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肖瀟副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 消化科 3分鐘教你認識PBC。 故事要從半年前開始說起，年入中年的我開始陸續(xù)出現(xiàn)食欲不振、疲憊乏力、整夜的失眠和愈加嚴重的手腳瘙癢。這是怎么回事？我急忙趕到醫(yī)院進行檢查，這上上下下的指標讓我大吃一驚。 待完善B超、CT等檢查后，我找到了權(quán)威的專家。 竟然是原發(fā)性膽汁性膽管炎。 這就是我被發(fā)現(xiàn)得了PBC的全過程。 在過去半年里，我不安、孤獨、痛苦，時常在想，為什么會是我的這個病呢？我又做錯了什么呢？為什么？ 千萬不要內(nèi)耗。 PVC的發(fā)生與不良生活習(xí)慣、酗酒、藥物濫用沒有一點關(guān)系。 研究表示，多數(shù)與遺傳和環(huán)境中未知的因素有關(guān)。 那么接下來讓我?guī)阏J識一下PPC。 2023年，PBC正式納入第二批罕見病目錄。 PPC原名原發(fā)性膽汁性肝硬化。 2015年，由仁濟醫(yī)院馬熊主任為中國代表，正式更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎。 作為人體內(nèi)最大的化工廠，我們肝臟身負重任，他可以參與解毒、調(diào)節(jié)免疫、合成膽汁等。 肝臟里面藏著一顆膽管樹，有數(shù)不清的細小膽管。 當(dāng)PPC發(fā)生時，免疫細胞出現(xiàn)，破壞膽管壁，造成肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積。 你也可以理解為體內(nèi)發(fā)生了02月01日
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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團有限公司中心醫(yī)院 普外科 1.疾病概述1.1定義與分類原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PrimaryBiliaryCholangitis,PBC，舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。根據(jù)細胞學(xué)損害的部位及機制，原發(fā)性膽汁淤積性肝病可進一步分類為肝細胞性膽汁淤積、膽管細胞性膽汁淤積和混合型膽汁淤積。肝細胞性膽汁淤積主要病因包括病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等；膽管細胞性膽汁淤積主要病因有PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）等；混合型膽汁淤積則同時存在肝細胞和膽管細胞的損傷。1.2流行病學(xué)特征PBC的發(fā)病率在世界各地差異較大。2016年日本研究顯示其流行率為33.8/10萬，與歐洲國家、美國和加拿大相當(dāng)，但中國香港的發(fā)病率僅有3.1/10萬。這種差異可能歸因于地區(qū)或研究期間的流行病學(xué)差異、病例發(fā)現(xiàn)或確定研究設(shè)計的差異，或診斷標準的差異。以往認為PBC在我國極為少見，然而隨著對本病的認識不斷加深以及抗線粒體抗體檢測的逐漸普及，文獻報道的PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢。2010年廣州學(xué)者報道，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬，并不低于國外文獻報道。這些研究均提示，PBC在我國并不是非常少見的疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。2.發(fā)病機制2.1自身免疫因素原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）是一種典型的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)。在PBC患者中，免疫系統(tǒng)錯誤地將自身組織（主要是肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細胞）識別為外來抗原，從而引發(fā)免疫攻擊。研究表明，超過95%的PBC患者血清中可檢測到抗線粒體抗體（AMA），尤其是AMA-M2亞型，其陽性率高達90%95%，是PBC的特異性標志。這些自身抗體的產(chǎn)生提示了免疫系統(tǒng)對自身抗原的異常識別和攻擊。此外，PBC患者的免疫系統(tǒng)中，CD4+和CD8+T淋巴細胞數(shù)量增多，這些細胞直接攻擊膽管上皮細胞，導(dǎo)致膽管炎癥和損傷。這種免疫介導(dǎo)的膽管損傷是PBC發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，隨著膽管的逐漸破壞，膽汁流動受阻，進而引發(fā)膽汁淤積和肝纖維化。免疫反應(yīng)不僅局限于膽管，還可能涉及肝細胞，進一步加重肝臟損傷。2.2遺傳易感性遺傳因素在PBC的發(fā)病中起著重要作用。PBC具有明顯的家族聚集性，患者的一級親屬患病風(fēng)險顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，PBC與多個基因位點相關(guān)，其中最顯著的是人類白細胞抗原（HLA）基因。例如，攜帶HLA-DR8和HLA-DR3基因的個體患PBC的風(fēng)險更高。此外，其他非HLA基因如PTPN22、CTLA4等也與PBC的易感性相關(guān)。這些基因的多態(tài)性可能影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，使個體更容易發(fā)生自身免疫反應(yīng)。在家族性PBC患者中，研究發(fā)現(xiàn)某些基因突變與疾病的早發(fā)和嚴重程度相關(guān)。例如，ATP8B1基因突變與進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）有關(guān)，而PFIC患者中部分可發(fā)展為PBC。這些遺傳易感性因素不僅增加了個體患PBC的風(fēng)險，還可能影響疾病的進展和治療反應(yīng)。2.3環(huán)境因素盡管遺傳因素在PBC的發(fā)病中起重要作用，但環(huán)境因素也不可忽視。環(huán)境因素可能與遺傳易感性相互作用，共同促進PBC的發(fā)生和發(fā)展。常見的環(huán)境因素包括感染、藥物暴露、飲食習(xí)慣和生活方式等。感染是PBC發(fā)病的潛在誘因之一。研究表明，某些病毒感染（如EB病毒、巨細胞病毒等）可能觸發(fā)PBC的發(fā)生。這些病毒可能通過分子模擬機制，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對自身膽管組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，藥物和化學(xué)物質(zhì)的暴露也可能與PBC的發(fā)病有關(guān)。例如，某些藥物（如氯丙嗪、甲氨蝶呤等）可引起藥物性膽汁淤積，其發(fā)病機制與PBC相似。飲食習(xí)慣和生活方式也可能影響PBC的發(fā)病風(fēng)險。高脂飲食、缺乏運動等不良生活方式可能加重肝臟負擔(dān)，促進疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機制尚需進一步研究?？傊?，環(huán)境因素與遺傳易感性相互作用，共同影響PBC的發(fā)病過程。3.