2020以后，隨著華夏的復(fù)興崛起，中醫(yī)將邁入尋根之旅，根本焦點(diǎn)于中醫(yī)的生命力即“臨床療效”，匯聚于“法于陰陽，和于術(shù)數(shù)”之醫(yī)道，使百姓無病，上下和親，德澤下流，子孫無憂。目前的大部分血液病，病在膏肓（骨髓），扁鵲（齊桓公之死）也沒有把握治愈，只好逃走啦。近三年，布醫(yī)堅(jiān)持“守正創(chuàng)新，傳承發(fā)展”中醫(yī)臨床工作，針對性選擇部分疑難血液病作為研究點(diǎn)，他們或貧窮、或無藥可解、經(jīng)過一段時(shí)間的治療，獲得了不錯(cuò)的療效?，F(xiàn)將真實(shí)的病例以科普的形式，分享給有緣同道及患者，與大家共勉。 案例1.王×，男性，50歲， 患者不明原因小細(xì)胞低色素貧血10年余，腹脹，反復(fù)感冒，反復(fù)肝功能異常（膽紅素增高，谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高），有5年廢舊金屬接觸史，輾轉(zhuǎn)各大醫(yī)院門診治療，無力負(fù)擔(dān)并拒絕住院治療，長期服用激素，最多時(shí)服用美卓樂16片/日，血紅蛋白維持在35-53g/L。 2018年07月20日初診查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.3*10E9/L，血紅蛋白52g/L, 血小板計(jì)數(shù) 185*10E9/L 。 脈案：神疲乏力，面色萎黃，反復(fù)感冒，夜尿頻繁、每2小時(shí)一次，常有腹痛，脾臟腫大平臍，舌質(zhì)淡胖苔白膩，脈細(xì)數(shù)。 方藥略：因?yàn)槎际且蝗艘环剑徊∫环健?經(jīng)過3個(gè)月的中藥治療，患者血紅蛋白62-75g/L之間， 患者承包大棚種蔬菜草莓為生，冬季采摘草莓需凌晨4點(diǎn)起床，給治療增加了很多難度。 之后曾先后用新賽斯平、硫唑嘌呤以及兩藥聯(lián)合治療，療效不明顯。 2020年開始頻繁出現(xiàn)深茶色尿，并常伴有乏力、腰痛及莫名腹痛（檢查）。 2020．05.27 勸說患者行 CD55/59流式細(xì)胞術(shù)檢測（流式熒光法）紅細(xì)胞上CD55 9.8% (參考區(qū)間>80%)， 紅細(xì)胞上CD59 70.8% (參考區(qū)間>80%)，中性粒細(xì)胞上CD55 1.2% (參考區(qū)間>80%)，中性粒細(xì)胞上CD59 99.7% (參考區(qū)間>80%) 結(jié)合患者臨床癥狀，考慮為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。 此后一直給予中藥口服，聯(lián)合補(bǔ)鐵，護(hù)肝、美卓樂2-4粒維持治療，患者穩(wěn)定血紅蛋白85g/L左右之間，很少能升到90g/L，腹脹消失，脾臟腫大基本恢復(fù)，自我感覺良好。分析： 1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）在我國屬罕見病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為病因是體內(nèi)PIG-A基因突變，細(xì)胞膜錨連蛋白獲得性缺乏，引發(fā)血管內(nèi)溶血、血栓形成，并導(dǎo)致臟器損傷。目前治療手段主要為激素（長期大量使用副作用大）；異基因造血干細(xì)胞移植（可能治愈，也可能手術(shù)不成功）；靶向藥物抗補(bǔ)體單克隆Eculizumab(依庫珠單抗)治療，沒用過，但聽說過不便宜。2.從2018年5月至今近三年，這個(gè)病人一直堅(jiān)持中藥門診治療，一般情況下2周來一次檢查血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，+肝功能檢查，如遇重感冒，會(huì)按照醫(yī)囑要求前來復(fù)查，調(diào)整藥物治療，并最大程度配合飲食治療，月治療費(fèi)用基本控制在3000元以內(nèi)，是醫(yī)患雙方都比較滿意的一個(gè)案例。

在再生障礙性貧血患者中可檢測到少量陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆的再障患者。伴有明顯陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆(>50% )及伴溶血臨床及生化指標(biāo)的再障患者慎用抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療。再障-PNH或PNH-再障綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧再障。推薦對于PNH克隆進(jìn)行長期監(jiān)測。

血液疾病的種類繁多，對于我們普通人來說，聽到的最多的，唯恐避之不及的血液病非白血病莫屬了，有的朋友甚至是把白血病和血液病劃上了等號，可以說是圖樣圖森破了。事實(shí)上，血液病是原發(fā)于造血系統(tǒng)的疾病，或影響造血系統(tǒng)伴發(fā)血液異常改變，以貧血、出血、發(fā)熱為特征的疾病。造血系統(tǒng)包括血液、骨髓單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和淋巴組織，凡涉及造血系統(tǒng)病理、生理，并以其為主要表現(xiàn)的疾病，都屬于血液病范疇。除了白血病之外，常見了血液病有血友病、多發(fā)性骨髓瘤、再生障礙性貧血、血小板減少癥、骨骼纖維化、地中海貧血等。隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，近年來血液病的治療效果有了明顯提高，許多疾病得以治愈。不過，有些血液病仍需要警惕，它們?nèi)绻貌坏接行е委煟苡锌赡馨l(fā)展成為白血病。都有哪些疾病需要我們提高警惕呢？1. 骨髓增生異常綜合癥骨髓增生異常綜合征又稱MDS，是一組克隆性造血功能異常的疾病，其表現(xiàn)為骨髓中病態(tài)造血，外周血中各系血細(xì)胞明顯減少。MDS一般起病緩慢，其患者主要的體征、癥狀為各類血細(xì)胞減少的反映。早期的患者一般以頑固性貧血的相關(guān)表現(xiàn)為主，晚期患者則除貧血以外，可能還有出血和感染并發(fā)癥。由于MDS病情進(jìn)展較白血病緩慢，有些MDS患者病情可穩(wěn)定多年，但大部分患者往往緩慢地向急性白血病轉(zhuǎn)化。少數(shù)患者也可能在數(shù)月甚至數(shù)周內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為急性白血病，其中絕大多數(shù)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病。2. 原發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性血小板增多癥（ET）本質(zhì)上是一種以巨核細(xì)胞增生為主的慢性骨髓增殖性疾病。由于基因異常，導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生血小板的能力過剩，表現(xiàn)為骨髓中產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞過度增殖，外周血血小板明顯增多。ET患者病程緩慢，多數(shù)患者長期無癥狀，出血往往是ET的首發(fā)表現(xiàn)。且由于血小板質(zhì)量和數(shù)量的異常，ET患者發(fā)生血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)劇增。ET是最常見的骨髓增殖性疾病之一，大部分患者預(yù)后良好，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為其他類型的骨髓增殖性疾病，如真性紅細(xì)胞增多癥( PV) 、骨髓纖維化( MF) ，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，約占所有ET患者的0.6%～6.1%。3. 真性紅細(xì)胞增多癥真性紅細(xì)胞增多癥（PV），簡稱真紅，是一種以紅細(xì)胞異常增生為主要表現(xiàn)的骨髓增殖性疾病。臨床上以紅細(xì)胞增多為其突出表現(xiàn)。PV常起病隱匿，部分患者可能是在查體或者因其他疾病進(jìn)行血常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的。少數(shù)患者也會(huì)在病程中逐漸演變進(jìn)展為急性髓系白血病。4. 原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化（PMF），是一種以骨髓發(fā)生纖維化，由脾臟、肝臟等髓外器官代替造血為特征的骨髓增殖性疾病。部分患者在確診時(shí)無任何癥狀，主要因?yàn)椴轶w或偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常，或脾大而就診，部分患者也會(huì)進(jìn)展為白血病。多項(xiàng)研究顯示，ASXL1和SRSF2突變陽性的患者，轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)升高。5. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），是一種獲得性造血干細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致的疾病，主要病因是補(bǔ)體滅活異常，絕大多數(shù)患者有不同程度的貧血和血細(xì)胞減少。在PNH患者中，部分與骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血可相互轉(zhuǎn)化，個(gè)別PNH患者可轉(zhuǎn)化為白血病，其中以急性髓系白血病為主。6. 淋巴瘤淋巴瘤本身就是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，當(dāng)淋巴瘤發(fā)展到四期且累及到骨髓的時(shí)候即稱為淋巴肉瘤白血病。以上提到的幾種血液疾病，如果得不到及時(shí)有效的治療，很有可能發(fā)展為白血病，因此患者朋友們要積極治療，同時(shí)復(fù)查監(jiān)測病情，一旦發(fā)現(xiàn)病情有“轉(zhuǎn)白”傾向，要盡早采取相應(yīng)措施。本文轉(zhuǎn)載自北京博仁醫(yī)院微信公眾號

