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肖瀟副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 消化科 3分鐘教你認(rèn)識(shí)PBC。 故事要從半年前開(kāi)始說(shuō)起，年入中年的我開(kāi)始陸續(xù)出現(xiàn)食欲不振、疲憊乏力、整夜的失眠和愈加嚴(yán)重的手腳瘙癢。這是怎么回事？我急忙趕到醫(yī)院進(jìn)行檢查，這上上下下的指標(biāo)讓我大吃一驚。 待完善B超、CT等檢查后，我找到了權(quán)威的專(zhuān)家。 竟然是原發(fā)性膽汁性膽管炎。 這就是我被發(fā)現(xiàn)得了PBC的全過(guò)程。 在過(guò)去半年里，我不安、孤獨(dú)、痛苦，時(shí)常在想，為什么會(huì)是我的這個(gè)病呢？我又做錯(cuò)了什么呢？為什么？ 千萬(wàn)不要內(nèi)耗。 PVC的發(fā)生與不良生活習(xí)慣、酗酒、藥物濫用沒(méi)有一點(diǎn)關(guān)系。 研究表示，多數(shù)與遺傳和環(huán)境中未知的因素有關(guān)。 那么接下來(lái)讓我?guī)阏J(rèn)識(shí)一下PPC。 2023年，PBC正式納入第二批罕見(jiàn)病目錄。 PPC原名原發(fā)性膽汁性肝硬化。 2015年，由仁濟(jì)醫(yī)院馬熊主任為中國(guó)代表，正式更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎。 作為人體內(nèi)最大的化工廠，我們肝臟身負(fù)重任，他可以參與解毒、調(diào)節(jié)免疫、合成膽汁等。 肝臟里面藏著一顆膽管樹(shù)，有數(shù)不清的細(xì)小膽管。 當(dāng)PPC發(fā)生時(shí)，免疫細(xì)胞出現(xiàn)，破壞膽管壁，造成肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積。 你也可以理解為體內(nèi)發(fā)生了02月01日
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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院 普外科 1.疾病概述1.1定義與分類(lèi)原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PrimaryBiliaryCholangitis,PBC，舊稱(chēng)原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC多見(jiàn)于中老年女性，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位及機(jī)制，原發(fā)性膽汁淤積性肝病可進(jìn)一步分類(lèi)為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管細(xì)胞性膽汁淤積和混合型膽汁淤積。肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因包括病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等；膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）等；混合型膽汁淤積則同時(shí)存在肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的損傷。1.2流行病學(xué)特征PBC的發(fā)病率在世界各地差異較大。2016年日本研究顯示其流行率為33.8/10萬(wàn)，與歐洲國(guó)家、美國(guó)和加拿大相當(dāng)，但中國(guó)香港的發(fā)病率僅有3.1/10萬(wàn)。這種差異可能歸因于地區(qū)或研究期間的流行病學(xué)差異、病例發(fā)現(xiàn)或確定研究設(shè)計(jì)的差異，或診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異。以往認(rèn)為PBC在我國(guó)極為少見(jiàn)，然而隨著對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不斷加深以及抗線粒體抗體檢測(cè)的逐漸普及，文獻(xiàn)報(bào)道的PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢(shì)。2010年廣州學(xué)者報(bào)道，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬(wàn)，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬(wàn)，并不低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。這些研究均提示，PBC在我國(guó)并不是非常少見(jiàn)的疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。2.發(fā)病機(jī)制2.1自身免疫因素原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）是一種典型的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)。在PBC患者中，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將自身組織（主要是肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞）識(shí)別為外來(lái)抗原，從而引發(fā)免疫攻擊。研究表明，超過(guò)95%的PBC患者血清中可檢測(cè)到抗線粒體抗體（AMA），尤其是AMA-M2亞型，其陽(yáng)性率高達(dá)90%95%，是PBC的特異性標(biāo)志。這些自身抗體的產(chǎn)生提示了免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的異常識(shí)別和攻擊。此外，PBC患者的免疫系統(tǒng)中，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，這些細(xì)胞直接攻擊膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致膽管炎癥和損傷。這種免疫介導(dǎo)的膽管損傷是PBC發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，隨著膽管的逐漸破壞，膽汁流動(dòng)受阻，進(jìn)而引發(fā)膽汁淤積和肝纖維化。免疫反應(yīng)不僅局限于膽管，還可能涉及肝細(xì)胞，進(jìn)一步加重肝臟損傷。2.2遺傳易感性遺傳因素在PBC的發(fā)病中起著重要作用。PBC具有明顯的家族聚集性，患者的一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，PBC與多個(gè)基因位點(diǎn)相關(guān)，其中最顯著的是人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因。例如，攜帶HLA-DR8和HLA-DR3基因的個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，其他非HLA基因如PTPN22、CTLA4等也與PBC的易感性相關(guān)。這些基因的多態(tài)性可能影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，使個(gè)體更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。在家族性PBC患者中，研究發(fā)現(xiàn)某些基因突變與疾病的早發(fā)和嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，ATP8B1基因突變與進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）有關(guān)，而PFIC患者中部分可發(fā)展為PBC。這些遺傳易感性因素不僅增加了個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)，還可能影響疾病的進(jìn)展和治療反應(yīng)。2.3環(huán)境因素盡管遺傳因素在PBC的發(fā)病中起重要作用，但環(huán)境因素也不可忽視。環(huán)境因素可能與遺傳易感性相互作用，共同促進(jìn)PBC的發(fā)生和發(fā)展。