臨床表現(xiàn)3.1典型癥狀原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PBC）的臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀通常較為隱匿，隨著病情進展逐漸明顯。以下是PBC的典型癥狀：?乏力：乏力是PBC最常見的早期癥狀，約70%80%的患者會出現(xiàn)不同程度的疲勞感。這種乏力通常表現(xiàn)為持續(xù)性的全身無力，患者常感到精力不足，難以完成日常活動。乏力的具體機制尚不明確，可能與促腎上腺皮質(zhì)激素軸中潛在的5-羥色胺能神經(jīng)傳遞異?；蛏窠?jīng)內(nèi)分泌缺陷有關(guān)。?瘙癢：瘙癢是PBC的另一個典型癥狀，約50%的患者在疾病早期會出現(xiàn)皮膚瘙癢。瘙癢通常為全身性，但以四肢和背部較為常見，且多在夜間加重。瘙癢的發(fā)生可能與膽汁酸在皮膚中的沉積有關(guān)，膽汁酸刺激皮膚神經(jīng)末梢，引發(fā)瘙癢感。此外，瘙癢也可能與血清中某些代謝產(chǎn)物的積累有關(guān)。?黃疸：黃疸是PBC病情進展的重要標志，通常在疾病中晚期出現(xiàn)。黃疸表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染，是由于膽汁淤積導(dǎo)致膽紅素在血液中積累所致。黃疸的出現(xiàn)提示肝內(nèi)膽管損傷較為嚴重，膽汁排泄受阻。隨著黃疸的加重，患者的皮膚黃染可能逐漸加深，并可能出現(xiàn)尿色加深、糞便顏色變淺等表現(xiàn)。?脂肪瀉：由于膽汁酸分泌減少，影響了脂類的消化和吸收，PBC患者可能出現(xiàn)脂肪瀉。脂肪瀉表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便量多、油膩且有惡臭，常伴有腹脹、腹痛等不適。脂肪瀉不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致脂溶性維生素（如維生素A、D、E、K）的吸收障礙，進而引發(fā)相應(yīng)的營養(yǎng)缺乏癥狀。?骨質(zhì)疏松：PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松，這是由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，進而影響鈣的吸收和利用。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨骼脆弱，增加骨折的風(fēng)險，患者可能出現(xiàn)骨痛、腰背痛等癥狀。此外，骨質(zhì)疏松還可能引發(fā)其他骨骼疾病，如骨軟化癥。3.2并發(fā)癥PBC的并發(fā)癥多種多樣，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。以下是常見的并發(fā)癥：?肝硬化：隨著PBC病情的進展，肝內(nèi)膽管的持續(xù)破壞和炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。肝硬化是PBC最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長而增加。肝硬化可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能的嚴重損害，患者可能出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。?門靜脈高壓：肝硬化進一步發(fā)展可引起門靜脈高壓，這是由于肝臟內(nèi)血管阻力增加所致。門靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張、脾腫大等臨床表現(xiàn)。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓最嚴重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致大量出血，危及患者生命。?脂溶性維生素缺乏：由于膽汁酸分泌減少，PBC患者常出現(xiàn)脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收障礙。維生素A缺乏可導(dǎo)致夜盲、視力減退；維生素D缺乏可引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折；維生素E缺乏可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害；維生素K缺乏則可能導(dǎo)致凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，主要表現(xiàn)為膽固醇和甘油三酯水平升高。高脂血癥的發(fā)生可能與膽汁酸分泌減少、脂類代謝紊亂有關(guān)。盡管高脂血癥本身通常不會引起明顯癥狀，但長期高脂血癥可能增加心血管疾病的風(fēng)險。?膽管癌：PBC患者發(fā)生膽管癌的風(fēng)險較普通人群顯著增加。膽管癌是一種惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，常在疾病晚期才被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較差。因此，對于PBC患者，定期進行膽管癌篩查是非常重要的。4.診斷方法4.1實驗室檢查原發(fā)性膽汁淤積性肝病（PBC）的實驗室檢查是診斷的重要依據(jù)，主要包括以下幾個方面：?肝功能指標：PBC患者常表現(xiàn)為堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高，ALP升高通常較正常水平升高2～10倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）也可能升高，但早期患者膽紅素水平往往正常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正常或輕至中度升高，一般不超過正常值上限（ULN）的5倍。?自身抗體檢測：血清抗線粒體抗體（AMA）是診斷PBC的特異性指標，尤其是AMA-M2亞型的陽性率為90%～95%。AMA陽性也可見于其他疾病，如自身免疫性肝炎（AIH）患者或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一過性陽性）。此外，AMA陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。除AMA外，大約50%的PBC患者抗核抗體（ANA）陽性，在AMA呈陰性時可作為診斷的另一重要標志。對PBC較特異的抗核抗體包括抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在AMA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽性。?免疫球蛋白檢測：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實驗室特征之一。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高。但是IgM升高亦可見于其他多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。?其他指標：部分PBC患者可出現(xiàn)高脂血癥，膽固醇和甘油三酯均可升高，但典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性。通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險因素時，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測下，應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。