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2022年07月16日
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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 血清堿性磷酸酶（AKP）升高是臨床上很常見的肝功能異常，主要見于肝、膽、胰等臟器疾病。原發(fā)性膽汁性膽管炎也稱原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycholangitisPBC）就是以血清堿性磷酸酶升高為特征較常見的自身免疫性慢性肝病，發(fā)病時(shí)大多隱匿，易漏診誤診。為了更好地認(rèn)識(shí)PBC，我們先來(lái)談?wù)凱BC的發(fā)病機(jī)制。最早的文獻(xiàn)報(bào)道可追溯到1851年。早先稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，1949年加拿大多倫多大學(xué)Dauphinee和Sinclair二位醫(yī)生首先提出來(lái)的?；颊叽蠖嗍歉尾⊥砥?，表現(xiàn)為肝衰竭、肝硬化。近半個(gè)多世紀(jì)來(lái)，早期發(fā)現(xiàn)和早期有效藥物治療，多數(shù)患者無(wú)不適無(wú)癥狀，主要表現(xiàn)為肝功能異常，與病名“肝硬化”相去甚遠(yuǎn)，極易造成誤解和混淆。為此，2015年，更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”。PBC下列現(xiàn)象看上去有點(diǎn)“怪異”，原因尚不清楚，好奇心驅(qū)使我們對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。1.線粒體存在于所有臟器細(xì)胞和組織中，但是，PBC發(fā)生免疫損傷主要見于肝膽管上皮細(xì)胞線粒體。2.PBC是自身免疫性疾病，常規(guī)的免疫抑制藥物無(wú)明顯反應(yīng)，而藥物熊去氧膽酸，有很好的療效。3.PBC患者絕大多數(shù)為中老年女性。PBC特征性變化是門脈和門脈周圍大量的炎癥細(xì)胞侵犯并滲透至中小膽管上皮，造成膽管的破壞和減少、缺失，引起膽汁排出的障礙，形成所謂的“肝內(nèi)膽汁淤積”。隨著病情發(fā)展，沒有接受治療患者，持續(xù)不斷的肝損傷，最終將發(fā)展為肝衰竭、肝硬化。PBC病變時(shí)門脈和門脈周圍大量的炎癥細(xì)胞主要有1.適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。2.天然免疫細(xì)胞：自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。PBC的免疫發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，不同免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在PBC的發(fā)病過(guò)程中扮演著不同的角色。CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞在肝膽管破壞中起到了重要作用。免疫耐受缺失情況下，CD8＋T細(xì)胞對(duì)肝膽管產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性攻擊，是膽管破壞的主導(dǎo)因素。PBC患者常產(chǎn)生抗線粒體抗體（AMA），雖然所有有核細(xì)胞都含有線粒體自身抗原，但是，PBC抗線粒體抗體只針對(duì)肝膽管線粒體抗原，這是因?yàn)樗茏R(shí)別位于肝膽管線粒體內(nèi)膜的自身抗原——丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2），CD8＋T淋巴細(xì)胞細(xì)胞可識(shí)別AMA的抗原表位。因此，PBC患者發(fā)生肝膽管線粒體、肝膽管細(xì)胞損傷，而不會(huì)影響其他臟器。CD4＋T細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞（Th），能夠產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，刺激自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性CD8＋T細(xì)胞與B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。肝膽管上皮細(xì)胞是一種極化細(xì)胞，可以通過(guò)分泌HCO3－和水進(jìn)入管腔，使得管腔內(nèi)膽汁流態(tài)化和堿性化，在膽汁形成中起到了重要作用。HCO3－主要來(lái)源是通過(guò)碳酸酐酶催化CO2，水合生成和分泌HCO3－和H＋，HCO3－通過(guò)陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中。