尿檢是臨床上一種常用的檢驗(yàn)項(xiàng)目，通過尿檢可以達(dá)到健康體檢及疾病篩查和診斷的目的。例如當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)尿中含有游離血紅蛋白而無紅細(xì)胞、或僅有少許紅細(xì)胞而含有大量游離血紅蛋白，即發(fā)現(xiàn)血紅蛋白尿時(shí)，我們不得不懷疑一些溶血疾病，其中一種血紅蛋白尿容易清晨第一次尿出現(xiàn)，該原發(fā)疾病即陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。 PNH是一種獲得性造血干細(xì)胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A類(PIG-A)基因突變所致的難治性溶血性疾病。PIG-A基因突變引起糖基化磷脂酰肌醇錨合障礙，導(dǎo)致GPI 錨鏈蛋白(GPI-AP)表達(dá)減少或者缺失，使得血細(xì)胞(紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板)膜對補(bǔ)體異常敏感而被破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血管內(nèi)溶血，臨床主要表現(xiàn)如病名所示，為與睡眠有關(guān)的、間歇發(fā)作的血紅蛋白尿，可伴有溶血性貧血、血栓形成和造血功能障礙等癥狀。溶血主要與衰變加速因子(DAF，CD55)、膜攻擊復(fù)合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有關(guān)，CD55 和 CD59 這 2 種錨鏈蛋白表達(dá)顯著減少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊，而 PNH 紅細(xì)胞對補(bǔ)體的溶血作用又比血小板和白細(xì)胞更敏感，促使血紅蛋白尿成為PNH 患者臨床主要特征之一。靜脈血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出現(xiàn)在靜脈的任何部位，主要發(fā)生在腦靜脈、肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈和腎靜脈。大多是在發(fā)生急性溶血之后，這提示補(bǔ)體抑制和溶血是血栓發(fā)生的重要原因，但是到目前為止，血栓發(fā)生的病理機(jī)制尚不清楚，還處于假說階段，可能與凝血酶原復(fù)合物的形成能力提高或纖溶作用的減少有關(guān)。PNH的診斷方法明確，包括兩大方面，一則需要符合臨床表現(xiàn)，二則依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，包括酸化血清溶血試驗(yàn)(Ham試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血(或尿含鐵血黃素)。此外PNH還經(jīng)?？膳c再生障礙性貧血（AA）相互轉(zhuǎn)化或兼具，稱為再障-PNH綜合征。為表明兩病發(fā)生先后，或同時(shí)兼有兩病特征而以某病為主，可分為四種情況：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作為良性腫瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能夠達(dá)到治愈目標(biāo)的手段，但需較高的條件且風(fēng)險(xiǎn)大，一般不采用。西醫(yī)治療方案包括傳統(tǒng)方案和靶向治療兩種，傳統(tǒng)治療主要是控制臨床癥狀，預(yù)防血栓的發(fā)生，采用環(huán)孢素 A，糖皮質(zhì)激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化療等藥物或方法。但是傳統(tǒng)治療方案局限性和副作用都較大，優(yōu)于此方案的靶向治療正興起，該方案通過外源性活性物質(zhì)阻斷補(bǔ)體的激活放大和 膜攻擊復(fù)合物 （MAC ）的形成達(dá)到治療的目的，但是這種治療剛起步，藥物、理論等還需進(jìn)一步完善。目前，無論是傳統(tǒng)還是靶向治療都無法根治PNH，只能對癥治療，患者可配合中醫(yī)治療來穩(wěn)定或緩解病情。中醫(yī)認(rèn)為，PNH溶血發(fā)作期屬黃疸范疇，為濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致，治當(dāng)以清熱利濕為主，使用茵陳蒿湯或茵陳五苓散等加減，如伴有瘀血加入桃紅四物湯等以活血化瘀，佐以補(bǔ)虛。未發(fā)作期屬虛勞范疇，當(dāng)以調(diào)補(bǔ)五臟為主，補(bǔ)氣養(yǎng)血，陰陽雙補(bǔ)，尤其注重補(bǔ)益脾腎，可使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、歸脾湯類。腎陰虛象明顯使用六味地黃丸、左歸飲等方或墨旱蓮、女貞子等藥，腎陽火衰者使用如金匱腎氣丸、右歸飲或補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、巴戟天、淫羊藿類。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)是由于體細(xì)胞的磷脂酰肌醇聚糖互補(bǔ)組A（phosphotidylinositolglycancomplementationgroupA,PIG-A）基因突變造成的后天獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病。患者的血管內(nèi)溶血發(fā)生與睡眠呈現(xiàn)一定的時(shí)間相關(guān)性，因此得名。一、病因及發(fā)病機(jī)制PNH是一種由于一種或幾種造血干細(xì)胞X染色體上PIG-A基因突變使糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）I的合成受阻。導(dǎo)致由GPI錨鏈在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，GPI錨鏈接蛋白包括：①補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，如衰變加速因子（CD55）、膜攻擊復(fù)合物抑制因子（CD59）、補(bǔ)體C8結(jié)合蛋白及膜輔助蛋白（MCP）；②粘附分子，如CD58、CD48、CD67、CD67；③酶類，如CD73；④受體類，如CD16、CD14；⑤血型抗原。GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細(xì)胞生物學(xué)行為解釋的復(fù)雜性，但兩個(gè)GPI錨蛋白——CD55、CD59，由于其對補(bǔ)體調(diào)節(jié)中的重要作用，始終在PNH發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療中被緊密關(guān)注。CD55、CD59在造血細(xì)胞膜表面普遍表達(dá)。CD55是細(xì)胞膜上的C3轉(zhuǎn)化酶衰變加速因子，通過調(diào)節(jié)C3和C5補(bǔ)體蛋白轉(zhuǎn)化酶調(diào)控早期補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。CD59又被稱為反應(yīng)性膜攻擊復(fù)合物抑制劑，可以阻止補(bǔ)體C9摻入C5b-8復(fù)合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達(dá)到抑制補(bǔ)體終末攻擊反應(yīng)的作用。CD55和CD59在細(xì)胞膜上完全或者部分缺失，使得補(bǔ)體系統(tǒng)活化后不能有效被抑制，引發(fā)紅細(xì)胞被補(bǔ)體損傷，血管內(nèi)溶血，釋放游離血紅蛋白，血栓形成和臟器功能損傷。PIG-A基因突變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平，故PNH克隆累及各系血細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞。PNH克隆擴(kuò)張多與免疫異常、造血功能衰竭有關(guān)。Dacie提出的所謂PNH發(fā)病的雙重發(fā)病學(xué)說（dualpathogenesistheory，DPT）是被普遍認(rèn)可和接受的假說：首先，造血干細(xì)胞在一定條件下發(fā)生突變，產(chǎn)生GPI缺陷的PNH克??；其次，由于某種因素（現(xiàn)多認(rèn)為是免疫因素），發(fā)生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優(yōu)勢。多數(shù)PNH合并造血功能受損，也可以由再生障礙性貧血先起病，逐漸顯現(xiàn)出PNH克隆。在較低危的骨髓增生異常綜合征中也能見到小規(guī)模PNH克隆。PNH造成的器官損害和臨床癥狀與血管內(nèi)溶血、游離血紅蛋白增高、補(bǔ)體系統(tǒng)持續(xù)活化，一氧化氮消耗、出凝血系統(tǒng)功能障礙等等有關(guān)，導(dǎo)致的乏力、氣促、腹痛、血紅蛋白尿等癥狀，高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)血栓、腎功能衰竭和肺動(dòng)脈高壓。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結(jié)果，PNH患者補(bǔ)體活化及溶血過程中釋放一些物質(zhì)，如補(bǔ)體C5a，可使機(jī)體處于一種潛在的炎癥狀態(tài)下，炎癥可使單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)及釋放組織因子，而啟動(dòng)凝血過程。炎癥介質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動(dòng)外源性凝血途徑。炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。CD59缺乏的血小板更易被活化或NO消耗促使血小板活化增加、聚集粘附形成血栓。