4.2影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查在PBC的診斷中具有重要意義，主要用于排除其他可能引起膽汁淤積的疾病，如肝外膽道梗阻等。常用的影像學(xué)檢查方法包括：?超聲檢查：超聲檢查是一種無創(chuàng)、便捷的檢查方法，可觀察肝臟的大小、形態(tài)、實質(zhì)回聲等情況，還能檢測肝內(nèi)外膽管是否存在擴張、結(jié)石、腫瘤等病變。對于PBC患者，超聲檢查通常顯示肝內(nèi)膽管擴張，但難以清晰顯示小膽管的病變。因此，超聲檢查主要用于初步排除肝外膽道梗阻等其他疾病。?磁共振胰膽管成像（MRCP）：MRCP能清晰地顯示胰膽管系統(tǒng)的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，對于診斷膽管梗阻的部位和原因具有較高的準確性。在PBC患者中，MRCP可顯示肝內(nèi)膽管的輕度不規(guī)則，膽總管局灶性信號流空，少數(shù)患者可出現(xiàn)膽總管狹窄。此外，MRCP還可用于排除原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或其他大膽管病變。?瞬時彈性測定檢查：瞬時彈性測定檢查是一種無創(chuàng)性檢查手段，可用于評估PBC患者的肝纖維化程度。通過測量肝臟的硬度值，可對肝纖維化進行分級，有助于判斷疾病的進展和預(yù)后。4.3肝活檢肝活檢是診斷PBC的重要手段之一，尤其對于AMA陰性者或轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者。肝活檢可明確肝臟病變的性質(zhì)和程度，有助于排除其他疾病，如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等。此外，肝組織病理學(xué)檢查還可對PBC進行分期，有助于判斷疾病的進展和預(yù)后。PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100μm的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig等將PBC分為4期：?Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細胞及漿細胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100μm以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變（floridductlesion），是PBC的特征性病變?？梢娪诟髌?，但以I期、II期多見。?II期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細胞及肉芽腫所取代，這些炎性細胞常侵入臨近肝實質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍可出現(xiàn)細膽管反應(yīng)性增生。增生細膽管周圍水腫、中性粒細胞浸潤伴間質(zhì)細胞增生，常伸入臨近肝實質(zhì)破壞肝細胞，形成細膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴大。?III期：進行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。?IV期：肝硬化期。肝實質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍肝細胞膽汁淤積，可見毛細膽管膽栓。5.治療策略5.1一線治療藥物原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的一線治療藥物主要針對疾病的核心病理機制，旨在緩解癥狀、延緩疾病進展，并改善患者的生活質(zhì)量。?熊去氧膽酸（UDCA）：UDCA是目前唯一被FDA批準用于PBC治療的藥物。其作用機制包括促進膽汁分泌、減少膽汁酸的細胞毒性，從而保護膽管細胞和肝細胞。UDCA的標準劑量為13～15mg/kg/d。多項研究表明，UDCA可有效降低血清膽紅素、ALP、GGT、ALT、AST及膽固醇等水平。對于UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對照組相似。然而，約30%～40%的患者對UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進一步探索其他治療方案。5.2二線治療藥物對于對UDCA應(yīng)答不佳的患者，目前尚無統(tǒng)一的二線治療方案，但有多種藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。?奧貝膽酸（OCA）：OCA是一種法尼酯X受體（FXR）激動劑。一項多中心隨機對照臨床試驗顯示，對于對UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者，加用OCA治療可顯著降低ALP、GGT、ALT水平。然而，OCA治療也可能導(dǎo)致瘙癢加重和高密度膽固醇降低等不良反應(yīng)，其長期療效和安全性仍需進一步驗證。?貝特類藥物：貝特類藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）通過抗炎、促進膽汁分泌等機制，可能對UDCA應(yīng)答不佳的患者有益。一項薈萃分析顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對瘙癢和ALT水平的改善無顯著差異。此外，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組相當(dāng)。?布地奈德：布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素受體激動劑。研究表明，布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標。然而，布地奈德治療可能增加糖尿病、骨質(zhì)疏松等風(fēng)險，且不適用于肝硬化或門靜脈高壓患者。5.3對癥治療對癥治療旨在緩解PBC患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。?瘙癢：瘙癢是PBC的常見癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。消膽胺是治療瘙癢的一線藥物，其推薦劑量為4～16g/d。對于消膽胺無效或不耐受的患者，利福平可作為二線用藥。此外，利多卡因、納曲酮等藥物也可用于治療瘙癢。?疲勞：疲勞是PBC患者常見的癥狀之一。目前尚無特效藥物治療疲勞，但一些研究表明，心理干預(yù)、運動療法等非藥物治療可能對緩解疲勞有一定幫助。?骨質(zhì)疏松：由于膽汁酸分泌減少導(dǎo)致脂溶性維生素D吸收障礙，PBC患者常伴有骨質(zhì)疏松。補充鈣和維生素D是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施。對于骨質(zhì)疏松較為嚴重的患者，可考慮使用雙膦酸鹽等藥物。?高脂血癥：PBC患者常伴有高脂血癥，但通常不需要降脂治療。當(dāng)患者存在其他心血管危險因素時，可在適當(dāng)監(jiān)測下使用他汀及貝特類藥物。6.預(yù)后評估6.1生存率與生存時間原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）的自然病程通常較長，但未經(jīng)治療的患者預(yù)后較差。研究表明，PBC患者的平均生存時間在癥狀出現(xiàn)后約為10年。具體而言，PBC的自然史大致分為四個階段：?臨床前期：抗線粒體抗體（AMA）陽性，但生物化學(xué)指標無明顯異常，此階段患者通常無癥狀，生存時間較長。?