常見(jiàn)的環(huán)境因素包括感染、藥物暴露、飲食習(xí)慣和生活方式等。感染是PBC發(fā)病的潛在誘因之一。研究表明，某些病毒感染（如EB病毒、巨細(xì)胞病毒等）可能觸發(fā)PBC的發(fā)生。這些病毒可能通過(guò)分子模擬機(jī)制，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)自身膽管組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，藥物和化學(xué)物質(zhì)的暴露也可能與PBC的發(fā)病有關(guān)。例如，某些藥物（如氯丙嗪、甲氨蝶呤等）可引起藥物性膽汁淤積，其發(fā)病機(jī)制與PBC相似。飲食習(xí)慣和生活方式也可能影響PBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究?？傊?，環(huán)境因素與遺傳易感性相互作用，共同影響PBC的發(fā)病過(guò)程。3.臨床表現(xiàn)3.1典型癥狀原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀通常較為隱匿，隨著病情進(jìn)展逐漸明顯。以下是PBC的典型癥狀：?乏力：乏力是PBC最常見(jiàn)的早期癥狀，約70%80%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的疲勞感。這種乏力通常表現(xiàn)為持續(xù)性的全身無(wú)力，患者常感到精力不足，難以完成日?；顒?dòng)。乏力的具體機(jī)制尚不明確，可能與促腎上腺皮質(zhì)激素軸中潛在的5-羥色胺能神經(jīng)傳遞異常或神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷有關(guān)。?瘙癢：瘙癢是PBC的另一個(gè)典型癥狀，約50%的患者在疾病早期會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢。瘙癢通常為全身性，但以四肢和背部較為常見(jiàn)，且多在夜間加重。瘙癢的發(fā)生可能與膽汁酸在皮膚中的沉積有關(guān)，膽汁酸刺激皮膚神經(jīng)末梢，引發(fā)瘙癢感。此外，瘙癢也可能與血清中某些代謝產(chǎn)物的積累有關(guān)。?黃疸：黃疸是PBC病情進(jìn)展的重要標(biāo)志，通常在疾病中晚期出現(xiàn)。黃疸表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染，是由于膽汁淤積導(dǎo)致膽紅素在血液中積累所致。黃疸的出現(xiàn)提示肝內(nèi)膽管損傷較為嚴(yán)重，膽汁排泄受阻。隨著黃疸的加重，患者的皮膚黃染可能逐漸加深，并可能出現(xiàn)尿色加深、糞便顏色變淺等表現(xiàn)。?脂肪瀉：由于膽汁酸分泌減少，影響了脂類(lèi)的消化和吸收，PBC患者可能出現(xiàn)脂肪瀉。脂肪瀉表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便量多、油膩且有惡臭，常伴有腹脹、腹痛等不適。脂肪瀉不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致脂溶性維生素（如維生素A、D、E、K）的吸收障礙，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥狀。?骨質(zhì)疏松：PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松，這是由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，進(jìn)而影響鈣的吸收和利用。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨骼脆弱，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，患者可能出現(xiàn)骨痛、腰背痛等癥狀。此外，骨質(zhì)疏松還可能引發(fā)其他骨骼疾病，如骨軟化癥。3.2并發(fā)癥PBC的并發(fā)癥多種多樣，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。以下是常見(jiàn)的并發(fā)癥：?肝硬化：隨著PBC病情的進(jìn)展，肝內(nèi)膽管的持續(xù)破壞和炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。肝硬化是PBC最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長(zhǎng)而增加。肝硬化可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的嚴(yán)重?fù)p害，患者可能出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。?門(mén)靜脈高壓：肝硬化進(jìn)一步發(fā)展可引起門(mén)靜脈高壓，這是由于肝臟內(nèi)血管阻力增加所致。門(mén)靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張、脾腫大等臨床表現(xiàn)。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門(mén)靜脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致大量出血，危及患者生命。?脂溶性維生素缺乏：由于膽汁酸分泌減少，PBC患者常出現(xiàn)脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收障礙。維生素A缺乏可導(dǎo)致夜盲、視力減退；維生素D缺乏可引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折；維生素E缺乏可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害；維生素K缺乏則可能導(dǎo)致凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，主要表現(xiàn)為膽固醇和甘油三酯水平升高。高脂血癥的發(fā)生可能與膽汁酸分泌減少、脂類(lèi)代謝紊亂有關(guān)。盡管高脂血癥本身通常不會(huì)引起明顯癥狀，但長(zhǎng)期高脂血癥可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。?膽管癌：PBC患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群顯著增加。膽管癌是一種惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，常在疾病晚期才被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差。因此，對(duì)于PBC患者，定期進(jìn)行膽管癌篩查是非常重要的。4.診斷方法4.1實(shí)驗(yàn)室檢查原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷的重要依據(jù)，主要包括以下幾個(gè)方面：?肝功能指標(biāo)：PBC患者常表現(xiàn)為堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高，ALP升高通常較正常水平升高2～10倍，且可見(jiàn)于疾病的早期及無(wú)癥狀患者。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）也可能升高，但早期患者膽紅素水平往往正常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正?；蜉p至中度升高，一般不超過(guò)正常值上限（ULN）的5倍。?自身抗體檢測(cè)：血清抗線粒體抗體（AMA）是診斷PBC的特異性指標(biāo)，尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90%～95%。AMA陽(yáng)性也可見(jiàn)于其他疾病，如自身免疫性肝炎（AIH）患者或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一過(guò)性陽(yáng)性）。此外，AMA陽(yáng)性還可見(jiàn)于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。除AMA外，大約50%的PBC患者抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，在AMA呈陰性時(shí)可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對(duì)PBC較特異的抗核抗體包括抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在AMA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽(yáng)性。?