血管內(nèi)溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能，使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態(tài)。血管內(nèi)溶血釋放游離血紅蛋白入血，游離的血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮合成的一類重要的舒血管物質(zhì)就是NO,內(nèi)皮功能紊亂使NO的化學(xué)合成減少。這導(dǎo)致PNH發(fā)生小血管平滑肌的痙攣，引發(fā)肺動(dòng)脈高壓、腹痛、吞咽困難以及男性勃起功能障礙等。慢性腎臟疾病也是多因素共同作用的結(jié)果，反復(fù)溶血，血紅蛋白在腎近段小管重吸收，并在近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解為含鐵血黃素后沉積在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)損傷腎小管；NO的消耗、生物利用度下降使腎臟血管收縮、阻力增大、腎血流量減少、腎臟缺血缺氧；腎臟內(nèi)血栓形成等都會(huì)影響到腎臟功能造成急慢性腎損傷。睡眠后，體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物積聚，導(dǎo)致體液環(huán)境偏酸，而偏酸性的pH6.8-7.0環(huán)境下最適宜補(bǔ)體作用，利于補(bǔ)體破壞紅細(xì)胞，以及尿液濃縮，故患者常發(fā)現(xiàn)睡眠后尿色呈濃茶色或醬油色，然后逐漸減輕。二、臨床表現(xiàn)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和PNH克隆規(guī)模，可以分為經(jīng)典型（溶血型、血栓型）、骨髓衰竭型（合并再生障礙性貧血、或骨髓增生異常綜合征，PNH克隆<10%< span="">）、亞臨床型（PNH克隆<1%< span="">）。（一）血紅蛋白尿陣發(fā)性血紅蛋白尿是本病的典型癥狀，約1/4患者以血紅蛋白尿首發(fā)，典型PNH患者由于血管內(nèi)溶血，游離血紅蛋白經(jīng)尿液排出，呈醬油色或濃茶色。血紅蛋白尿的發(fā)作常與睡眠有關(guān)。輕者一般持續(xù)2-3天，重者1-2周，甚至更長時(shí)間，伴有乏力、疲乏、胸悶、氣促、吞咽困難、腹痛等，腹痛多呈痙攣性的，男性患者約50%有勃起功能障礙。輕度的慢性血管內(nèi)溶血者，呈偶發(fā)型或不發(fā)作型，常常僅尿隱血和含鐵血黃素試驗(yàn)陽性。疲勞、感冒、感染、月經(jīng)、手術(shù)，服用鐵劑、阿司匹林、氯化銨、魯米那等激活補(bǔ)體系統(tǒng)、使機(jī)體環(huán)境偏酸的情況下可以誘發(fā)溶血。（二）造血功能衰竭許多患者血象全血細(xì)胞減少，或者逐漸發(fā)展為全血細(xì)胞減少。PNH細(xì)胞在異常免疫損傷正?？寺『髷U(kuò)張為優(yōu)勢克隆，正?？寺∈芤质乖煅δ芩ソ撸憩F(xiàn)為PNH-再生障礙性貧血綜合征，或者有些患者以再生障礙性貧血首發(fā)，再顯現(xiàn)為PNH。溶血導(dǎo)致不同程度貧血。長期慢性血管內(nèi)溶血，鐵經(jīng)尿液丟失，導(dǎo)致缺鐵性貧血。中性粒細(xì)胞減少及功能障礙易感染，血小板減少致出血傾向。（三）血栓形成PNH是血栓形成的高危人群，在西方曾經(jīng)是致死的首要因素。PNH血栓可以出現(xiàn)在任何部位，但多見于腹部和腦部。血栓以深靜脈血栓最多見，20％左右的PNH患者發(fā)生多部位的血栓。在PNH中，不典型部位包括肝靜脈（Budd-Chiari綜合征）、腸系膜靜脈、腦靜脈及靜脈竇等的血栓形成，較普通人群發(fā)生率高。PNH的血栓形成臨床表現(xiàn)多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動(dòng)脈高壓、呼吸困難、Budd-Chiari綜合征等。動(dòng)脈型血栓比例也不低，常發(fā)生在腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現(xiàn)。40%的PNH患者可能會(huì)發(fā)生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件。PNH患者血栓形成往往預(yù)后不良，一次血栓事件的發(fā)生將會(huì)使PNH的死亡率增加5～10倍。既往認(rèn)為亞洲人群血栓發(fā)生率不高，但研究發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生中位時(shí)間是PNH診斷后2年以上，偏短的隨訪時(shí)間可能觀察不夠。目前亞洲地區(qū)資料顯示，發(fā)現(xiàn)東西方的血栓發(fā)生率相近。（四）臟器損害補(bǔ)體系統(tǒng)持續(xù)活化、血管內(nèi)溶血、凝血系統(tǒng)的長期相互作用下，PNH有許多臟器發(fā)生功能損害。肝功能受損，可以見到谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升、間接膽紅素為主膽紅素增高，長期溶血導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)結(jié)石形成，以及膽囊炎。慢性腎損害見到腎小管上皮細(xì)胞脫隨尿液排出形成含鐵血黃素尿。腎臟內(nèi)血栓形成引發(fā)側(cè)腰肋痛或腹痛、影像學(xué)上可表現(xiàn)為病腎增大，若雙側(cè)腎靜脈主干血栓形成可致急性腎衰，表現(xiàn)為少尿、無尿、血肌酐、尿素氮進(jìn)行性增高。腎小管功能異常還會(huì)出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿，與溶血相關(guān)的嚴(yán)重高血壓還可出現(xiàn)腎小球硬化等。溶血的一系列代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外，形成惡性循環(huán)最終進(jìn)展為腎衰竭。呼吸困難、氣促常常被認(rèn)為是貧血所致，但是部分患者可能由于肺動(dòng)脈高壓引發(fā)。心臟彩色多普勒和腦鈉肽前體，常常提示肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全。三、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）血象正細(xì)胞性貧血常見，缺鐵時(shí)也可見小細(xì)胞低色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞多增高，但已有合并再障而降低者。粒細(xì)胞和血小板亦常減少。溶血發(fā)作時(shí)外周血涂片可以見到有核紅細(xì)胞、多嗜色紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生明顯活躍或活躍，紅系多增高。發(fā)生再障者，則增生減低。鐵缺乏時(shí)骨髓鐵染色示骨髓內(nèi)外鐵減少，甚至陰性。（三）血管內(nèi)溶血詳見本章第1節(jié)。（四）診斷性實(shí)驗(yàn)1流式細(xì)胞術(shù)檢測氣單胞菌溶素前體變異體（FLARE）通過與細(xì)胞膜上的GPI蛋白特異性結(jié)合，把PNH細(xì)胞（GPI-）和正常細(xì)胞（GPI+）區(qū)分開來。以流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合FLARE診斷PNH既敏感又特異，通過對粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分析能準(zhǔn)確確定PNH克隆規(guī)模，且不受溶血和輸血影響。以流式細(xì)胞術(shù)檢測CD59-紅細(xì)胞，根據(jù)缺失CD59的程度區(qū)分出對補(bǔ)體敏感程度不同的紅細(xì)胞群：I型，正常；II型，部分缺失；III型，完全缺失。目前流式細(xì)胞技術(shù)技術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)。CD55、CD59等一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)還會(huì)受到其它因素的影響，如細(xì)胞發(fā)育不全、炎癥反應(yīng)及血液中異常球蛋白等均有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失或者被遮蔽，導(dǎo)致檢測陰性。建議對Coombs試驗(yàn)陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細(xì)胞減少尤其是年輕患者都要進(jìn)行PNH篩查。2血清學(xué)實(shí)驗(yàn)早年的主要檢測方法，酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）曾是經(jīng)典確診試驗(yàn)，特異性較好但敏感性不足。糖水試驗(yàn)陽性高，但特異性差，常常作為篩選試驗(yàn)。還有蛇毒因子溶血試驗(yàn)和熱溶血試驗(yàn)。四、診斷與鑒別診斷經(jīng)典型PNH，常有血管內(nèi)溶血的臨床及實(shí)驗(yàn)室改變，過去結(jié)合Ham試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)或尿含鐵血黃素試驗(yàn)中任兩項(xiàng)陽性，即可診斷?，F(xiàn)在流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)GPI-粒細(xì)胞或者單核細(xì)胞即可確定PNH克隆存在，能發(fā)現(xiàn)合并造血功能衰竭或者亞臨床型的PNH。再以紅細(xì)胞缺失CD59的程度區(qū)分出各型PNH細(xì)胞。PNH需與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征以及其他溶血性貧血相鑒別。五、治療（一）支持治療嚴(yán)重貧血時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞。既往認(rèn)為PNH應(yīng)該輸注洗滌紅細(xì)胞，以免帶入血漿中的補(bǔ)體。但實(shí)際上濃縮紅細(xì)胞中血漿比容在30%左右，而正常成人的血容量約占全身體重的7%~8%，因此輸入的幾十毫升血漿會(huì)迅速被機(jī)體稀釋，不會(huì)引發(fā)PNH的溶血。