CEA、β-人絨毛膜促性腺激素等的測定。3、對于激素水平輕度升高患者，必要時可行激發(fā)試驗明確診斷。有些GEP-NET患者血漿激素濃度僅輕度或中度升高，尚未達到腫瘤的診斷標準，需要進行激發(fā)試驗以明確診斷[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激發(fā)試驗，胰島素瘤的D860和鈣激發(fā)試驗等。近年來又出現(xiàn)了介人性激發(fā)試驗等新的診斷方法，如選擇性地自動脈注入促分泌物質(zhì)并從肝靜脈取血進行激素測定。在各種激發(fā)試驗中，以促胃液素瘤的激發(fā)試驗應用最廣泛。2.2定位診斷定位診斷是GEP-NET診斷中不可缺少的部分。因為這類腫瘤一般瘤體較小，而全身癥狀比較明顯，所以腫瘤的原發(fā)部位有時不易被發(fā)現(xiàn)。只有明確了腫瘤的部位以及有無肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才能制訂正確的治療方案。1、超聲、CT等常規(guī)影像學檢查對GEP-NET的診斷作用較差，僅用于出現(xiàn)相關(guān)癥狀時的鑒別診斷。2、超聲、CT等常規(guī)檢查是出現(xiàn)相關(guān)可疑癥狀時的首選檢查方法，但由于GEP-NET一般瘤體較小，全身癥狀比較明顯，所以敏感性和特異性較差，僅用于相關(guān)癥狀的鑒別診斷[20]。CT和超聲可檢出10%的最大徑<1cm的腫瘤，CT對最大徑>3cm的腫瘤檢出率為100%，MRI對于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%，對于轉(zhuǎn)移灶的檢出率為80%。對于肝轉(zhuǎn)移瘤，超聲的檢出率為20%，CT為30%~80%。對于累及小腸的NET，腹部CT可顯示腸系膜病灶、淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移，CT小腸造影對于小腸病灶檢測的敏感度和特異度分別為85%和97%[21]。超聲內(nèi)鏡對胃腸道和胰腺的NET具有較好的診斷價值。超聲內(nèi)鏡有助于判斷胃腸道NET的起源和浸潤深度，也是檢出胰腺原發(fā)NET有效的手段之一。并可經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導下行細針穿刺活組織檢查，幫助診斷與鑒別診斷。超聲內(nèi)鏡對微小腫瘤和胰腺NET的檢出敏感度為79%~100%[22-23]。因此，特別是懷疑胰腺NET時推薦行超聲內(nèi)鏡檢查。與超聲內(nèi)鏡相比，其他內(nèi)鏡檢查的診斷價值低于超聲內(nèi)鏡，對胃十二指腸球部以及結(jié)直腸NET推薦先行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)較小的病灶，并可取活組織檢查。若考慮病變位于小腸，膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NET方面具有優(yōu)勢，其不足之處在于膠囊內(nèi)鏡通常無法實現(xiàn)對小腸腫瘤的精確定位[24]。3、生長抑素受體核素顯像（somatostatinreceptorscintigraphy，SSRS）是GEP-NET首選的定位檢查方法。疑診GEP-NET的患者應積極進一步行SSRS。SSRS是目前原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GEP-NET敏感的定位診斷方法，是首選的檢查方法。根據(jù)標記的核素不同，主要有111In-奧曲肽顯像、99TCm-奧曲肽顯像和68Ga-奧曲肽顯像[25-26]。111In-奧曲肽顯像是經(jīng)典的SSRS，可發(fā)現(xiàn)75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰島素瘤以外的其他NET，能檢出92%的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，并且對于鑒別小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和肝內(nèi)血管病變幫助較大。對胰腺NET，SSRS診斷效能因腫瘤類型而異[27]。其中對促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及無功能性腫瘤的檢出敏感度可達75%，而對于原發(fā)的胰島素瘤敏感度為50%~60%。此外，由于80%以上的類癌存在生長抑素受體，因此SSRS對類癌的診斷同樣也是一種敏感的顯像方法。99TCm-奧曲肽顯像圖像質(zhì)量更高，靶-本底比值都更高，在診斷胰腺NET中更具價值，有逐漸替代111In-奧曲肽顯像在臨床應用的趨勢。若在進行生長抑素類似物治療期間同時行SSRS，會對顯像產(chǎn)生干擾。4、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontornography，PET）在GEP-NET診斷中起重要作用。SSRS檢查是用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single-photonernlssioncomputedtomography，SPECT）進行顯像，不足之處在于當病灶體積較?。ㄗ畲髲?1cm）時，由于空間分辨力的不足，檢出病灶的敏感度明顯下降。PET作為一種新的影像技術(shù)，在小病灶的檢出方面具有明顯的優(yōu)勢。