無癥狀期：主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標異常，但沒有明顯臨床癥狀，平均生存時間約為15年。?癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀，從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時間為5～8年。?失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)，此階段以膽紅素進行性升高為特點，當(dāng)膽紅素達到34.2μmol/L時，平均生存時間為4年；達到102.6μmol/L時，則標志著患者進入終末階段，平均生存時間為僅2年。然而，隨著熊去氧膽酸（UDCA）的應(yīng)用，PBC患者的生存期顯著延長。對UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對照組相似。一項包含7項隨機臨床研究共1038例患者的薈萃分析也表明，UDCA可降低病死率或肝移植的需求率。此外，肝移植是治療終末期PBC的有效手段，PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80%、72%。6.2影響預(yù)后的因素影響PBC患者預(yù)后的因素較為復(fù)雜，涉及多方面因素，以下是主要的影響因素：6.2.1臨床特征?癥狀表現(xiàn)：癥狀的出現(xiàn)和嚴重程度對預(yù)后有顯著影響。乏力和瘙癢是PBC的常見癥狀，約70%80%的患者會出現(xiàn)乏力，瘙癢可見于20%～70％的患者。癥狀的出現(xiàn)提示疾病進展，癥狀迅速惡化是預(yù)后不良的征兆。?并發(fā)癥：PBC患者常見的并發(fā)癥包括肝硬化、門靜脈高壓、膽管癌等。肝硬化是PBC最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨著病程的延長而增加。門靜脈高壓可導(dǎo)致腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重并發(fā)癥。膽管癌的發(fā)生率較普通人群顯著增加，這些并發(fā)癥均會顯著影響患者的預(yù)后。?年齡和性別：PBC多見于中老年女，患者年齡較大是預(yù)后不良的因素之一。此外，男性PBC患者在確診時往往處于疾病進展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對UDCA應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細胞癌風(fēng)險亦更高，整體預(yù)后更差。6.2.2實驗室檢查指標?肝功能指標：堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）顯著升高是PBC的典型生物化學(xué)表現(xiàn)。血清總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）的升高提示疾病進展。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）通常為正常或輕至中度升高。這些指標的變化與疾病的嚴重程度和預(yù)后密切相關(guān)。?自身抗體：抗線粒體抗體（AMA）陽性是PBC的特異性標志，尤其是AMA-M2亞型的陽性率為90%～95%。AMA陽性與疾病的嚴重程度和預(yù)后無直接相關(guān)性，但AMA陰性的PBC患者可能預(yù)后更差。?免疫球蛋白：血清免疫球蛋白M（IgM）升高是PBC的實驗室特征之一，IgM的升高程度與疾病的嚴重程度有一定相關(guān)性。?其他指標：高脂血癥、脂溶性維生素缺乏等也是PBC的常見實驗室表現(xiàn)，這些指標的異?？赡芴崾炯膊〉倪M展和預(yù)后不良。6.2.3治療反應(yīng)?UDCA治療應(yīng)答：UDCA是PBC的一線治療藥物，對UDCA治療有生物化學(xué)應(yīng)答的患者，其生存期與健康對照組相似。然而，約30%～40%的患者對UDCA應(yīng)答不完全，這提示需要進一步探索其他治療方案。UDCA治療應(yīng)答不佳的患者，其遠期生存率低于健康對照人群。?二線治療藥物：對于UDCA應(yīng)答不佳的患者，多種二線治療藥物在臨床研究中顯示出一定的療效。例如，奧貝膽酸（OCA）可顯著降低ALP、GGT、ALT水平，但可能加重瘙癢和降低高密度膽固醇。貝特類藥物（如非諾貝特、苯扎貝特）可改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對瘙癢和ALT水平的改善無顯著差異。布地奈德聯(lián)合UDCA可改善非肝硬化PBC患者的血清學(xué)和組織學(xué)指標，但不適用于肝硬化或門靜脈高壓患者。?治療依從性：治療依從性對預(yù)后有重要影響。長期規(guī)律使用UDCA等藥物，可有效延緩疾病進展。然而，部分患者可能因藥物不良反應(yīng)或經(jīng)濟因素等，導(dǎo)致治療依從性差，進而影響預(yù)后。6.2.4其他因素?遺傳因素：PBC具有遺傳易感性，家族史的患者占PBC患者的1.3%9.0%。攜帶特定基因位點（如HLA-DR8、HLA-DR3等）的個體患PBC的風(fēng)險更高。這些遺傳因素可能影響疾病的進展和預(yù)后。?生活方式：高脂飲食、缺乏運動等不良生活方式可能加重肝臟負擔(dān)，促進疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，吸煙和飲酒等習(xí)慣也可能與PBC的發(fā)病相關(guān)，但具體機制尚需進一步研究。7.特殊情況處理7.1妊娠期患者原發(fā)性膽汁淤積性肝?。≒BC）在妊娠期患者中需要特別關(guān)注，因為妊娠可能加重肝臟負擔(dān)，影響疾病進展和母嬰健康。7.1.1診斷與監(jiān)測?診斷：妊娠期PBC的診斷標準與非妊娠期相同，主要依據(jù)血清學(xué)檢查（如ALP、GGT升高，AMA陽性）和肝活檢。但需注意，妊娠期生理性肝功能變化可能干擾診斷，需結(jié)合臨床癥狀和病史綜合判斷。?監(jiān)測：妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測肝功能指標，每4-6周復(fù)查一次。對于已確診的PBC患者，需特別關(guān)注瘙癢、乏力等癥狀的變化，以及胎兒發(fā)育情況。7.1.2治療策略?藥物治療：熊去氧膽酸（UDCA）在妊娠期和哺乳期被認為是安全的，可繼續(xù)使用。但奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物在妊娠期的安全性尚未充分證實，一般不推薦使用。?對癥治療：對于瘙癢癥狀，可使用消膽胺，但需注意其可能影響脂溶性維生素吸收，需補充維生素。對于乏力等其他癥狀，可嘗試心理干預(yù)和適當(dāng)運動。7.1.3妊娠期管理?多學(xué)科協(xié)作：建議產(chǎn)科、肝病科等多學(xué)科協(xié)作，制定個體化管理方案。對于高風(fēng)險妊娠，如肝功能失代償或胎兒發(fā)育異常，需密切監(jiān)測并及時干預(yù)。?分娩方式：一般情況下，PBC患者可選擇自然分娩，但需根據(jù)肝功能狀態(tài)和胎兒情況綜合評估。對于有肝硬化或門靜脈高壓的患者，需謹慎選擇分娩方式，以減少并發(fā)癥風(fēng)險。7.2肝移植患者肝移植是PBC終末期的有效治療手段，但術(shù)后管理復(fù)雜，需長期隨訪和個體化治療。7.2.1術(shù)后隨訪?隨訪頻率：術(shù)后1年內(nèi)，建議每周隨訪一次，3個月后全面復(fù)查，包括肝功能、血常規(guī)、免疫抑制劑血藥濃度等。術(shù)后3-6個月每2周隨訪一次，6-12個月每月隨訪一次。術(shù)后超過1年，建議每3-6個月復(fù)查一次。?特殊檢查：定期進行肝臟穿刺活檢，以早期發(fā)現(xiàn)移植肝病變。此外，還需進行胃腸鏡檢查、心血管高危因素篩查等。7.2.2治療與管理?免疫抑制劑：術(shù)后需長期使用免疫抑制劑，如他克莫司、環(huán)孢素等，以預(yù)防排斥反應(yīng)。需密切監(jiān)測藥物副作用，如感染、高血壓、糖尿病等。?并發(fā)癥處理：對于術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥，如膽道并發(fā)癥、感染等，需及時診斷和治療。對于新發(fā)腫瘤，需定期篩查并早期干預(yù)。7.2.3生活方式與心理支持?生活方式：建議患者保持健康的生活方式，包括平衡飲食、適當(dāng)運動、戒煙限酒。對于骨質(zhì)疏松風(fēng)險較高的患者，需補充鈣和維生素D。?心理支持：肝移植患者術(shù)后面臨較大的心理壓力，需提供心理支持和疏導(dǎo)，幫助患者適應(yīng)新生活。01月22日432