另一方面，洗滌紅細(xì)胞經(jīng)生理鹽水洗滌，雖然幾乎去除了全部的血漿蛋白，但紅細(xì)胞也有一定損失（約20%）和損傷，而且由于在洗滌過程中破壞了原來密閉系統(tǒng)，故紅細(xì)胞應(yīng)在4℃～6℃下保存，并且必須在24小時(shí)內(nèi)輸注。所以目前不再推薦PNH輸注洗滌紅細(xì)胞。鐵劑可使活性氧產(chǎn)生，釋放的一些氧自由基及中間產(chǎn)物，PNH細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿?？隙≒NH合并缺鐵者，治療應(yīng)從小劑量開始治療，為常規(guī)劑量的1/3～1/10，有反應(yīng)者應(yīng)停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制PNH紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。所以PNH合并重度缺鐵性貧血可以直接輸注紅細(xì)胞。雄激素有刺激紅系造血作用，對部分患者貧血有改善作用。合并免疫異?；颊呖梢宰们槭褂妹庖咭种苿绛h(huán)孢菌素。重型再生障礙性貧血合并小PNH克隆，亦可以使用抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療。（二）溶血發(fā)作控制首先避免誘發(fā)溶血的因素，如感冒、腹瀉、某些藥物等。糖皮質(zhì)激素能減少或減輕血紅蛋白尿發(fā)作，開始以潑尼松0.5～1mg/kg/d，發(fā)作停止后減半，再逐漸繼續(xù)減量直至最小量，或維持量?？诜蜢o脈滴注碳酸氫鈉堿化血液、尿液，能夠協(xié)助控制溶血，減少對肝腎臟器的負(fù)擔(dān)和損害。既往認(rèn)為抗氧化藥物對細(xì)胞膜有保護(hù)作用，如維生素E、阿魏酸鈉﹑亞硒酸鈉，但療效不確切。（三）血栓形成血栓形成者應(yīng)進(jìn)行溶栓和取栓治療。考慮PNH常合并血小板減少，所以血栓形成后，在抗凝、溶栓與出血之間需要權(quán)衡利弊。血栓形成的急性期用藥首先考慮肝素或低分子量肝素，隨后使用維生素K依賴性凝血因子的拮抗劑。肝素治療的早期因肝素濃度低會(huì)出現(xiàn)溶血加劇，這是因?yàn)榈蜐舛雀嗡鼗罨搜a(bǔ)體替代途徑，但是隨著濃度上升，高濃度肝素抑制補(bǔ)體活化，可能抑制環(huán)節(jié)是C5b-9。所以低分子量肝素更合適。華法令可以降低PNH血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，建議在中性粒細(xì)胞PNH克隆超過50%，血小板大于10萬/dL時(shí)，無華法令禁忌癥的PNH考慮預(yù)防使用。但即使使用華法令預(yù)防，仍然會(huì)有血栓發(fā)生。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物不能有效減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且PNH伴血小板減少者易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用。Eculizumab能有效減少血栓形成。（四）抗補(bǔ)體C5單克隆抗體補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b，C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成。Eculizumab治療后，可使血清乳酸脫氫酶回到正常值或接近正常值，有效控制溶血，減少輸血需求。Eculizumab能很好的抑制PNH中補(bǔ)體系統(tǒng)活化、控制溶血及血栓的發(fā)生，使血栓發(fā)生率下降，多數(shù)患者不再發(fā)生血栓。前述許多PNH中升高的誘發(fā)血栓的因子在eculizumab治療均顯著下降。Eulizumab可以抑制溶血、減少NO消耗、減少血栓事件的發(fā)生、調(diào)節(jié)血壓、改善腎臟、肺動(dòng)脈血流，能夠有效減少腎臟損害和肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率和發(fā)生程度。腎功能不全者在接受Eculizumab治療的同時(shí)可輔以利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂等，腎功能損傷嚴(yán)重可考慮血液透析。隨訪資料顯示，規(guī)范使用eculizumab治療的PNH生存時(shí)間與正常人群相當(dāng)，能夠改善PNH的自然病程。Eculizumab治療后有感染腦膜炎球菌風(fēng)險(xiǎn)，治療前最好進(jìn)行疫苗注射。緊急情況下未及使用疫苗者，應(yīng)給與青霉素預(yù)防腦膜炎發(fā)生。（五）化療PNH是克隆性疾病，因此也有探索聯(lián)合化療治療難治性PNH。方案是柔紅霉素或高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷小劑量化療。多數(shù)患者見到血紅蛋白水平上升，輸血減少和PNH克隆受抑。但是此法骨髓抑制重，恢復(fù)期長，需要良好的隔離保護(hù)和支持治療。（六）異基因造血干細(xì)胞移植PNH是克隆性疾病，故惟有異基因造血干細(xì)胞移植能治愈PNH。但PNH臨床呈良性過程，需斟酌移植風(fēng)險(xiǎn)。在國外，隨著eculizumab廣泛使用，PNH取得與正常人群相當(dāng)?shù)纳嫫冢瑢φ找浦草^高的相關(guān)死亡率，eculizumab時(shí)代是否需要異基因造血干細(xì)胞移植治療PNH，被提出了疑問。PNH的異基因造血干細(xì)胞移植通常推遲到疾病進(jìn)展，發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，如并發(fā)重度造血功能衰竭，或者反復(fù)溶血無法控制時(shí)進(jìn)行。六、預(yù)后PNH生存期較長，中位時(shí)間10～15年，主要死亡原因是血栓、感染和出血。許多患者合并再生障礙性貧血。轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征和急性白血病少見，預(yù)后差。（何廣勝）

PNH為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的英文縮寫，臨床表現(xiàn)多樣。典型的有血紅蛋白尿，但尿液深淺不一，可呈多種顏色。常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，皮膚鞏膜黃染，有時(shí)有血栓形成。表現(xiàn)不典型者，常被診斷為再障、骨髓增生異常綜合癥。

少食辛辣之品，以免耗氣傷陰，不可過于油膩，以防濕熱內(nèi)生。戒煙酒，煙酒中的某些化學(xué)物質(zhì)可影響造血，有些可誘發(fā)突變?？刹捎靡恍┦澄锆煼ǎ?、枸杞大棗小米粥：枸杞子20g，大棗50g，山藥20g，花生米20g，小米適量，煮粥食用。治療PNH發(fā)作期、間歇期血虛而見面色蒼白、乏力、納差者。2．熟地?zé)醢啉F:熟地黃30g，當(dāng)歸20g，斑鳩2只，加蜂蜜20g，水適量，文火燉2小時(shí)左右，飲湯、食肉。治療PNH發(fā)作期、間歇期血虛而見面色蒼白、乏力、心悸氣短者。3．人參、冬蟲夏草燉雞:人參10g，冬蟲夏草適量，烏雞一只，扁豆20g，加水適量，加鹽油調(diào)味，文火燉2小時(shí)，飲湯食肉。治療PNH間歇期氣血虛見乏力、自汗、氣短懶言者，有陰虛見證者慎用。4．蜜腎丸：將黃狗腎、紫河車按2：1的比例共研細(xì)末，煉蜜為丸，每丸10g，1丸，日兩次口服。用于PNH間歇期氣血虛見面色無華、乏力、腰痛膝軟者。陰虛火旺者勿用。5．烏龍湯：烏雞1只，龍眼肉50g，砂仁15g，加水適量，加鹽油調(diào)味，文火燉2小時(shí)，飲湯食肉。

1癥狀: 起病緩慢，首發(fā)癥狀為貧血為早期表現(xiàn)占60.3％。也有少數(shù)部分患者因急性溶血，而突然出現(xiàn)醬油色尿而被發(fā)現(xiàn)，自覺癥狀中有乏力、頭暈、面色蒼白,心悸，氣急、耳鳴，眼花等，陣發(fā)性加重或發(fā)作性血紅蛋白尿是本病的典型癥狀,35％患者血紅蛋白尿與睡眠有關(guān)，溶血發(fā)作時(shí)可見睡眠后小便褐色與醬油色，發(fā)作嚴(yán)重時(shí)少數(shù)患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲減退，發(fā)熱，惡心嘔吐，尿不盡感，尿道疼痛等。2、特征：（1）貧血：可見面色蒼白、口唇色淡、耳廓蒼白及甲床色淡。部分患者皮膚有含鐵血黃素沉著，呈蒼白帶暗褐色，病程長者色素沉著更明顯。 （2）黃疸：由于溶血，４７％的病人在病程中有黃疸，而以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)者占４％，黃疸多為輕度或中度。（3）出血:少數(shù)病例有出血傾向，以出血為最初表現(xiàn)者占12％，表現(xiàn)為牙齦滲血、鼻腔滲血及皮膚出血點(diǎn)等輕中度出血。女性患者也可表現(xiàn)為月經(jīng)過多。個(gè)別患者可有大量鼻衄、非局部原因能解釋的術(shù)后出血、人工流產(chǎn)后出血、柏油樣便血及眼底出血等。（4）肝脾腫大:25％有腫大，13％有脾大，肝脾均腫大者占12.5%（5）.其他：長期貧血心臟可見代償性擴(kuò)大。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療進(jìn)展陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一種由于1個(gè)或幾個(gè)造血干細(xì)胞經(jīng)獲得性體細(xì)胞PIG-A（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）基因突變造成的非惡性的克隆性疾病，PIG-A突變造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）錨合成異常，導(dǎo)致由GPI錨連接在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括CD16，CD55，CD59等，臨床上主要表現(xiàn)為慢性血管內(nèi)溶血，造血功能衰竭和反復(fù)血栓形成。正常人體內(nèi)亦可測到多種PIG-A基因突變，但突變?yōu)槎嗫寺?