免疫球蛋白檢測(cè)：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特征之一。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高。但是IgM升高亦可見(jiàn)于其他多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。?其他指標(biāo)：部分PBC患者可出現(xiàn)高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，但典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無(wú)證據(jù)表明它可增加動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)下，應(yīng)用他汀及貝特類(lèi)藥物也是安全的。4.2影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查在PBC的診斷中具有重要意義，主要用于排除其他可能引起膽汁淤積的疾病，如肝外膽道梗阻等。常用的影像學(xué)檢查方法包括：?超聲檢查：超聲檢查是一種無(wú)創(chuàng)、便捷的檢查方法，可觀察肝臟的大小、形態(tài)、實(shí)質(zhì)回聲等情況，還能檢測(cè)肝內(nèi)外膽管是否存在擴(kuò)張、結(jié)石、腫瘤等病變。對(duì)于PBC患者，超聲檢查通常顯示肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，但難以清晰顯示小膽管的病變。因此，超聲檢查主要用于初步排除肝外膽道梗阻等其他疾病。?磁共振胰膽管成像（MRCP）：MRCP能清晰地顯示胰膽管系統(tǒng)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，對(duì)于診斷膽管梗阻的部位和原因具有較高的準(zhǔn)確性。在PBC患者中，MRCP可顯示肝內(nèi)膽管的輕度不規(guī)則，膽總管局灶性信號(hào)流空，少數(shù)患者可出現(xiàn)膽總管狹窄。此外，MRCP還可用于排除原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或其他大膽管病變。?瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查：瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查是一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可用于評(píng)估PBC患者的肝纖維化程度。通過(guò)測(cè)量肝臟的硬度值，可對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)，有助于判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后。4.3肝活檢肝活檢是診斷PBC的重要手段之一，尤其對(duì)于AMA陰性者或轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者。肝活檢可明確肝臟病變的性質(zhì)和程度，有助于排除其他疾病，如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等。此外，肝組織病理學(xué)檢查還可對(duì)PBC進(jìn)行分期，有助于判斷疾病的進(jìn)展和預(yù)后。PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100μm的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig等將PBC分為4期：?Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100μm以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫者稱(chēng)為旺熾性膽管病變（floridductlesion），是PBC的特征性病變?？梢?jiàn)于各期，但以I期、II期多見(jiàn)。?II期：匯管區(qū)周?chē)灼凇Ｐ∪~間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周?chē)沙霈F(xiàn)細(xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周?chē)[、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。?III期：進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周?chē)难装Y、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周?chē)渭?xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。?IV期：肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周?chē)渭?xì)胞膽汁淤積，可見(jiàn)毛細(xì)膽管膽栓。5.治療策略5.1一線治療藥物原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的一線治療藥物主要針對(duì)疾病的核心病理機(jī)制，旨在緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展，并改善患者的生活質(zhì)量。?熊去氧膽酸（UDCA）：UDCA是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于PBC治療的藥物。其作用機(jī)制包括促進(jìn)膽汁分泌、減少膽汁酸的細(xì)胞毒性，從而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。UDCA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為13～15mg/kg/d。多項(xiàng)研究表明，UDCA可有效降低血清膽紅素、ALP、GGT、ALT、AST及膽固醇等水平。對(duì)于UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。然而，約30%～40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進(jìn)一步探索其他治療方案。5.2二線治療藥物對(duì)于對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的二線治療方案，但有多種藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。?奧貝膽酸（OCA）：OCA是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者，加用OCA治療可顯著降低ALP、GGT、ALT水平。然而，OCA治療也可能導(dǎo)致瘙癢加重和高密度膽固醇降低等不良反應(yīng)，其長(zhǎng)期療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。?貝特類(lèi)藥物：貝特類(lèi)藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）通過(guò)抗炎、促進(jìn)膽汁分泌等機(jī)制，可能對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者有益。一項(xiàng)薈萃分析顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對(duì)瘙癢和ALT水平的改善無(wú)顯著差異。此外，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組相當(dāng)。?布地奈德：布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。研究表明，布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)。然而，布地奈德治療可能增加糖尿病、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，且不適用于肝硬化或門(mén)靜脈高壓患者。