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類二線藥物。此外，近年來各項研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭取ALP完全正常有利于進一步降低疾病進展風(fēng)險，降低死亡率或肝移植需求（詳見：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專家提出PBC治療目標可以分為從低到高3個層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正?；?、膽紅素正?；摇?.6ULN；最高目標是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時達到ALT和AST正?；榱藸幦「叩呐R床治療目標，部分患者單用一個二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類藥物三聯(lián)療法的長期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項來自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實世界研究結(jié)果，評估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進一步加用貝特類藥物對PBC患者的療效和長期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽性，55.6%為ANA陽性。開始OCA治療時的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時間為35個月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進一步改善指標（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類藥物距離開始OCA治療的中位時間為18個月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項肝臟指標整個治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實現(xiàn)了生化應(yīng)答?；颊咴?2個月、24個月和36個月時實現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評分低均是有利于達到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進一步證實三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說明三聯(lián)治療的確能夠促進達到生化應(yīng)答的治療目標。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進一步加用貝特類藥物三聯(lián)方案可使ALP進一步下降約0.84倍，使GGT進一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個月時，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進膽固醇進一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險評分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險評分降低0.37分。MELD評分和瞬時彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個月、24個月和36個月三個時間點，ALP完全正常的累計發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達到深度應(yīng)答目標累計發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對二聯(lián)方案來說，三聯(lián)治療組的上述指標完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭取ALP正常化、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評估2-3級瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個月時2-3級瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個月時下降到6%，在第36個月時下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級瘙癢，5例在加用貝特類治療后獲得改善。安全性和耐受性評估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無應(yīng)答，腹水進展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒有顯著差異?；颊哧犃兄校?5位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標進一步正?；瑢DCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭取更優(yōu)治療目標，同時能夠改善患者瘙癢。參考文獻GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.2024年05月11日900
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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 嗯，張大夫，原發(fā)性膽汁性膽管炎頭暈，這幾天能吃中藥調(diào)理嗎？還有我能吃維生素B族嗎？啊，為什么要吃B族呢？好多人吃問我經(jīng)常問大夫說我要不要吃維生素，那就是說誰說要吃維生素呢？啊從這個病的角度來說的話，沒事，不需要吃維生素，這是第一。另外的話，你頭暈的話，你得去那個看看是血壓高了還是腦血管的疾病，如果你沒有檢查了，沒有器質(zhì)性的問題，你吃中藥調(diào)理是沒有問題的。另外的話，原發(fā)性膽汁性膽管炎的話，這個病的話，到嚴重階段會有肝硬化的，如果你有肝纖維化肝硬化的話，早就該吃中藥了啊，如果只是有膽管炎階段的話，那就只吃雄取氧膽酸就可以了。 張主任。2024年01月18日36