，且起源于定向造血祖?xì)胞階段。PNH患者突變源于造血干細(xì)胞階段，呈單克隆，或雖有多個(gè)突變，但存在一個(gè)絕對優(yōu)勢突變基因。關(guān)于PNH的發(fā)病機(jī)制，Dacie提出的所謂PNH發(fā)病的雙重發(fā)病學(xué)說（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍認(rèn)可和接受的假說：首先，造血干細(xì)胞在一定條件下發(fā)生突變，產(chǎn)生GPI缺陷的PNH克??；其次，由于某種因素（先多認(rèn)為是免疫因素），發(fā)生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優(yōu)勢，超過正常克隆。GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細(xì)胞生物學(xué)行為解釋的復(fù)雜性，但兩個(gè)GPI錨蛋白——CD55、CD59，由于其對補(bǔ)體調(diào)節(jié)中的重要作用，始終在PNH發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療被緊密關(guān)注。CD55是細(xì)胞膜上的C3轉(zhuǎn)化酶衰變加速因子（DAF），通過調(diào)節(jié)C3和C5補(bǔ)體蛋白轉(zhuǎn)化酶調(diào)控早期補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)。起初認(rèn)為CD55在PNH的紅細(xì)胞溶血中有重要作用，并以此來解釋PNH的紅細(xì)胞對補(bǔ)體的敏感性。然而，單純CD55缺乏并能導(dǎo)致溶血，這在先天性CD55缺乏癥患者中得到了證實(shí)。CD59又被稱為反應(yīng)性膜攻擊復(fù)合物抑制劑（MIRL），其可以阻止C9摻入C5b-8復(fù)合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達(dá)到抑制補(bǔ)體終末攻擊反應(yīng)的作用。1990年發(fā)現(xiàn)了1例先天性CD59缺乏癥患者，其表現(xiàn)出眾多PNH的典型表現(xiàn)，如血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓，因此，目前認(rèn)為PNH的典型表現(xiàn)——血管內(nèi)溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。典型的PNH以慢性血管內(nèi)溶血，血紅蛋白尿，及含鐵血黃素尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，但大多數(shù)患者常不典型，發(fā)病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發(fā)病高峰年齡在20～40歲之間，個(gè)別發(fā)生兒童或老年，男性顯著多于女性。國內(nèi)總結(jié)203例PNH患者，首發(fā)癥狀為貧血占56.7%，血紅蛋白尿僅占12.8%，黃疸兼貧血占5.9%。近來陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）診斷與治療均有一些進(jìn)展，涉及到PNH的FLAER診斷、肺動(dòng)脈高壓以及Eulizumab和化療治療PNH。1 流式細(xì)胞術(shù)診斷流式細(xì)胞術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)，可以對PNH血細(xì)胞進(jìn)行定量分析?；驹硎强乖贵w反應(yīng)。最常用的是抗CD55及CD59抗體，加入流式細(xì)胞儀后可以與細(xì)胞表面CD55及CD59特異性的結(jié)合。而未被CD55、CD59結(jié)合的細(xì)胞即為PNH細(xì)胞。通過顯色分析可以確定CD55ˉ、CD59ˉ的細(xì)胞數(shù)量。隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到了傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)對于PNH克隆檢測的局限性。MDS、細(xì)胞發(fā)育不全或炎癥反應(yīng)等都有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失，如CD14、CD16、CD55、CD59等不表達(dá)，這時(shí)若還是采用傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)就會(huì)出現(xiàn)誤診的可能性。而FLAER白細(xì)胞分析法就避免了此種情況的發(fā)生。FLAER能特異地與細(xì)胞膜上的GPI蛋白結(jié)合，在膜上形成孔洞而使細(xì)胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH細(xì)胞的專有特性，可以用此法把PNH細(xì)胞和正常細(xì)胞區(qū)分開來，從而為PNH診斷提供一種簡便的方法。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，以FLAER為基礎(chǔ)對粒細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)分析能夠檢測到較小的PNH克隆，這種方法可以提高檢測的陽性率。主要原理是利用PNH的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式細(xì)胞儀中加入相應(yīng)的抗體后，正常細(xì)胞可以與之結(jié)合，而PNH粒細(xì)胞和中性細(xì)胞由于缺乏相應(yīng)抗原而不能與之結(jié)合，最后通過顯色分析確定PNH粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。在此項(xiàng)研究中收集了536例患者，將FLAER對白細(xì)胞的分析和CD59對紅細(xì)胞的分析進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用FLAER分析法，有63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數(shù)都較大，不受溶血和輸血的影響；而傳統(tǒng)的CD59分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數(shù)都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。因此，F(xiàn)LAER對白細(xì)胞的分析能夠更可靠的反應(yīng)PNH克隆的數(shù)量。此篇文獻(xiàn)還建議，對于疑似PNH患者的初篩應(yīng)選擇FLAER分析法，CD59對紅細(xì)胞的分析應(yīng)該在檢測到有PNH粒細(xì)胞和單核細(xì)胞克隆的基礎(chǔ)上再進(jìn)行。這種做法既可靠又經(jīng)濟(jì)。有少數(shù)PNH患者只有粒細(xì)胞表達(dá)異常，對于此種情況來說只能采用白細(xì)胞分析法才能檢測到PNH克隆，若此時(shí)采用紅細(xì)胞分析法只能導(dǎo)致錯(cuò)誤的診斷。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了血栓事件的發(fā)生可能與PNH白細(xì)胞克隆數(shù)有關(guān)，PNH粒細(xì)胞大于50%，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)應(yīng)采取預(yù)防性抗凝治療。所以可以這樣理解，以FLAER為基礎(chǔ)的多參數(shù)分析法對白細(xì)胞檢出率的高敏感性能夠指導(dǎo)治療。再障患者隨著病情的發(fā)展也可以檢測出PNH克隆，F(xiàn)LAER白細(xì)胞分析法的高敏感性對于監(jiān)測AA患者病情的變化有著總要意義，可以較早的了解疾病所處階段，以調(diào)整治療方案。有文獻(xiàn)報(bào)道，再障患者檢測到PNH克隆后會(huì)影響到免疫抑制治療的效果。免疫抑制劑治療PNH+再障的6個(gè)月療效、5年無失敗生存率明顯好于PNH-再障患者。對于PNH患者異基因骨髓或干細(xì)胞移植術(shù)后微小殘留病灶的檢測，F(xiàn)LAER白細(xì)胞分析法的意義更大。2 肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓是溶血性貧血的常見并發(fā)癥，主要機(jī)理可能為血管內(nèi)溶血釋放游離血紅蛋白入血，游離的血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮合成的一類重要的舒血管物質(zhì)就是NO,內(nèi)皮功能紊亂使NO的化學(xué)合成減少。PNH患者NO的消耗增加、合成減少使血液中NO的量進(jìn)一步降低，而NO在體內(nèi)可以參與動(dòng)脈血壓的調(diào)解，當(dāng)血壓升高時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NO,NO能夠使阻力血管擴(kuò)張，故血壓下降。另外，NO還可以介導(dǎo)某些舒血管效應(yīng)?；贜O的種種舒血管效應(yīng)PNH患者出現(xiàn)血壓增高、肺動(dòng)脈壓力增高就不足為奇。Anita Hill等對有溶血性PNH患者做了超聲心動(dòng)圖來評估肺動(dòng)脈高壓的狀況。標(biāo)準(zhǔn)為：在靜息狀態(tài)下三尖瓣反流（TRV）≥2.5m/s。20例被評估患者中14例（70%）有PH。12例（60%）輕中度PH，2例（10%）重度PH（均值TRV 3.7±0.2m/s）。這些患者的NO清除率都很高。32例患者血漿NO清除量為34.6±8.3ug，而9例正常個(gè)體NO清除量為2.2±0.6ug（P<0.0001）。雖然此項(xiàng)研究并沒有給出患者肺動(dòng)脈壓力的直接數(shù)據(jù)，但是已經(jīng)很好的證明了血管內(nèi)溶血與血管阻力密切相關(guān)。以前有文獻(xiàn)報(bào)道將PNH患者PH的狀況用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往預(yù)示右心功能衰竭及冠脈疾病。