5.3對(duì)癥治療對(duì)癥治療旨在緩解PBC患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。?瘙癢：瘙癢是PBC的常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。消膽胺是治療瘙癢的一線藥物，其推薦劑量為4～16g/d。對(duì)于消膽胺無(wú)效或不耐受的患者，利福平可作為二線用藥。此外，利多卡因、納曲酮等藥物也可用于治療瘙癢。?疲勞：疲勞是PBC患者常見(jiàn)的癥狀之一。目前尚無(wú)特效藥物治療疲勞，但一些研究表明，心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法等非藥物治療可能對(duì)緩解疲勞有一定幫助。?骨質(zhì)疏松：由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松。補(bǔ)充鈣和維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施。對(duì)于骨質(zhì)疏松較為嚴(yán)重的患者，可考慮使用雙膦酸鹽等藥物。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，但通常不需要降脂治療。當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，可在適當(dāng)監(jiān)測(cè)下使用他汀及貝特類(lèi)藥物。6.預(yù)后評(píng)估6.1生存率與生存時(shí)間原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的自然病程通常較長(zhǎng)，但未經(jīng)治療的患者預(yù)后較差。研究表明，PBC患者的平均生存時(shí)間在癥狀出現(xiàn)后約為10年。具體而言，PBC的自然史大致分為四個(gè)階段：?臨床前期：抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性，但生物化學(xué)指標(biāo)無(wú)明顯異常，此階段患者通常無(wú)癥狀，生存時(shí)間較長(zhǎng)。?無(wú)癥狀期：主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標(biāo)異常，但沒(méi)有明顯臨床癥狀，平均生存時(shí)間約為15年。?癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀，從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時(shí)間為5～8年。?失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，此階段以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，當(dāng)膽紅素達(dá)到34.2μmol/L時(shí)，平均生存時(shí)間為4年；達(dá)到102.6μmol/L時(shí)，則標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時(shí)間為僅2年。然而，隨著熊去氧膽酸（UDCA）的應(yīng)用，PBC患者的生存期顯著延長(zhǎng)。對(duì)UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。一項(xiàng)包含7項(xiàng)隨機(jī)臨床研究共1038例患者的薈萃分析也表明，UDCA可降低病死率或肝移植的需求率。此外，肝移植是治療終末期PBC的有效手段，PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80%、72%。6.2影響預(yù)后的因素影響PBC患者預(yù)后的因素較為復(fù)雜，涉及多方面因素，以下是主要的影響因素：6.2.1臨床特征?癥狀表現(xiàn)：癥狀的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度對(duì)預(yù)后有顯著影響。乏力和瘙癢是PBC的常見(jiàn)癥狀，約70%80%的患者會(huì)出現(xiàn)乏力，瘙癢可見(jiàn)于20%～70％的患者。癥狀的出現(xiàn)提示疾病進(jìn)展，癥狀迅速惡化是預(yù)后不良的征兆。?并發(fā)癥：PBC患者常見(jiàn)的并發(fā)癥包括肝硬化、門(mén)靜脈高壓、膽管癌等。肝硬化是PBC最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長(zhǎng)而增加。門(mén)靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。膽管癌的發(fā)生率較普通人群顯著增加，這些并發(fā)癥均會(huì)顯著影響患者的預(yù)后。?年齡和性別：PBC多見(jiàn)于中老年女，患者年齡較大是預(yù)后不良的因素之一。此外，男性PBC患者在確診時(shí)往往處于疾病進(jìn)展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)亦更高，整體預(yù)后更差。6.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)?肝功能指標(biāo)：堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高是PBC的典型生物化學(xué)表現(xiàn)。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）的升高提示疾病進(jìn)展。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正常或輕至中度升高。這些指標(biāo)的變化與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。?自身抗體：抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性是PBC的特異性標(biāo)志，尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90%～95%。AMA陽(yáng)性與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后無(wú)直接相關(guān)性，但AMA陰性的PBC患者可能預(yù)后更差。?免疫球蛋白：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特征之一，IgM的升高程度與疾病的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。?其他指標(biāo)：高脂血癥、脂溶性維生素缺乏等也是PBC的常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，這些指標(biāo)的異?？赡芴崾炯膊〉倪M(jìn)展和預(yù)后不良。6.2.3治療反應(yīng)?UDCA治療應(yīng)答：UDCA是PBC的一線治療藥物，對(duì)UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對(duì)照組相似。然而，約30%～40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進(jìn)一步探索其他治療方案。UDCA治療應(yīng)答不佳的患者，其遠(yuǎn)期生存率低于健康對(duì)照人群。?二線治療藥物：對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者，多種二線治療藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。例如，奧貝膽酸（OCA）可顯著降低ALP、GGT、ALT水平，但可能加重瘙癢和降低高密度膽固醇。貝特類(lèi)藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對(duì)瘙癢和ALT水平的改善無(wú)顯著差異。布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)，但不適用于肝硬化或門(mén)靜脈高壓患者。?治療依從性：治療依從性對(duì)預(yù)后有重要影響。長(zhǎng)期規(guī)律使用UDCA等藥物，可有效延緩疾病進(jìn)展。然而，部分患者可能因藥物不良反應(yīng)或經(jīng)濟(jì)因素等，導(dǎo)致治療依從性差，進(jìn)而影響預(yù)后。6.2.4其他因素?遺傳因素：PBC具有遺傳易感性，家族史的患者占PBC患者的1.3%9.0%。