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以慢性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的免疫性肝病，瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一。瘙癢會嚴重降低PBC患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠不足、疲憊，并顯著加重疲勞等其他癥狀。隨著氣溫降低，秋冬季節(jié)有瘙癢癥狀的PBC患者越來越多。門診也有多位患者咨詢PBC合并瘙癢如何處理。今天，特別介紹一下PBC患者合并瘙癢的評估和處理。1.?PBC合并瘙癢發(fā)生率高據(jù)研究，PBC患者瘙癢的發(fā)生率約為70-80%。大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)73.5%PBC患者在病程中出現(xiàn)瘙癢，34.5%為持續(xù)性瘙癢（持續(xù)6周以上），11.7%為重度瘙癢。PBC患者的瘙癢呈全身性和間歇性，通常四肢特別是腳底和手掌更為嚴重，并且可因為遇熱或接觸動物皮毛（如羊毛）而加重。瘙癢嚴重程度有晝夜差異，傍晚或夜間癥狀通常更重。2.?PBC瘙癢嚴重程度與生化指標無關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者中，血生化中膽汁淤積指標（堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等）與瘙癢強度之間缺乏相關(guān)性，甚至有些患者在疾病晚期反而出現(xiàn)瘙癢癥狀改善，說明瘙癢與組織學(xué)進展無明顯相關(guān)性。3.?PBC瘙癢的發(fā)生機制PBC患者瘙癢的機制并不明確。最初認為瘙癢是由于血漿中膽汁酸水平增高及其在皮膚中的聚積引起。然而有研究發(fā)現(xiàn)有的PBC患者膽汁酸水平明顯增高，但沒有瘙癢。此外，膽汁酸水平與瘙癢嚴重程度之間也缺乏相關(guān)性，且PBC晚期患者瘙癢癥狀反而得到改善使這一理論受到爭議。其他可能與PBC瘙癢相關(guān)的物質(zhì)有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、血清素和內(nèi)皮素水平升高等。4.?PBC伴瘙癢如何評估PBC伴瘙癢患者應(yīng)排除其他皮膚病和全身原因相關(guān)瘙癢癥，如慢性腎臟病和內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、糖尿病或貧血等。皮膚病通常表現(xiàn)為皮膚病變區(qū)域皮膚瘙癢。PBC患者瘙癢的皮膚通常沒有原發(fā)性病變，但后期會出現(xiàn)因為劇烈的抓撓會引起繼發(fā)性皮膚損傷，如抓痕、苔蘚樣變、瘙癢癥結(jié)節(jié)，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙癢如何處理皮膚基礎(chǔ)護理皮膚護理是最簡單基礎(chǔ)，成本低且不良反應(yīng)少的治療措施，可以有效避免干燥癥，改善瘙癢。應(yīng)盡量避免增加皮膚干燥/或刺激的情況，選擇保護皮膚和減少瘙癢的行為。同時，過度的抓撓會破壞局部皮膚屏障，加重瘙癢。應(yīng)學(xué)會轉(zhuǎn)移注意力，放松心情等以應(yīng)對瘙癢-抓撓循環(huán)。系統(tǒng)性藥物治療目前推薦用于PBC合并瘙癢的藥物已列表匯總?cè)缦?，因大部分藥物是超說明書范圍使用，治療過程中應(yīng)特別關(guān)注不良反應(yīng)及注意事項?？紒硐┌房紒硐┌肥侵委烶BC合并瘙癢的一線治療藥物，可以有效改善瘙癢且安全性好，服藥后瘙癢癥狀通常在4-11天內(nèi)改善，有效率達85%，部分患者可能會有胃腸道不適。目前推薦劑量為每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、燒心、便秘等。利福平利福平是治療PBC合并瘙癢的二線治療選擇，可用于考來烯胺治療無效或不能耐受患者，建議每日劑量為150-300mg/次，每天2次，平均起效時間是2天。肝毒性是利福平治療過程中潛在但不常見的嚴重不良反應(yīng)；在開始服用利福平后應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。苯巴比妥巴比妥類藥物苯巴比妥誘導(dǎo)CYP3A4酶的程度與利福平相似，可在較低程度上降低了PBC患者的瘙癢強度。如果其他治療方案無效，也可嘗試苯巴比妥。貝特類藥物貝特類（苯扎貝特和非諾貝特），是PBC熊去氧膽酸應(yīng)答不佳患者的二線治療藥物，其作用機制是抑制肝臟膽汁酸合成和攝取。研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物對于PBC相關(guān)瘙癢癥治療有效，可以有效降低瘙癢發(fā)生率，改善現(xiàn)有瘙癢的嚴重程度，并可改善PBC生化和組織學(xué)進展。貝特類藥物的主要嚴重不良反應(yīng)是肝毒性。血清肌酐水平可能也會輕微升高，治療過程中需進行監(jiān)測。阿片受體阻滯藥納曲酮、納美芬和納洛酮，是治療PBC患者皮膚瘙癢的另一種有效選擇。然而，PBC患者可能具有高水平的內(nèi)源性循環(huán)阿片類物質(zhì)，因此在開始治療時容易出現(xiàn)類阿片戒斷癥狀，如惡心、高血壓、蒼白、腹痛和厭食等。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)SSRIs在膽汁淤積性瘙癢癥中表現(xiàn)出輕度至中度的止癢作用。在一項研究中觀察到舍曲林能夠改善各種肝膽疾病患者的瘙癢強度。帕羅西汀也可作為一種替代藥物。舍曲林的推薦劑量為50至100mgqd，帕羅西汀為20mgqd。SSRI的常見不良反應(yīng)可能包括低鈉血癥、睡眠障礙、食欲下降和煩躁不安。其他治療方案及在研藥物上述方法及藥物無效或不能耐受不良反應(yīng)的患者，可考慮接受介入方法或參與臨床試驗，例如紫外線B光療、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、鼻膽管外引流、血漿置換、血漿分離或IBAT抑制劑等正在臨床試驗中的藥物?？偨Y(jié)：瘙癢癥狀嚴重增加PBC患者的痛苦。醫(yī)生和患者需提高認識，在排除了引發(fā)慢性瘙癢癥的其他因素并應(yīng)用基本皮膚護理后，應(yīng)用上述幾種全身藥物療法，可有效控制PBC患者的瘙癢癥。2023年12月23日485
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝內(nèi)非化膿性小膽管破壞為主要特征的自身免疫性肝病。由于長期膽汁淤積可引起鈣和維生素D吸收障礙、損害成骨細胞功能，使骨形成減少，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；其次，PBC多見于60歲以上的女性患者，而絕經(jīng)是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要危險因素，絕經(jīng)后女性PBC患者合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險明顯升高。再次，部分PBC患者可能同時使用了糖皮質(zhì)激素治療，進一步增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。一、骨質(zhì)疏松會有哪些癥狀？多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者沒有明顯的臨床癥狀，隨著病情的加重，患者可出現(xiàn)腰背疼痛，嚴重者出現(xiàn)脊柱變形，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴重后果。骨質(zhì)疏松的疼痛可表現(xiàn)為腰背疼痛或全身骨痛，夜間或負重活動時加重，可伴有肌肉痙攣、活動受限等。有時候表現(xiàn)為莫名其妙的腹背疼痛，會被誤診為膽囊炎、慢性胃炎等。嚴重骨質(zhì)疏松癥患者，可出現(xiàn)骨折。骨折發(fā)生的常見部位為椎體（胸、腰椎）、髖部（股骨近端）、前臂遠端和肱骨近端等。因椎體壓縮性骨折，可出現(xiàn)身高變矮或脊柱駝背畸形等，導(dǎo)致脊髓神經(jīng)受壓，或心肺功能及腹部臟器功能異常，出現(xiàn)便秘、腹痛、腹脹、食欲減退等不適。