H＋則是通過(guò)Na＋/H＋交換蛋白將H＋轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，參與膽汁pH值調(diào)節(jié)。糖萼是膽管上皮細(xì)胞頂端膜上的糖蛋白，含大量HCO3－，在頂端膜附近形成堿性微環(huán)境，形成所謂“HCO3－傘”。HCO3－與膽汁酸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使其脫去質(zhì)子形成膽汁酸鹽，可以防止膽汁酸通過(guò)自由擴(kuò)散進(jìn)入膽管上皮細(xì)胞并介導(dǎo)細(xì)胞損傷與凋亡，繼而凋亡細(xì)胞表達(dá)自身抗原進(jìn)一步加重并造成免疫損傷，因此，“HCO3－傘”是保護(hù)膽管上皮細(xì)胞的重要機(jī)制。現(xiàn)已知PBC患者HCO3－分泌減少，分泌功能受損可能與陰離子交換蛋白2（AE2）表達(dá)下調(diào)、減少有關(guān)。藥物熊去氧膽酸治療有效而免疫抑制劑無(wú)明顯反應(yīng)從另一個(gè)側(cè)面也說(shuō)明HCO3－在發(fā)病機(jī)制中的重要性。熊去氧膽酸可以促進(jìn)HCO3－分泌。可能與一氧化氮相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)，可以激活蛋白激酶與磷脂酰肌醇激酶，上調(diào)HCO3－分泌水平并維持HCO3－傘穩(wěn)定。HCO3－是通過(guò)陰離子交換蛋白2（AE2）分泌到膽汁中，因此，AE2水平將直接影響HCO3－分泌。其中miR-506/AE2/sAC軸學(xué)說(shuō)是AE2下調(diào)的重要機(jī)制。miR-506基因位于X染色體上，膽管細(xì)胞中X染色體連鎖的表觀遺傳改變激活了miR-506表達(dá)，miR-506上調(diào)在翻譯水平抑制了AE2表達(dá)，從而減少HCO3－的分泌和HCO3－傘的破壞。女性可以有兩個(gè)X染色體被激活，導(dǎo)致miR-506表達(dá)明顯增加，因此，出現(xiàn)PBC患者大多是女性的性別差異。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年長(zhǎng)鼠較年輕鼠更易發(fā)生PBC，可能與PD-1/PD-L1（現(xiàn)今熱點(diǎn)抗腫瘤免疫治療藥物的靶點(diǎn)）的表達(dá)有關(guān)。在年長(zhǎng)鼠，表觀遺傳學(xué)的表現(xiàn)，肝膽管細(xì)胞PD1基因的表達(dá)被CD8＋T細(xì)胞DNA甲基化而遭受沉默，因而，更容易遭受T細(xì)胞的攻擊破壞。此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為PBC多發(fā)生于老年人提供了依據(jù)。PBC的發(fā)病機(jī)制是多因素的。PBC具有很強(qiáng)的家族聚集性，同卵雙胞胎中患病一致性高達(dá)63％，一級(jí)親屬中患病風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)比達(dá)9.13～10.05。充分說(shuō)明發(fā)病機(jī)制與遺傳背景有密切的關(guān)聯(lián)。特定的環(huán)境暴露,主要包括化學(xué)毒素、外來(lái)生物制劑和感染因子等，能通過(guò)自身耐受突破的分子模擬機(jī)制參與疾病的發(fā)生。有證據(jù)表明復(fù)發(fā)性尿路感染時(shí)大腸桿菌可以通過(guò)分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)PBC特有的B細(xì)胞和T細(xì)胞交叉反應(yīng)。另有實(shí)驗(yàn)用化妝品和食品中含有2辛酸和2壬酰亞胺等異種生物制劑免疫小鼠后可以誘導(dǎo)人類PBC樣的病變，包括高滴度的AMA、CD8＋T細(xì)胞浸潤(rùn)、門靜脈肉芽腫形成。綜上所述，遺傳背景和特定環(huán)境暴露是PBC可能的始動(dòng)因素，而異常的免疫反應(yīng)則是PBC疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力。1.2.2021年10月30日1427
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陸怡主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病科 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科陸怡膽汁淤積的概述膽汁的形成與作用 膽汁由肝生成，膽囊儲(chǔ)存，最終分泌到小腸發(fā)揮作用，主要成分是膽鹽、膽固醇、磷脂，促進(jìn)脂肪及脂溶性維生素的吸收。2、膽汁淤積 膽汁淤積是由多種原因所致膽汁分泌或排泄障礙，導(dǎo)致膽汁不能正常流入腸道內(nèi)，從而淤積在肝臟并反流進(jìn)入血液循環(huán)中的病理狀態(tài)。 