攜帶特定基因位點(diǎn)（如HLA-DR8、HLA-DR3等）的個(gè)體患PBC的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些遺傳因素可能影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后。?生活方式：高脂飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，促進(jìn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。7.特殊情況處理7.1妊娠期患者原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）在妊娠期患者中需要特別關(guān)注，因?yàn)槿焉锟赡芗又馗闻K負(fù)擔(dān)，影響疾病進(jìn)展和母嬰健康。7.1.1診斷與監(jiān)測(cè)?診斷：妊娠期PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)與非妊娠期相同，主要依據(jù)血清學(xué)檢查（如ALP、GGT升高，AMA陽(yáng)性）和肝活檢。但需注意，妊娠期生理性肝功能變化可能干擾診斷，需結(jié)合臨床癥狀和病史綜合判斷。?監(jiān)測(cè)：妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，每4-6周復(fù)查一次。對(duì)于已確診的PBC患者，需特別關(guān)注瘙癢、乏力等癥狀的變化，以及胎兒發(fā)育情況。7.1.2治療策略?藥物治療：熊去氧膽酸（UDCA）在妊娠期和哺乳期被認(rèn)為是安全的，可繼續(xù)使用。但奧貝膽酸（OCA）和貝特類(lèi)藥物在妊娠期的安全性尚未充分證實(shí)，一般不推薦使用。?對(duì)癥治療：對(duì)于瘙癢癥狀，可使用消膽胺，但需注意其可能影響脂溶性維生素吸收，需補(bǔ)充維生素。對(duì)于乏力等其他癥狀，可嘗試心理干預(yù)和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。7.1.3妊娠期管理?多學(xué)科協(xié)作：建議產(chǎn)科、肝病科等多學(xué)科協(xié)作，制定個(gè)體化管理方案。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)妊娠，如肝功能失代償或胎兒發(fā)育異常，需密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)。?分娩方式：一般情況下，PBC患者可選擇自然分娩，但需根據(jù)肝功能狀態(tài)和胎兒情況綜合評(píng)估。對(duì)于有肝硬化或門(mén)靜脈高壓的患者，需謹(jǐn)慎選擇分娩方式，以減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。7.2肝移植患者肝移植是PBC終末期的有效治療手段，但術(shù)后管理復(fù)雜，需長(zhǎng)期隨訪和個(gè)體化治療。7.2.1術(shù)后隨訪?隨訪頻率：術(shù)后1年內(nèi)，建議每周隨訪一次，3個(gè)月后全面復(fù)查，包括肝功能、血常規(guī)、免疫抑制劑血藥濃度等。術(shù)后3-6個(gè)月每2周隨訪一次，6-12個(gè)月每月隨訪一次。術(shù)后超過(guò)1年，建議每3-6個(gè)月復(fù)查一次。?特殊檢查：定期進(jìn)行肝臟穿刺活檢，以早期發(fā)現(xiàn)移植肝病變。此外，還需進(jìn)行胃腸鏡檢查、心血管高危因素篩查等。7.2.2治療與管理?免疫抑制劑：術(shù)后需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，如他克莫司、環(huán)孢素等，以預(yù)防排斥反應(yīng)。需密切監(jiān)測(cè)藥物副作用，如感染、高血壓、糖尿病等。?并發(fā)癥處理：對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥，如膽道并發(fā)癥、感染等，需及時(shí)診斷和治療。對(duì)于新發(fā)腫瘤，需定期篩查并早期干預(yù)。7.2.3生活方式與心理支持?生活方式：建議患者保持健康的生活方式，包括平衡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒。對(duì)于骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，需補(bǔ)充鈣和維生素D。?心理支持：肝移植患者術(shù)后面臨較大的心理壓力，需提供心理支持和疏導(dǎo)，幫助患者適應(yīng)新生活。01月22日432
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 這個(gè)朋友問(wèn)的是原發(fā)性膽汁性肝硬化需要檢查哪幾項(xiàng)目?。课覀円f(shuō)的是原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，這個(gè)病名叫肝硬化，其實(shí)人家現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)的病名叫原發(fā)性膽汁性膽管炎啊，這個(gè)病分4個(gè)階段，到第4個(gè)階段是肝硬化了，前面有肝纖維化，有肝炎膽管炎的階段，看您是哪個(gè)階段了，如果是肝硬化的人的話，那就查的項(xiàng)目多，如果是膽管研就項(xiàng)目少，一般來(lái)說(shuō)的話，原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，你肯定是堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，就是GDP和AP肯定是高過(guò)的，所以你查生化里邊單功肯定要查，單功里邊一定得包括堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)碳酶啊，這是一方面，如果懷疑有肝硬化的話，血常規(guī)要查一下，看看血小板低不低。 啊，肝病的時(shí)間長(zhǎng)的話，把腎功也查一下，比如說(shuō)你要做個(gè)增強(qiáng)和增強(qiáng)CT什么的，你沒(méi)有腎功也不行啊，如果你那個(gè)腎功里邊有血糖呀這些的，有的人還有一些嚴(yán)重一些的話，PPC的患者的話，還有骨質(zhì)疏松，骨密度，嗯，胃鏡，如果嚴(yán)重的話都是需要做的，但是呢，不是說(shuō)每一次都要做常規(guī)檢查的話，就是肝功，腎功，血脂，血常規(guī)，腫瘤標(biāo)志物，就是反應(yīng)肝癌的指標(biāo)，甲胎蛋白呀，癌胚抗原，CA199，然后呢，異常凝血酶原這些查一下就行了，做個(gè)B超和彈性。 呃，胃鏡的話2024年07月21日70
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 抗線粒體抗體（AMA）是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的標(biāo)志性自身抗體，95%的PBC患者血清中檢測(cè)到AMA陽(yáng)性。一般認(rèn)為滿足下列三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的至少兩項(xiàng)可診斷PBC:(1)膽汁淤積生化學(xué)證據(jù)（ALP升高），且影像學(xué)排除肝外膽管阻塞;(2)AMA陽(yáng)性或其他PBC特異性ANA如抗sp100或抗gp210陽(yáng)性;(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為小葉間膽管的非化膿性破壞性膽管炎。然而，隨著近年來(lái)AMA檢測(cè)的普及，臨床?？梢?jiàn)到AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者。對(duì)于這部分患者是否需要治療，目前還未有定論。以下是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究成果，對(duì)于指導(dǎo)AMA陽(yáng)性但ALP正常人群診療或許能提供一些幫助和指導(dǎo)：2017年，法國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究對(duì)229例AMA陽(yáng)性但ALP正常人群進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)AMA陽(yáng)性但ALP正常的發(fā)生率為16.1/10萬(wàn)。在這些AMA陽(yáng)性但ALP正常（且無(wú)肝硬化表現(xiàn)）的人群中，5年中約1/6的人發(fā)展為PBC（符合PBC生化標(biāo)準(zhǔn)），提示AMA陽(yáng)性但ALP正?？