治療常規(guī)治療主要是控制溶血發(fā)作，如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，以及雄激素刺激血細(xì)胞生成。長期血紅蛋白尿可導(dǎo)致缺鐵。鐵劑可使活性氧產(chǎn)生，PNH細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿?？隙ㄈ辫F后應(yīng)從小劑量開始治療，為常規(guī)劑量的1/3～1/10，仍有反應(yīng)者應(yīng)停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。近來，PNH治療主要有以下進(jìn)展：2.1 EulizumabEculizumab人源型抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b, C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成。臨床研究表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，并保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不受C5b-9介導(dǎo)的損傷，完全阻斷補(bǔ)體介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞。Eulizumab可以降低PNH患者血壓，從而改善患者肺動(dòng)脈高壓的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高，它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標(biāo)志，最終會(huì)導(dǎo)致PH 的發(fā)生。用Eulizumab治療后，溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等癥狀在2周內(nèi)會(huì)得到明顯改善，同時(shí)高NT-proBNP水平也有所下降?？梢哉J(rèn)為PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的結(jié)果。在Eulizumab治療1-4周過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變?yōu)?10mmHg。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動(dòng)靜脈壓力升高高度相關(guān)。 Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的癥狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現(xiàn)。Anita Hill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效，與安慰劑組相比實(shí)驗(yàn)組患者呼吸困難明顯改善（P<0.001）,大概2周左右出現(xiàn)療效，持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。值得注意的是患者呼吸困難的改善與血漿游離血紅蛋白的水平無關(guān)。血紅蛋白總水平在Eulizumab 26周的治療過程中并沒有發(fā)生改變。Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的癥狀，肺栓塞及肺微血栓形成也可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響，Peter Hillmen等對195例患者進(jìn)行了對照試驗(yàn)，接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受eulizumab治療的對照組血栓發(fā)生率從2.34%升至4.38%；接受抗凝治療的血栓發(fā)生率為10.61%，同樣的病人再接受eulizumab治療血栓的發(fā)生率降至0.62%（p<0.01）。說明抗凝治療不足以預(yù)防血栓的形成，而eulizumab可顯著減少pnh病人血栓的發(fā)生率。< p="">Eulizumab減少補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用，使紅細(xì)胞的破壞減少，溶血依賴的輸血就會(huì)相應(yīng)減少，從而提高患者的生活質(zhì)量。2.2 聯(lián)合化療對于難治、復(fù)發(fā)的PNH患者還可以進(jìn)行聯(lián)合化療。有文獻(xiàn)報(bào)道，予8例難治及復(fù)發(fā)的PNH患者化療方法，其中3例應(yīng)用DA方案：柔紅霉素40mg靜滴，第1、2天，20mg靜滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯堿2-3mg/d靜滴，共5天；阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。同時(shí)給予基礎(chǔ)及支持治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例例患者化療均有效。治療后所有患者腎上腺糖皮質(zhì)激素的用量較化療前減少66％-100％，中位數(shù)75％；化療前用量為(62.9±19.1)mg/d，化療后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已經(jīng)脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血，1例中度貧血，血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L，化療后2例進(jìn)步，6例明顯進(jìn)步，血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g/L(P＜0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外，6例患者化療后完全脫離輸血；另1例輸血間期延長。提示da或ha方案化療能夠有效地減少pnh克隆負(fù)荷，控制溶血，改善血常規(guī)，而且大大減少了激素的用量，無嚴(yán)重、致命的不良反應(yīng)。2.3異基因造血干細(xì)胞移植這是目前唯一能夠治愈PNH的方法。BMT治療一般僅限于那些難治性、耐腎上腺皮質(zhì)激素或有激素禁忌癥的PNH患者。移植前要進(jìn)行化療，只有在預(yù)處理中盡可能地清除PNH克隆，才能夠防止PNH復(fù)發(fā)。對于大多數(shù)患者目前還是以藥物治療為主。 2.4 抗凝治療靜脈血栓是PNH最重要的并發(fā)癥，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發(fā)生過靜脈血栓，且約1/3由于血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合征表現(xiàn)多，溶血和血栓的表現(xiàn)要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補(bǔ)體激活。由于一次靜脈血栓發(fā)生就可以對PNH患者的預(yù)后產(chǎn)生極大影響，已有建議在PNH患者中常規(guī)抗凝治療?；仡櫺匝芯糠治霰砻?，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細(xì)胞中PNH克隆超過50%，血小板大于10萬/dL，無其他華法令禁忌癥者考慮使用。關(guān)于抗血小板藥物，如阿司匹林的應(yīng)用尚無研究報(bào)道?？傊?，流式細(xì)胞技術(shù)在PNH的診斷中發(fā)揮著重要作用，只采用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對于那些只有粒系表達(dá)障礙的患者此種檢驗(yàn)方法就存在局限性。FLAER為基礎(chǔ)的多參數(shù)分析彌補(bǔ)了這一不足，但目前還沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應(yīng)，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應(yīng)用Eulizumab的病人會(huì)出現(xiàn)腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床應(yīng)用過程中尚存在限制因素包括：①藥物相關(guān)因素：Eculizumab可顯著減少血管內(nèi)溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦應(yīng)用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失(極少發(fā)生)，若中斷治療，患者隨即出現(xiàn)溶血性PNH臨床癥狀及其并發(fā)癥；輸注次數(shù)頻繁，輸注計(jì)劃嚴(yán)格，長期應(yīng)用不良反應(yīng)不可預(yù)知和價(jià)格昂貴等。至于其對PH的影響，由于病例數(shù)有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉(zhuǎn)PH還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）是一種或幾種造血干細(xì)胞X染色體上PIG-A基因突變使GPI錨鏈蛋白合成受阻，引發(fā)細(xì)胞膜上錨鏈的一組膜蛋白丟失，補(bǔ)體活化異常所致的造血功能衰竭癥。Flaer檢測法提高了診斷的敏感性，為PNH的早發(fā)現(xiàn)、早治療打下了良好的基礎(chǔ)。PNH的血栓形成、肺動(dòng)脈高壓、慢性腎功能不全等非典型癥狀較前受到了更多關(guān)注。Eculizumab治療改變了PNH整個(gè)治療面貌，異基因造血干細(xì)胞移植作為PNH的惟一治愈手段亦有進(jìn)展。1 Flaer診斷 流式細(xì)胞術(shù)是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)，并可以對PNH血細(xì)胞進(jìn)行定量分析。