近年來，國際上積極推薦68Ga-奧曲肽PET/CT用于原發(fā)部位不明NET的檢測和NET全身分布情況的評估，顯示了較高的敏感性，有條件的醫(yī)療單位可選擇此種定位檢查方法[28]。同種核素標記的奧曲肽，由于其肽的結(jié)構(gòu)或螯合劑的不同，顯像效果也有所差異，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奧曲肽就優(yōu)于常規(guī)的111In-奧曲肽。多他曲肽可能是更理想的生長抑素類似物，不僅有較高的靶-本底比值，而且作為PET示蹤劑時可以提供更好的空間分辨率，診斷不攝取或低攝取間碘芐胍的NET時68Ga-多他曲肽PET顯像可能是最優(yōu)選擇[29]。5、其他新型的核醫(yī)學檢查在GEP-NET定位診斷中具有很好的應用前景。核醫(yī)學顯像通過顯示NET特異的受體表達增高或特定的合成代謝途徑增強，可更靈敏、更特異診斷和評估NET。核醫(yī)學顯像除SSRS外，還有兒茶酚胺合成代謝顯像，5-羥色氨酸受體顯像和葡萄糖代謝顯像等。近來發(fā)現(xiàn)18F-多巴（DOPA）PET/CT對于轉(zhuǎn)移的NET的檢出敏感度可達100%，與SSRS、CT或SSRS聯(lián)合CT檢查相比，可以更充分地顯示病灶[30]，需要使用卡比多巴進行預處理來降低人工制品對胰周組織生理活性的影響。11C-5-羥色氨酸（11C-5HTP）PET/CT對GEP-NET有較高的檢出率[31]，同樣建議使用卡比多巴進行預處理。6、為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學檢查。為提高對GEP-NET原發(fā)腫瘤的檢出率，推薦采取多途徑的影像學檢查，同時行CT、MRI和SSRS。原發(fā)灶切除后，也可采用上述聯(lián)合檢查的方法進行隨訪。目前認為SSRS聯(lián)合CT是評估GEP-NET病變范圍最敏感的方法，對治療方案的選擇至關(guān)重要[32]。2.3病理診斷疑診GEP-NET患者，在明確腫瘤部位后，應予細針穿刺、活組織檢查或手術(shù)后行病理診斷，以明確腫瘤類型和分化程度。根據(jù)病理學最新的共識意見[33-34]，按腫瘤的增殖活性（通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)進行評估）將腫瘤分級（grading）為：G1（低級別，核分裂象數(shù)為1/10高倍視野或Ki-67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)為2/10~20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)為3%~20%）和G3（高級別，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野或Ki-67指數(shù)>20%）。在上述基礎(chǔ)上，將GEP-NET分類為NET（分級為G1和G2）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（neuroendocrinecaranorna，NEC）分級為G3）]和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas，MANEC）含腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，這兩種成分中的任何一種至少占30%]。GEP-NET病理診斷及分型見相關(guān)病理學指南。3.GEP-NET的治療3.1治療原則GEP-NET的治療是在個體化基礎(chǔ)上的多學科綜合治療，其治療手段包括手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（peptideradioreceptortherapy，PRRT）等[35-36]。內(nèi)科治療包括生物治療、分子靶向治療和化學治療。內(nèi)科治療的藥物包括控制功能性NET激素過量分泌相關(guān)癥狀的藥物（例如PPI、生長抑素類似物等）和控制腫瘤生長的藥物（包括生長抑素類似物、IFN、靶向藥物和細胞毒化學治療藥物等）。臨床上應根據(jù)患者腫瘤的部位、功能狀態(tài)、病理分級和分期來制訂不同的治療方案[37-38]。3.2內(nèi)科治療1、一般內(nèi)科治療包括支持對癥治療和控制相關(guān)癥狀：GEP-NET的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般治療主要是支持對癥治療，預防各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。對于激素分泌導致的相關(guān)癥狀，如卓-艾綜合征、類癌綜合征或異位庫欣綜合征可分別使用PPI、生長抑素類似物和腎上腺阻斷劑（如酮康唑或美替拉酮）控制相關(guān)癥狀。胰島素瘤治療中控制胰島素分泌最有效的藥物是二氮嗪（劑量為50~300mg/d，最高可用到600mg/d）。其他可能有效藥物包括維拉帕米、苯妥英。某些難治病例，采用糖皮質(zhì)激素治療可能有效[39-40]。2、生物治療的方法包括IFN和生長抑素類似物，主要用于G1期和G2期的治療：目前臨床應用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的癥狀和生物化學指標，但腫瘤縮小較少見（<10%2016年03月12日1949
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