赡芴幱赑BC臨床前期1。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授團(tuán)隊(duì)對(duì)2012年1月至2018年1月期間門(mén)診AMA陽(yáng)性但ALP水平正常的169名患者進(jìn)行了系統(tǒng)分析，這些患者中87.6%為女性，平均年齡46歲，AMA滴度中位數(shù)為1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例進(jìn)行了肝活檢，55人（82.1%）有不同程度的膽管炎表現(xiàn)，結(jié)合病理可以診斷為PBC2。瑞士PBC研究小組納入30例AMA陽(yáng)性ALP水平正常患者，肝穿病理發(fā)現(xiàn)24例（80%）患者具有程度不等的膽管損傷表現(xiàn)，可以診斷為PBC。22例接受熊去氧膽酸治療的患者中，14例在治療前谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT水平升高（治療前平均為1.46×ULN），經(jīng)過(guò)治療后明顯降低（治療后平均為0.43×ULN）3?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究納入115例AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者，77例（67%）經(jīng)肝穿刺病理可確診為PBC，血清IgM>0.773×ULN和年齡>42歲為診斷PBC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)4。綜上所述，可以認(rèn)為AMA陽(yáng)性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除膽管損傷的存在，血清IgM、GGT水平作為生物標(biāo)志物在此類(lèi)患者中具有潛在作用價(jià)值，可以輔助治療決策。總結(jié)：對(duì)AMA陽(yáng)性ALP正常的患者可以結(jié)合其他檢查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）綜合評(píng)估病情，選擇進(jìn)行肝活檢術(shù)以明確有無(wú)PBC。部分對(duì)于肝穿有顧慮的患者，如合并上述高危因素，也可考慮加用熊去氧膽酸經(jīng)驗(yàn)性治療，更好的預(yù)防疾病進(jìn)展。2024年01月16日529
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性肝病，血液化驗(yàn)常有堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）異常升高，PBC自身抗體（AMA、抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽(yáng)性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表現(xiàn)。血IgM增高是PBC的特征性表現(xiàn)。PBC患者為什么會(huì)出現(xiàn)IgM增高？馬雄教授團(tuán)隊(duì)的綜述論文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下幾種機(jī)制1：1.PBC的主要自身抗原是線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脫氫酶抗體的B細(xì)胞比例增加，B細(xì)胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴細(xì)胞CD40L基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平低，而CD40L基因缺陷會(huì)導(dǎo)致包括IgM分泌增加等在內(nèi)的一系列免疫功能紊亂；3.大腸埃希菌PDC-E2與人類(lèi)PDC-E2的分子結(jié)構(gòu)高度相似。大腸埃希菌通過(guò)分子擬態(tài)和交叉反應(yīng)等機(jī)制破壞人體對(duì)自身PDC-E2抗原的免疫耐受，導(dǎo)致PBC的發(fā)生。PBC患者高IgM也可能是長(zhǎng)期細(xì)菌侵襲刺激機(jī)體產(chǎn)生。IgM檢測(cè)在PBC診斷中有何價(jià)值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC診斷線索，引導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)可疑PBC患者采取進(jìn)一步檢查（PBC自身抗體）或肝穿活檢以明確診斷。另外，臨床中常常遇到PBC自身抗體陽(yáng)性，但肝功能指標(biāo)正常的患者。這類(lèi)患者是否應(yīng)啟動(dòng)治療目前尚無(wú)定論。IgM水平能輔助治療決策。空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)血清AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年齡是強(qiáng)烈提示PBC進(jìn)展期兩個(gè)重要標(biāo)志物?；€IgM>0.773×正常上限（ULN）和年齡>42歲，與肝活檢診斷PBC直接相關(guān)2。對(duì)于符合這兩項(xiàng)條件的患者建議盡早開(kāi)始熊去氧膽酸（UDCA）治療。IgM監(jiān)測(cè)在PBC治療中有何價(jià)值？血清IgM水平可作為療效評(píng)價(jià)水平，提示疾病的緩解和進(jìn)展。在接受UDCA或聯(lián)合二線藥物治療的患者中，IgM的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估治療反應(yīng)。前面提到的韓英教授團(tuán)隊(duì)研究成果同樣發(fā)現(xiàn)UDCA單藥治療1年后，治療前IgM水平較高及治療后IgM下降不明顯的患者，治療后的肝臟病理仍顯示有進(jìn)展趨勢(shì)，而治療前后IgM水平明顯下降的患者預(yù)后較好2。對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，加用二線藥物苯扎貝特治療后，IgM下降情況也與長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后，IgM水平也隨之逐漸下降。IgM≥240mg/dL患者的累計(jì)生存率顯著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正?；情L(zhǎng)期預(yù)后的重要參考指標(biāo)。IgM增高還見(jiàn)于哪些情況？除了PBC之外，IgM水平升高還可見(jiàn)于自身免疫性溶血性貧血、混合型冷球蛋白血癥、多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生蟲(chóng)感染等也常有血清IgM增高，但對(duì)于中年女性IgM升高伴肝酶異常，仍要提高警惕，進(jìn)一步檢查排除PBC可能?？偨Y(jié)：血清IgM是PBC的一個(gè)重要指標(biāo)，IgM升高在不典型PBC診斷中具有重要意義，IgM水平隨治療的動(dòng)態(tài)變化能反映疾病的活動(dòng)性。參考文獻(xiàn)：1.黃姍姍，馬雄，IgM在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的免疫學(xué)意義及其臨床應(yīng)用，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.2024年01月09日831