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生后，再骨折的風(fēng)險顯著增高。二、骨質(zhì)疏松應(yīng)如何診斷？骨質(zhì)疏松的診斷主要基于國際公認雙能X線吸收法骨密度測量結(jié)果。對于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，骨密度水平判斷通常用T值表示，T值=(實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差。骨質(zhì)疏松時，骨峰值降低程度將達到或超過2.5個標準差(T值≤-2.5SD)。三、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何治療？目前尚無統(tǒng)一公認的方案治療PBC合并骨質(zhì)疏松患者，治療經(jīng)驗大多來自絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究。其防治應(yīng)從多方面入手，包括消除危險因素、預(yù)防骨質(zhì)疏松以及治療PBC等。常用的骨質(zhì)疏松治療及預(yù)防包括基礎(chǔ)治療及雙膦酸鹽等藥物治療。首先需要控制并盡量避免骨質(zhì)疏松的危險因素，如鼓勵戒酒和戒煙，少喝咖啡和碳酸飲料，多曬太陽，適當(dāng)鍛煉，包括散步、慢跑、太極、瑜伽、跳廣場舞和打乒乓球等活動。采取避免跌倒的生活措施：如清除室內(nèi)障礙物，使用防滑墊，安裝扶手等補鈣：PBC患者需要定期檢測血清維生素D水平，并適當(dāng)補充維生素D。我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南指出50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000~1200mg，維生素D劑量可為800~1200IU/d。雙磷酸鹽：在多項阿侖膦酸鈉治療PBC患者的研究中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可顯著改善PBC患者骨密度。因口服雙膦酸鹽可能增加胃炎或食管炎的風(fēng)險，應(yīng)注意口服雙膦酸鹽可能造成的消化道不良反應(yīng)。建議在早餐前半小時服用阿侖膦酸鈉片，用溫水送服。服藥后多走動，避免平躺，這樣可以減少消化道不良反應(yīng)。地舒單抗：美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦地舒單抗作為骨折高危患者和無法使用口服治療的患者的一線治療。一項研究發(fā)現(xiàn)長期地舒單抗治療可顯著增加自身免疫性肝病患者的骨密度。地舒單抗有望成為PBC患者合并骨質(zhì)疏松的重要藥物。四、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何隨訪復(fù)查？骨質(zhì)疏松癥的治療是一個長期的過程，在接受治療期間應(yīng)對如下情況進行監(jiān)測：療效、鈣和維生素D攝入是否充足、藥物不良反應(yīng)。推薦在藥物首次治療或改變治療后每年重復(fù)骨密度測量，以監(jiān)測療效。治療期間還應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測血鈣、腎功能、維生素D水平。2023年11月04日656
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 上周門診接診的一位PBC患者，已經(jīng)確診PBC多年，長期服用熊去氧膽酸，肝功能指標應(yīng)答良好，除了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度增高外，其余肝功能指標基本正常。但她同時有另外一個困擾，雖然飲食已經(jīng)盡量清淡，但血脂仍一直偏高。她了解到長期高血脂會引起動脈粥樣硬化性斑塊，最終導(dǎo)致腦梗、心梗等心血管意外發(fā)生。她曾經(jīng)想過吃降脂藥來控制血脂，但又聽說降脂藥可能會引起肝功能損傷，為此她十分糾結(jié)。其實，PBC合并高脂血癥是臨床十分常見的情況，這位患者面臨的問題是很多PBC患者都會碰到的共同難題。以下我們簡單介紹PBC合并血脂異常的發(fā)生、機制及診治流程，希望能夠為面臨同樣問題的患者提供一些指導(dǎo)。1.?PBC患者合并高脂血癥是普遍現(xiàn)象嗎？PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性疾病，以肝內(nèi)小膽管進行性、非化膿性炎癥性破壞為顯著特征。75%-95%的PBC患者會出現(xiàn)血脂異常。北京協(xié)和醫(yī)院張奉春教授團隊統(tǒng)計分析了PBC患者血脂異常分布特點，發(fā)現(xiàn)PBC組患者的血脂異常以高膽固醇血癥為主,單純血脂異?；颊咭缘兔芏戎鞍?LDL-C)增高為主。PBC患者血膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明顯高于單純血脂異常者,但低密度脂蛋白（LDL-C）水平明顯低于單純血脂異?；颊撸?）。2.PBC為何會引起高脂血癥？正常情況下，膽固醇清除依賴于肝細胞膽汁分泌。肝細胞攝取膽固醇后一部分轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固醇被肝細胞直接泵出，經(jīng)過一系列的反應(yīng)，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團，通過膽汁分泌排入腸道。PBC患者由于小膽管炎癥致膽汁淤積，影響膽固醇清除，從而容易引發(fā)高膽固醇血癥。這只是PBC合并高膽固醇血癥的可能機制之一，PBC合并高脂血癥的具體機制目前仍未完全明確。?3.PBC合并血脂異常是否增加心腦血管風(fēng)險？PBC患者雖存在血脂紊亂問題，但心腦血管風(fēng)險似乎并未增加。Longo教授團隊對400例PBC患者進行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗等動脈粥樣硬化風(fēng)險與正常人相比并無統(tǒng)計學(xué)差異（2）。Alloca教授團隊也發(fā)現(xiàn)PBC合并高膽固醇血癥患者頸部動脈粥樣硬化斑塊并未明顯增加（3）。PBC合并血脂異常心腦血管風(fēng)險沒有增加的可能機制是因為除了高膽固醇血癥外，PBC患者多伴隨血清脂蛋白-X（LP-X）、載脂蛋白A1和脂聯(lián)素增高，這些物質(zhì)都具有抗動脈粥樣硬化的作用，能夠維持動脈內(nèi)皮細胞的完整性。但研究也發(fā)現(xiàn)PBC合并高血壓患者，或合并代謝綜合征患者心血管疾病的患病風(fēng)險及相關(guān)死亡風(fēng)險仍明顯增高。4.PBC合并血脂異常如何處理？鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)，AlanBonder教授團隊近期在《FrontlineGastroenterology》發(fā)表綜述文章，提出了PBC合并高脂血癥診治流程（4）。文章建議所有PBC患者應(yīng)進行評估傳統(tǒng)心血管疾病的危險因素，如吸煙，糖尿病，高血壓或超重等情況，同時需要完善血脂檢查，并測量載脂蛋白100水平（ApoB-100）。該流程建議根據(jù)血ApoB-100水平對患者進行分層干預(yù)處理，可能是出于以下兩方面原因：1.ApoB-100水平與血漿低密度脂蛋白LDL-C線性相關(guān)，是血脂控制水平的良好監(jiān)測指標。2.膽汁淤積時LP-X明顯增高，常規(guī)血脂分析不能區(qū)分低密度LP-X和LDL-C，ApoB-100不是在LP-X中存在，有助于區(qū)分LDL-C是否來自LP-X?？偨Y(jié)：大部分PBC患者都會出現(xiàn)高脂血癥。PBC合并高脂血癥一般不會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。但同時有心血管危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、超重等）的PBC患者可能仍然需要密切監(jiān)測血脂水平，尤其是ApoB-100水平，必要時進行降脂治療。?參考文獻：1.邵體紅,徐騰達,田然,等.原發(fā)性膽汁性膽管炎血脂異常分布特點[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.2023年07月09日1081