隨著研究的不斷深入，人們已經(jīng)注意到了傳統(tǒng)的流式細(xì)胞術(shù)對于PNH克隆檢測的局限性。CD55、CD59等一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)還會(huì)受到其它因素的影響，如MDS、細(xì)胞發(fā)育不全或炎癥反應(yīng)等均有可能導(dǎo)致膜蛋白的缺失[1]。在這種情況下人們找到了FLAER分析法來補(bǔ)其不足。FLAER試劑是一種嗜水氣單胞菌毒素的變體，從患暴發(fā)性傳染病的鯽魚中分離出嗜水氣單胞菌株，該菌株培養(yǎng)的上清液中可分離到嗜水氣單胞菌毒素，對其進(jìn)行滅活等處理得到FLAER試劑。FLAER分析法對診斷的敏感性和特異性都有所增加。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]FLAER對PNH克隆檢出的敏感性為0.1%，其它靶向標(biāo)記檢出率的敏感性為1%；FLAER可以特異地與細(xì)胞膜上的GPI錨蛋白結(jié)合，可直接反應(yīng)錨蛋白的缺失情況，而PNH本身就是由于GPI錨蛋白合成異常所致的疾病，其它靶向標(biāo)記只是單純與錨鏈的抗原特異性結(jié)合，且這些抗原的表達(dá)不穩(wěn)定，還會(huì)受到其它因素的影響，因此FLAER診斷的特異性與其它靶向標(biāo)記相比較而言有所提高。由于紅細(xì)胞表面某些糖蛋白的存在使FLAER不能很好的與錨蛋白結(jié)合，F(xiàn)LAER分析法一般只用于粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的檢測，且不受溶血與輸血的影響[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道[3]了536例疑似PNH患者FLAER分析法與傳統(tǒng)流式分析法對比結(jié)果，發(fā)現(xiàn)FLAER分析法63例患者檢測到了PNH克隆，檢出率11.8%，并且克隆數(shù)都較大，不受溶血和輸血的影響；而傳統(tǒng)分析法只有33例患者被檢測出有PNH克隆，檢出率6.2%，檢測出的克隆數(shù)都較小，很容易受到溶血和輸血的影響。Battiwalla[2]等的對PNH患者多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)診斷進(jìn)行了對比研究，靶向標(biāo)記分別為：粒細(xì)胞FLAER、CD55、CD16，單核細(xì)胞FLAER、CD55、CD14，每個(gè)細(xì)胞系的靶向標(biāo)記分別兩兩組合，研究的結(jié)果顯示FLAER+CD55對粒系及單核系的PNH克隆的檢出率最高。此文獻(xiàn)還分析了單獨(dú)應(yīng)用CD16、CD14對粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥1%，單獨(dú)應(yīng)用FLAER粒系、單核系PNH克隆的檢出率≥0.1%?？紤]到FLAER技術(shù)對PNH診斷的敏感性和特異性都有所增加，因此對于PNH小克隆的監(jiān)測已不再是問題。綜合近年來多篇文獻(xiàn)，對多參數(shù)流式診斷監(jiān)測PNH小克隆意義總結(jié)如下：①PNH患者移植后微小殘留病灶及嵌合狀態(tài)的監(jiān)測。移植有效PNH克隆會(huì)逐漸減小，移植無效或移植后復(fù)發(fā)PNH克隆會(huì)變化不明顯或克隆增大。移植后嵌合狀態(tài)好，F(xiàn)LAER與其它靶向標(biāo)記會(huì)同向運(yùn)動(dòng)，既二者同時(shí)減小。反之，二者反向運(yùn)動(dòng)，既相互矛盾。移植有效使GPI錨蛋白正常表達(dá)，單純FLAER分析法檢測不到錨蛋白的缺失。CD55、CD16、CD14等錨鏈蛋白受到炎癥、嵌合狀態(tài)等因素的影響而表達(dá)缺失，并不是錨蛋白異常引起的其表達(dá)缺失。因此，單獨(dú)FLAER分析法更能反映PNH患者移植后PNH克隆動(dòng)態(tài)變化情況，二者結(jié)合分析更能反映機(jī)體的嵌合狀態(tài)。②反應(yīng)免疫抑制治療效果。AA或MDS患者接受免疫抑制治療骨髓狀況改善后PNH克隆會(huì)逐漸減小。AA-PNH綜合征患者接受強(qiáng)化免疫抑制治療后，骨髓處于抑制期時(shí)，PNH克隆有可能會(huì)因獲得生存優(yōu)勢而增大。PNH紅細(xì)胞克隆的監(jiān)測，國際上首推CD59，但 Hchsmann[4]等對CD58、CD59對網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞PNH克隆檢測的對比研究顯示，前者的敏感性高于后者，檢出的PNH克隆前者大于后者。對哪些患者要進(jìn)行PNH的篩查呢？PNH診斷指南[5]建議對Coombs試驗(yàn)陰性或伴鐵缺乏的溶血性貧血、血紅蛋白尿、再生障礙性貧血、難治性貧血、不明原因血栓形成或少見部位血栓形成、血栓與溶血共存、不明原因血細(xì)胞減少尤其是年輕患者都要進(jìn)行PNH篩查。有文獻(xiàn)報(bào)道大約26%的PNH患者由于血紅蛋白尿而被診斷[6]。日本的一項(xiàng)研究表明大約有45%的PNH患者有AA或MDS病史[7]。70%的AA患者可以檢測出PNH克隆，細(xì)胞數(shù)通常小于10%，偶爾也可見到大克隆，經(jīng)研究證實(shí)這部分患者確實(shí)存在PIG-A基因突變。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH的患者有以下特點(diǎn)：難治性貧血、骨髓增生低下、HLA-DR陽性、遺傳學(xué)正常、中重度血小板減少、對免疫抑制治療效果好。對免疫治療敏感的患者可能存在誤診的可能性，是AA而非MDS，事實(shí)上AA轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH較常見，而MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH很少見[8]。MDS患者也可檢測到錨鏈蛋白的缺失，是否存在PIG-A基因突變?nèi)杂写M(jìn)一步研究[8]。2 臨床癥狀2.1血栓形成 血栓事件是PNH患者的主要死因，動(dòng)靜脈均可發(fā)生。PNH患者血栓形成是多因素共同作用的結(jié)果，PNH患者補(bǔ)體活化及溶血過程中釋放一些物質(zhì)，如C5a，可使機(jī)體處于一種潛在的炎癥狀態(tài)下[7]9，炎癥可使單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)及釋放組織因子，而啟動(dòng)凝血過程。炎癥又可以和凝血系統(tǒng)相互作用，炎癥因子加重凝血異常，凝血異常又可加劇炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。炎癥介質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，大量組織因子釋放入血啟動(dòng)外源性凝血途徑。有文獻(xiàn)報(bào)道CD55CD59缺乏的血小板更易被活化或NO的消耗促使血小板活化增加[10]、聚集粘附形成血栓。血管內(nèi)溶血使游離血紅蛋白累積，血液黏滯度增加，也可能由于血紅蛋白沉積在血小板上影響血小板的功能[11]使血液始終處于一種高凝或血栓前狀態(tài)。靜脈血栓多發(fā)于深靜脈、肺，肝靜脈、腸系膜靜脈、皮膚靜脈血栓相對少見[9]。臨床表現(xiàn)多樣，如組織器官的淤血、缺氧、肺動(dòng)脈高壓、呼吸困難、布加綜合癥等。動(dòng)脈血栓常發(fā)生在腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈，以腦缺血及急性心肌梗死為主要臨床表現(xiàn)。PNH患者合并動(dòng)脈血栓者較少見，這部分患者中以中青年占多數(shù) [12]。40%的PNH患者可能會(huì)發(fā)生血栓事件，這些患者中大約40%～67%死于血栓事件[13]。PNH患者血栓形成往往預(yù)后不良，一次血栓事件的發(fā)生將會(huì)使PNH的死亡率增加5～10倍[13]。血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大小可以通過一些客觀指標(biāo)來判斷，從而可以采取有效的措施來預(yù)防血栓事件的發(fā)生。許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道[14]了血栓事件的發(fā)生可能與PNH粒細(xì)胞克隆數(shù)有關(guān)，PNH粒細(xì)胞大于50%，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。粒細(xì)胞克隆每增加10%血栓的發(fā)生率就會(huì)增加4倍[15]。血栓形成還與輸血史，溶血程度，抗凝治療，血小板數(shù)量有關(guān)。28%無輸血史的PNH患者會(huì)發(fā)生血栓事件[16]。有大克隆及典型溶血癥狀的PNH患者易形成血栓[15]17。有文獻(xiàn)報(bào)道PNH患者抗凝治療會(huì)促使新的血栓形成或原有血栓進(jìn)展 [18]。個(gè)別PNH患者接受肝素抗凝治療后會(huì)出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)[19]，而接受肝素抗凝治療的患者HIT發(fā)生率為1%～3%，這部分患者中血栓事件的發(fā)生率高達(dá)89%。臨床上凡懷疑有血栓形成的PNH患者可以通過彩色多普勒、增強(qiáng)CT、血管造影、MRI等檢測手段反應(yīng)出來，但造影劑有誘發(fā)溶血及血栓事件的可能而限制了其應(yīng)用[20]。2.2肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension ，PAH）反復(fù)的血管內(nèi)溶血使血液中游離的血紅蛋白增加，血紅蛋白與NO的結(jié)合能力要比氧氣高百倍，NO的消耗增加；溶血或炎癥損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞合成的NO減少；溶血可釋放精氨酸酶，合成NO的前體L-精氨酸分解增加，NO合成減少[21]。最終將會(huì)導(dǎo)致NO的清除、生物利用度下降。