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性進(jìn)展的膽汁淤積性肝病，如未經(jīng)合理治療，可導(dǎo)致肝硬化及并發(fā)癥，最終患者需要肝移植(LT)或走向死亡。終身口服熊去氧膽酸（UDCA）是PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。UDCA治療1年后血清堿性磷酸酶（ALP）<1.5×ULN（正常參考范圍上限），且膽紅素水平在正常范圍，即符合應(yīng)答良好（巴黎II標(biāo)準(zhǔn)）。大約40%的患者UDCA治療后應(yīng)答不佳，存在慢性進(jìn)展及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。目前指南推薦對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者，可加用奧貝膽酸或貝特類(lèi)藥物等二線治療。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，經(jīng)常面臨的問(wèn)題是：ALP＜1.5×ULN但沒(méi)有完全正常的患者是否應(yīng)該接受二線治療？全球PBC研究小組2020年在《AmJGastroenterology》發(fā)表研究論文指出1：ALP完全正常的患者10年生存率為93.2%，明顯高于ALP在1.0-1.67×ULN之間的患者10年生存率（86.1%），膽紅素水平大于0.6×ULN時(shí)，肝移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。因此，當(dāng)ALP正?；蚰懠t素水平≤0.6×ULN的時(shí)候，患者肝移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。該研究小組近期在《Hepatology》期刊上的最新研究論文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)2：ALP正?；湍懠t素≤0.6×ULN這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中，ALP正?；桥cPBC患者10年無(wú)并發(fā)癥（食管胃底靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病和肝癌）生存更為相關(guān)的因素。UDCA應(yīng)答良好，但ALP持續(xù)升高在1.1-1.5×ULN之間的PBC患者，特別是肝纖維化程度較高（肝臟彈性超聲硬度值LSM大于10kPa）和年齡較輕的患者，仍有不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，推薦積極進(jìn)行二線治療。基于上述研究，可以認(rèn)為將ALP和總膽紅素控制在完全正常范圍對(duì)患者來(lái)說(shuō)預(yù)后可能會(huì)更好。我們?cè)谂R床中也經(jīng)常遇到此類(lèi)案例，以下是我們治療的一位患者的情況：患者，方，女性，49歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年12月來(lái)我院免疫性肝病門(mén)診就診?；颊咦钤缭?年前（2016年6月）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST100-150之間，堿性磷酸酶ALP約800，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT約400。從2016年到2019期間，患者間斷服用護(hù)肝藥物。2019年住院系統(tǒng)檢查，查自身抗體：抗線粒體抗體AMA-M2++++，ANA1:160，可溶性核蛋白抗體陽(yáng)性，著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝臟穿刺活檢提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），重疊自身免疫性肝炎（AIH）依據(jù)不足。診斷：PBC。隨后開(kāi)始規(guī)律服用熊去氧膽酸（每日3顆），肝功能指標(biāo)逐步好轉(zhuǎn)，半年后肝功能指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，一般ALT和AST在40-50之間，ALP約130-160，GGT約60-90之間，膽紅素正常范圍。2022年12月來(lái)我院免疫性肝病專(zhuān)科門(mén)診就診，綜合分析患者病情：PBC診斷明確，按照治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，屬于UDCA治療應(yīng)答良好的范疇。但患者年齡較輕且有早期肝硬化趨勢(shì)，為防止進(jìn)一步進(jìn)展，予加用二線貝特類(lèi)藥物治療。一年后復(fù)查肝功能和肝臟彈性超聲指數(shù)均有明顯好轉(zhuǎn)?？偨Y(jié)：PBC治療不能“死板”套用指南或標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于ALP在1.0–1.5×ULN范圍的“高?！被颊撸貏e是有較為明確的纖維化的和年齡較輕的患者，也應(yīng)積極考慮二線藥物治療，降低遠(yuǎn)期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。參考文獻(xiàn)：1.?MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2.?CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.2024年01月05日987
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李芬主任醫(yī)師 湘雅二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 然后的話，這個(gè)胃病友的提問(wèn)啊，偶爾發(fā)現(xiàn)抗線粒體抗體mmr亞型強(qiáng)陽(yáng)性，肝功正常，B超也正常，沒(méi)有癥狀可以診斷PBC嘛，所以說(shuō)這個(gè)胃病友的提問(wèn)啊，因?yàn)槟阒v的PVC的話，我們是兩個(gè)PVC，原來(lái)用的PVC叫原發(fā)性膽汁性肝硬化，現(xiàn)在的話，它的名字變了，也還叫PVC，叫做叫做原發(fā)性膽汁性膽管炎，這兩個(gè)兩個(gè)中文詞不一樣，但是它英文是一樣的，就是對(duì)于這位病要的提問(wèn)啊，我們現(xiàn)在的話很明確的話，就是抗性去看，因?yàn)槟氵@種情況我們是碰到過(guò)的啊，也跟你一樣的，很糾結(jié)的病人就跑過(guò)來(lái)來(lái)問(wèn)我們是不是PC，所以說(shuō)我們應(yīng)該來(lái)說(shuō)的話，十年前就已經(jīng)解決了這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)闉槭裁?？因?yàn)槭昵拔覀冇幸徊ㄟ@樣的病人，因?yàn)橛捎谖覀兊臋z測(cè)手段的一個(gè)提高了以后，當(dāng)時(shí)就發(fā)現(xiàn)了一波這樣的病人。 絕大部分病人就聽(tīng)從了我們的建議，就是90%左右的病人聽(tīng)從了我們的建議，就定期來(lái)復(fù)查，因?yàn)閺?fù)查如果你這些肝功能B超都是正常的，也沒(méi)有癥狀，所以病人就沒(méi)有吃藥，然后就是定期來(lái)復(fù)查，但是也有極個(gè)別就是我們講的小于10%的病人比較糾結(jié)，最后的話就是去做了肝穿，因?yàn)槲覀冎v的不是一個(gè)人做，我們前前后后應(yīng)該做了十幾個(gè)病人，而且在我們醫(yī)院里面，不同的學(xué)科對(duì)這個(gè)東西的2023年12月17日96
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 期需要做哪些檢查啊，然后呢，咱們說(shuō)原發(fā)性膽汁性肝硬化啊，我們其實(shí)在我們這咨詢(xún)的人應(yīng)該是原發(fā)性的，就是我們說(shuō)的PPC，其實(shí)臨上呢，我也見(jiàn)過(guò)，我也過(guò)那個(gè)繼發(fā)性的，就是我們有個(gè)患者的話，他原來(lái)是膽結(jié)石，在他們當(dāng)?shù)厥中g(shù)的時(shí)候呢，不小心他膽管切壞了，結(jié)果從膽汁就排泄有問(wèn)題，之后呢，他膽囊手術(shù)完之后呢，就補(bǔ)救手術(shù)，補(bǔ)救手術(shù)之后呢，他從此就出現(xiàn)了一個(gè)膽汁淤積，就是堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)肽酶升高，這個(gè)人的話，最后過(guò)了沒(méi)兩年的話，肝硬化它叫繼發(fā)性的，一般來(lái)說(shuō)的話，原發(fā)性的膽汁性肝硬化的診斷的話，是以那個(gè)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，就是ggt，還有堿性磷酸酶的升高為主，然后呢，伴有一個(gè)自身抗體的陽(yáng)性，比如說(shuō)抗纖體抗體的A的M2的型的陽(yáng)性啊，還有我們說(shuō)的GP210抗體，SP體，甚至說(shuō)現(xiàn)在來(lái)說(shuō)的話，有的體的陽(yáng)性都有可能是這個(gè)病，同時(shí)的話是一個(gè)老年女性，基本上可以不做的話，都可以診斷。 如果是那個(gè)伴有一些癥狀的話，這個(gè)病的最典型的癥狀的話是乏力和瘙癢，所以這個(gè)疾病的話，診斷清楚之后呢，有的時(shí)候大家我要給大家說(shuō)的一點(diǎn)，就這個(gè)病的病名起的不好，原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，大家一上網(wǎng)一搜的話，或者說(shuō)回家大家看到這個(gè)病名嚇一跳，就說(shuō)我就肝硬2023年11月27日40