那么膽汁淤積會(huì)有哪些臨床表現(xiàn)呢？ ①損害肝細(xì)胞，膽汁淤積嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生膽汁性肝硬化，進(jìn)而引起肝衰竭； ②淤積的膽汁反流進(jìn)入血液循環(huán)，引起黃疸、皮膚瘙癢、黃色瘤、高膽固醇血癥； ③由于膽汁排泄至腸道受阻，糞便呈淡黃色甚至白色，并導(dǎo)致脂肪和脂溶性維生素吸收障礙，發(fā)展成營(yíng)養(yǎng)不良，阻礙正常生長(zhǎng)發(fā)育。基礎(chǔ)篇-膽汁淤積性肝病兒童營(yíng)養(yǎng)狀況一、膽汁淤積性肝病兒童營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率約為40%-60% 膽汁淤積性肝病兒童身高、體重多落后于同年齡正常兒童，甚至出現(xiàn)發(fā)育遲緩。二、膽汁淤積性肝病兒童發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良原因： ①營(yíng)養(yǎng)攝入不足：飲食攝入不足是膽汁淤積患兒營(yíng)養(yǎng)不良最重要的原因，由于疾病以及藥物影響患兒會(huì)出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等癥狀，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足。此外，家長(zhǎng)的不正確的喂養(yǎng)行為進(jìn)一步減少患兒的營(yíng)養(yǎng)攝入。 ②消化及吸收不良：膽汁淤積時(shí)，膽汁排泄到腸道受阻，影響脂肪的消化和吸收，且肝臟是人體最重要的消化腺及膽汁合成器官，肝臟受損時(shí)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收的能力下降。 ③丟失過(guò)多：膽汁淤積性肝病患兒常出現(xiàn)脂肪瀉，發(fā)展至肝硬化時(shí)常合并門體靜脈分流和腹水，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素丟失過(guò)多。 ④能量消耗增加：慢性肝病患兒基礎(chǔ)代謝率增高，為正常兒童120-150%。三、膽汁淤積性肝病兒童營(yíng)養(yǎng)不良的后果： ①引起生長(zhǎng)發(fā)展遲緩，身高體重落后于同年齡兒童。 ②增加發(fā)生感染、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。③增加終末期肝病的發(fā)生率和死亡率。四、為患兒提供最佳營(yíng)養(yǎng)的重要性： ①可以促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是出生前兩年是生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，此階段提供最佳營(yíng)養(yǎng)能夠促進(jìn)追趕生長(zhǎng)； ②增加供給的能量以維持肝臟的合成、儲(chǔ)存以及解毒功能，促進(jìn)肝臟的修復(fù)，避免肝臟的進(jìn)一步損害； ③提高機(jī)體免疫功能； ④增加肝移植的成功率，因?yàn)橐浦睬盃I(yíng)養(yǎng)狀況不良可導(dǎo)致移植后長(zhǎng)期并發(fā)癥的增多，如生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力發(fā)展遲緩、代謝性骨病等。提升篇—膽汁淤積性肝病兒童的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題1.在學(xué)習(xí)孩子可能存在哪些營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題之前，我們先了解一下“營(yíng)養(yǎng)”：2.食物中有七大營(yíng)養(yǎng)素：碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、纖維素、水、微量元素3.食物中的碳水化合物經(jīng)消化吸收后幾乎全部轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，可以直接提供能量，并能夠合成糖原進(jìn)行存儲(chǔ)，還能轉(zhuǎn)化為脂肪。食物中碳水化合物主要來(lái)源是日常的主食如米、面以及制品、谷類、薯類（土豆、芋頭等）； 4.蛋白質(zhì)除了可以被分解供給能量，還有很多其他重要作用。食物中蛋白質(zhì)主要是動(dòng)物類和植物性兩大類，其中動(dòng)物類主要是蛋類、乳類（牛奶）以及肉類（禽、畜和魚的肌肉），植物類主要是豆類及其制品，尤其是大豆（黃豆）； 5.脂肪是機(jī)體重要的體成分，為機(jī)體提供和儲(chǔ)存能量。主要來(lái)源是動(dòng)物脂肪、肉類、堅(jiān)果類、植物油。2020年11月11日2665
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