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是肝臟內(nèi)小膽管慢性進展性的炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病，多見于女性，臨床特點包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，抗線粒體抗體AMA陽性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性炎癥。維生素D（VD）是一種脂溶性維生素，能調(diào)節(jié)鈣磷平衡，維持骨骼健康。此外，VD還具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化劑和抗纖維化特性。?1.維生素D缺乏在PBC患者中普通存在VD缺乏與UDCA應(yīng)答不佳、肝硬化發(fā)展、肝臟相關(guān)死亡發(fā)生或需要肝移植有關(guān)。加拿大研究團隊在《Nutrients》最新研究發(fā)現(xiàn)：25%的PBC患者有VD缺乏。VD缺乏患者中，熊去氧膽酸應(yīng)答不佳現(xiàn)象更為普遍，肝臟相關(guān)死亡率更高，需要肝移植治療的情況更多。因此，嚴重的VD缺乏癥可能與較高的死亡率和疾病進展風(fēng)險有關(guān)。VD可能可以作為PBC病情評估、跟蹤的潛在指標和干預(yù)的目標靶點。2.VD與骨化醇有什么區(qū)別？根據(jù)生物學(xué)活性，VD可分為兩大類：普通VD和活性VD（骨化三醇及其類似物阿法骨化醇）。普通VD無法直接發(fā)揮生理作用，需要經(jīng)過肝臟和腎臟的處理，變成活性VD發(fā)揮作用。骨化三醇，即1,25-二羥基維生素D3，是VD的活性代謝物，可直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，不需要經(jīng)過肝、腎代謝。阿法骨化醇是VD的另一種前體，即1α－羥基維生素D3，也不能直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，要在肝臟轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇）發(fā)揮作用。3.PBC患者為何會出現(xiàn)VD缺乏？PBC等慢性肝病患者VD缺乏可能與腸道吸收不良、陽光照射不足、營養(yǎng)缺乏、細胞色素P450功能受損與肝功能衰竭和維生素D3羥基化不足等有關(guān)。因此，慢性肝病患者，建議適當(dāng)補充VD，如有肝功能衰竭，可以直接補充活性VD，以改善VD缺乏。4.PBC患者需要補充多少維生素D？體內(nèi)VD水平與陽光照射和飲食攝入狀態(tài)有關(guān)。國際骨質(zhì)疏松基金會和內(nèi)分泌學(xué)會工作組建議血清25-羥基維生素D的目標水平為30ng/mL（75nmol/L）。血清25-羥基維生素D濃度高于50ng/mL（125nmol/L）可能具有潛在危害。過量維生素D會引起高鈣血癥、肌肉乏力、關(guān)節(jié)疼痛、軟化組織鈣化和腎結(jié)石等。但口服維生素D很少會引起過量。美國肝病學(xué)會（AASLD）建議對于無腎結(jié)石史的PBC患者每天補充1500毫克鈣和1000國際單位維生素D。參考文獻：EbadiM,IpS,LytvyakE,AsghariS,RiderE,MasonA,Montano-LozaAJ.VitaminDIsAssociatedwithClinicalOutcomesinPatientswithPrimaryBiliaryCholangitis.Nutrients.2022Feb19;14(4):878.2023年04月23日5760
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 1.PBC是一種什么疾??？原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性自身免疫性肝病，其典型的實驗室檢查結(jié)果包括堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽固醇升高及抗線粒體抗體陽性，特征性的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管的破壞和消失、慢性匯管區(qū)炎癥、膽汁淤積、進行性肝纖維化、肝硬化及門靜脈高壓。PBC初始治療可以采用熊去氧膽酸，治療中監(jiān)測患者生化應(yīng)答情況，如經(jīng)過熊去氧膽酸治療6-12個月后應(yīng)答欠佳者（ALP<1.67ULN）可考慮奧貝膽酸或貝特類藥物治療。?2.熊去氧膽酸為何能治療PBC？熊去氧膽酸（UDCA）是治療PBC的主要藥物和基礎(chǔ)用藥，推薦治療劑量為13-15mg/kg體重/天。UDCA是一種親水性膽汁酸，當(dāng)服用達到上述劑量時，膽汁池中UDCA比例可以從2%上升到近40%。而親水性膽酸比疏水性膽酸產(chǎn)生的膽汁粘性少，而且不能進入脂質(zhì)雙層膜，因此UDCA可以促進膽汁流動、減少膽汁淤積引起的肝細胞和膽管上皮細胞損傷。?3.熊去氧膽酸治療PBC效果如何？UDCA治療可以有效降低ALP、GGT、AST、ALT和膽紅素等肝功能指標，一般肝功能指標在治療開始后1-2周內(nèi)開始下降，并在接下來的3-6個月持續(xù)下降，經(jīng)過6-12個月后趨向穩(wěn)定。UDCA治療可以提高PBC患者生存率，減慢其進展至肝硬化的速度。在PBC病程越早期開始服用UDCA，臨床獲益越大。在亞臨床期和無癥狀期開始服用UDCA的患者生存率與普通人群類似。自UDCA廣泛使用以來，PBC患者肝移植率明顯下降。經(jīng)UDCA治療1年后，許多患者的肝功能指標恢復(fù)正常，這些患者的長期預(yù)后良好，與健康對照組無顯著差異。即使是生化指標未恢復(fù)正常，但接近正常的患者，也可能獲得與健康同齡人一樣的壽命。4.熊去氧膽酸的其他臨床應(yīng)用除了治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）外，UDCA還可用于治療膽石癥和膽汁反流性胃炎。UDCA治療膽結(jié)石的每日劑量為8~10ｍg/kg，療程12～24個月，成功溶石后繼續(xù)治療6個月。膽汁反流性胃炎患者可短期應(yīng)用UDCA，一般用法為一次250mg，1次/日，睡前服用，療程10-14日。此處強調(diào)??：不同適應(yīng)癥治療用法及劑量明顯不同，PBC患者服用劑量應(yīng)達到13-15mg/kg體重/天，以50-60kg體重患者為例，一般建議每天服用劑量應(yīng)達到750mg。5.UDCA不良反應(yīng)UDCA總體不良反應(yīng)較少，耐受性好，主要不良反應(yīng)是腹瀉，發(fā)生率約為2%，偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。了解免疫性肝病相關(guān)知識，做好免疫性肝病長期管理，歡迎關(guān)注浙大一院免疫性肝病?？崎T診公眾號--免于肝患。2023年04月09日864
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