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種緩慢進(jìn)展的疾病，高?；颊呖裳杆侔l(fā)展為失代償性肝硬化，甚至死亡。早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者并及時(shí)調(diào)整藥物治療方案有利于改善長(zhǎng)期預(yù)后。肝硬化門(mén)靜脈高壓診治BavenoⅦ共識(shí)提出肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)可在臨床實(shí)踐中用于早期識(shí)別可能發(fā)生臨床顯著性門(mén)脈高壓、失代償事件和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。BAVENOVII共識(shí)提出了代償期進(jìn)展性慢性肝病(cACLD)患者風(fēng)險(xiǎn)分層的“五分法”，基于肝臟彈性成像的肝硬度（LSM）數(shù)據(jù)，LSM值(10-15-20-25kPa)五分法代表逐漸升高的失代償事件和肝病相關(guān)死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，LSM值5kPa以下為正常，＜10kPa且無(wú)其他已知臨床表現(xiàn)或影像征象，可排除cACLD；TE值在10~15kPa，提示可能為cACLD；TE值＞15kPa，高度提示為cACLD。TE值＜10kPa的患者3年內(nèi)發(fā)生失代償和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)極低(≤1%)。LSM“五分法”已在乙肝、丙肝、慢性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎患者人群中被證實(shí)可靠，但尚未在PBC患者人群中被驗(yàn)證評(píng)估。近期，西京醫(yī)院韓英教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)回顧性隊(duì)列分析評(píng)估肝臟彈性成像肝硬度值對(duì)PBC患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，首次在PBC患者隊(duì)列驗(yàn)證了BavenoVII“五分法”的預(yù)測(cè)效力，研究結(jié)果發(fā)表在《HepatologyInternational》期刊上。本研究回顧性分析了2016年1月至2022年1月在西京醫(yī)院就診的PBC患者數(shù)據(jù)。隨訪期間共792人接受彈性成像檢測(cè)，排除了120名既往已有肝硬化失代償事件發(fā)生的患者，最后納入672名患者，共2552次有效肝臟彈性成像LSM數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證肝臟彈性成像肝硬度值對(duì)PBC患者不良預(yù)后事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。不良預(yù)后事件是指發(fā)生肝臟相關(guān)死亡、肝移植或肝硬化失代償（腹水、肝性腦病或食管胃底曲張靜脈破裂出血）。LSM“五分法”可以預(yù)測(cè)PBC患者病情進(jìn)展LSM“五分法”（10–15–20kPa）表示肝病相關(guān)死亡、肝移植或肝硬化失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)較高；發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越高。本研究中所有納入PBC患者3年中出現(xiàn)不良預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)為8%（39/468），LSM?<10kPa?的患者為15kPa。在12個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，39人（22%）獲得CSIL，140人（78%）未獲得CSIL，獲得CSIL患者發(fā)生不良預(yù)后事件的比例數(shù)量分別為221%（8例），未獲得CSIL患者發(fā)生不良預(yù)后事件的比例為2%（3例）。CSIL使PBC患者的主要進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加了9.96倍?？偨Y(jié)：（1）LSM和ΔLSM/ΔT（LSM進(jìn)展速度）是主要不良預(yù)后事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）LSM“五分法”（10–15–20kPa）表示主要不良預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高；（3）LSM患者?2023年11月19日696
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是自身免疫性肝病的一種，其特征是肝內(nèi)小膽管非化膿性炎癥，部分可進(jìn)展為肝硬化。前面文章中我們介紹了PBC診斷最主要的自身抗體-抗線粒體抗體（AMA）（抗線粒體抗體（AMA）與PBC）。然而，仍有約5%-10%的PBC患者AMA為陰性。這部分患者可以通過(guò)檢測(cè)PBC特異性抗核抗體（ANA），如抗gp210和抗sp100抗體協(xié)助診斷。以下重點(diǎn)介紹抗gp210抗體。1.抗gp210抗體是診斷PBC的可靠指標(biāo)PBC患者抗gp210陽(yáng)性率為14.3%-48.2%，AMA陰性PBC患者中抗gp210陽(yáng)性率為15.4%-46.7%?？筭p210對(duì)PBC的診斷具有非常高的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，特異性超過(guò)99%，敏感性約25%。自2017年以來(lái)，抗gp210已成為診斷AMA陰性PBC的診斷標(biāo)志物，提高了診斷率，從而避免了一些患者不必要的肝活檢。2.抗gp210陽(yáng)性患者肝功能異常更嚴(yán)重在生化指標(biāo)上，抗gp210陽(yáng)性PBC患者的堿性磷酸酶（ALP）、膽紅素、球蛋白和免疫球蛋白M（IgM）水平均高于抗gp210陰性患者。在初診患者中，抗gp210陽(yáng)性PBC患者血清膽管損傷指標(biāo)水平（ALP和GGT）就明顯高于陰性患者，表明在疾病早期膽管損傷就更嚴(yán)重。3.抗gp210陽(yáng)性患者治療反應(yīng)更差抗gp210陽(yáng)性PBC患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）治療應(yīng)答率低于陰性患者。二線藥物，如奧貝膽酸、貝特類(lèi)和糖皮質(zhì)激素是治療UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的主要方案。然而，抗gp210陽(yáng)性患者的二線藥物治療效果仍不令人滿意?？筭p210陽(yáng)性患者二線藥物治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALP和IgM水平仍高于抗gp210陰性患者。4.抗gp210陽(yáng)性患者預(yù)后更差抗-gp210與PBC患者預(yù)后不良密切相關(guān)?？筭p210陽(yáng)性PBC患者死亡率是陰性患者的3倍，肝衰竭死亡率是陰性患者的3.5倍?？筭p210陽(yáng)性PBC患者的無(wú)肝移植生存時(shí)間明顯短于陰性PBC患者?？筭p210可以與臨床特征一起幫助識(shí)別具有更嚴(yán)重預(yù)后的PBC患者?？偨Y(jié)：抗gp210抗體是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的疾病特異性抗核抗體。與抗gp210陰性者相比，陽(yáng)性患者對(duì)熊去氧膽酸（UDCA）和其他二線藥物治療反應(yīng)較差，炎癥更重，預(yù)后更差。參考文獻(xiàn)WangX,YangZ,RanY,LiL,WangB,ZhouL.Anti-gp210-positiveprimarybiliarycholangitis:Thedilemmaofclinicaltreatmentandemergingmechanisms.AnnHepatol.2023Sep-Oct;28(5):101121.2023年10月12日735
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