正常機(jī)體NO量是PNH患者的6～10倍[22]。而在機(jī)體內(nèi)NO有重要的生理作用：調(diào)節(jié)平滑肌功能、平衡血管的舒縮活動(dòng)、維持器官血流量?；贜O的生理功能，血液中NO含量下降，肺血管平滑肌功能失調(diào)、肺血管阻力增大逐漸形成PAH。據(jù)報(bào)道大約有50%的PNH患者有PAH[23]。此外溶血使肺動(dòng)脈的緊張性增加[22]24、血液的高凝狀態(tài)及肺栓塞也是PAH形成的重要原因。有文獻(xiàn)報(bào)道溶血相關(guān)的血栓事件極易發(fā)生在肺部[23]，也許與此有關(guān)。一項(xiàng)對PNH患者肺動(dòng)脈高壓的研究提示：60%的患者有亞臨床血栓[25]。呼吸困難是PAH及右心室功能不全典型的臨床表現(xiàn)，66%的患者會(huì)出現(xiàn)中重度呼吸困難。衡量PAH的2個(gè)重要指標(biāo)：彩色多普勒和腦鈉肽前體（amino terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。BNP的水平與PAH及右心功能不全的程度相關(guān)聯(lián)。NT-proBNP（≥160pg/ml）的水平在溶血性貧血患者中是一個(gè)判斷病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。46.6%的PNH患者NT-proBNP≥160pg/ml [23]。彩色多普勒主要是通過觀察三尖瓣反流量（Tricuspid reverse flow，TRV）來反應(yīng)PAH，在溶血性疾病中通常TRV＞2.5m/s（相當(dāng)于肺動(dòng)脈壓力＞30mmHg），存在PAH 。但是TRV還受到心輸出量等多種因素的影響，對于TRV＞2.5m/s是否真正存在PAH很多文獻(xiàn)提出了質(zhì)疑。Bachir等對96例多普勒證實(shí)有PAH的溶血性貧血患者行右心導(dǎo)管測肺壓，只有24例患者肺動(dòng)脈壓力是增高的[21]。因此，超聲評估PAH存在一定的假陽性率，該指標(biāo)定在何程度才能更好的反應(yīng)肺動(dòng)脈壓力的情況，或者是否需要其它指標(biāo)的參考仍有待進(jìn)一步研究。對于有Eculizumab上市的國家并且能夠承擔(dān)該藥物長期治療的費(fèi)用，改善肺動(dòng)脈高壓及呼吸困難當(dāng)然首選Eculizumab藥物治療。對于無Eculizumab藥物上市的國家或是由于經(jīng)濟(jì)原因不能選擇Eculizumab治療的患者來說，PAH一定要采取綜合治療，如利尿、擴(kuò)血管（鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素類藥物）、強(qiáng)心、抗凝、吸氧等。另外，合理使用鎮(zhèn)靜劑，可預(yù)防PAH危象的發(fā)生。2.3慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease ，CKD）慢性腎臟疾病也是多因素共同作用的結(jié)果，反復(fù)溶血，血紅蛋白在腎近段小管重吸收，并在近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解為含鐵血黃素，含鐵血黃素沉積在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)損傷腎小管；NO的消耗、生物利用度下降使腎臟血管收縮、阻力增大、腎血流量減少、腎臟缺血缺氧；腎臟內(nèi)血栓形成等都會(huì)影響到腎臟功能造成急慢性腎損傷。臨床表現(xiàn)：腎小管上皮細(xì)胞脫隨尿液排出形成含鐵血黃素尿，腎臟內(nèi)血栓形成引發(fā)側(cè)腰肋痛或腹痛、影像學(xué)上可表現(xiàn)為病腎增大，若雙側(cè)腎靜脈主干血栓形成可致急性腎衰，表現(xiàn)為少尿、無尿、血肌酐、尿素氮進(jìn)行性增高，腎小管功能異常還會(huì)出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿，與溶血相關(guān)的嚴(yán)重高血壓還可出現(xiàn)腎小球硬化等。PNH患者CKD的發(fā)生率高出常人6.6倍[26]。有文獻(xiàn)[26]對129例PNH患者的報(bào)道中得出大約64%的PNH患者存在CKD的并發(fā)癥，43.1%CKD 1-2 期，20.7%CKD 3-5期，35.7%無CKD。存在CKD并發(fā)癥的患者中59%的患者輸血史0-1次[21]，提示血細(xì)胞破壞增多會(huì)增加CKD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，可以看出大部分存在腎臟并發(fā)癥的PNH患者都處于慢性腎病的早期階段，出現(xiàn)3-5期CKD往往提示預(yù)后不良，溶血的一系列代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外，形成惡性循環(huán)最終進(jìn)展為腎衰竭。有文獻(xiàn)報(bào)道[18]，8%～18%的PNH患者死于腎衰竭。若患者出現(xiàn)腎功能不全的癥狀或高度懷疑腎臟有血栓形成時(shí)MRI檢出的敏感性較高，有人檢查發(fā)現(xiàn)80%（8/10）的PNH患者M(jìn)RI提示有腎臟血栓形成的證據(jù)[11]。治療上，在接受Eculizumab治療的同時(shí)可輔以利尿劑、糾正電解質(zhì)紊亂等，腎功能損傷嚴(yán)重可考慮血液透析。2.4其它 常見的臨床癥狀還有腹痛、吞咽困難、呼吸困難、勃起功能障礙、乏力等，正常的日常活動(dòng)無法維持，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。究其原因都是由于溶血、NO消耗所引起。3. 治療PNH克隆<10%(AA-PNH、MDS-PNH、亞臨床PNH等)且無癥狀的患者不需要治療，只要定期隨訪即可，6或12個(gè)月篩查一次[8]；對于有典型癥狀的患者則需要早期干預(yù)治療，骨髓移植和Eculizumab是唯一證明有效的方法，部分患者也可用糖皮質(zhì)激素，但長期應(yīng)用的毒副作用需要考慮。3.1EculizumabEculizumab是人源型抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b，C5b參與膜攻擊復(fù)合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成，從而達(dá)到控制溶血、減少炎癥反應(yīng)、減少血栓形成的目的。大量的研究已經(jīng)證明了Eculizumab是治療PNH最安全有效的藥物。Eulizumab可以抑制溶血、減少NO消耗、減少血栓事件的發(fā)生、調(diào)節(jié)血壓、改善肺動(dòng)脈高壓及呼吸困難等情況。Kelly[27]等對79例接受Eulizumab治療的PNH患者的研究顯示，治療前81%的患者需要輸血支持，治療后66%的人可脫離輸血，治療一年時(shí)仍有2/3的患者需要輸血，但輸血間期明顯延長，隨著治療時(shí)間的延長，大部分人可脫離輸血依賴。治療前后血栓事件的發(fā)生率分別為5.6%和0.8%，且采取預(yù)防性抗凝治療的患者，Eulizumab治療后抗凝治療停止，在隨后的長期觀察中無血栓事件發(fā)生。Hillmen[28]等對195例PNH患者的研究中發(fā)現(xiàn)接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7.37%降至1.07%，治療后F1+2（凝血酶原片段1+2），D-dimers（D-二聚體），PAP（纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物），TAT（凝血酶抗凝血酶復(fù)合物）水平都有不同程度的下降[29,30]?？紤]到血栓事件是PNH患者的主要死因并與患者的預(yù)后密切相關(guān)，因此長期接受Eulizumab治療的患者，死亡率明顯下降，與正常人相比無顯著差異，Kelly[27]等的研究還顯示在Eulizumab治療期間死亡3例，且死因都與本病無關(guān)，1例55歲死于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，1例76歲有老慢支病史死于肺炎，1例79歲死于心衰。另有文獻(xiàn)報(bào)道[23]Eulizumab治療后，LDH、精氨酸酶-1、NO消耗、NT-proBNP在2周內(nèi)明顯改善，治療兩周后溶血、貧血、乏力、呼吸困難、腹痛等癥狀均有不同程度改善。且在治療過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變-10mmHg，舒張壓中位改變-40mmHg。具體用法：前四周600mg，ivgtt，qw×4次，從第五周開始900mg，ivgtt，兩周一次，若患者的癥狀較重維持劑量可酌情增加。對于Eulizumab的血藥濃度問題，兩周即可達(dá)到有效治療濃度，最低有效濃度35ng/ml [31]，治療有效與否可通過監(jiān)測LDH的變化來反映。腦膜炎奈瑟菌感染是Eulizumab治療過程中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此用藥前要注射疫苗。其它常見的不良反應(yīng)按發(fā)生可能性由大到小依次為頭痛、鼻咽炎、惡心、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、嘔吐等，這些不良反應(yīng)在初始治療時(shí)較明顯，在治療過程中會(huì)逐漸改善[7]。美中不足的是Eulizumab只能控制溶血癥狀，無法徹底治愈PNH，只能抑制血管內(nèi)溶血，無法抑制血管外溶血，有加重血管外溶血的可能性，如膜表面沉積補(bǔ)體C3片段的紅細(xì)胞在脾臟破壞增多，最終可致脾臟腫大，有些患者接受治療后網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)仍然很高可能就是此原因。此外，價(jià)格昂貴、終身用藥、定期用藥給患者帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者一旦應(yīng)用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失(極少發(fā)生)，若中斷治療，患者隨即出現(xiàn)無法控制的溶血及其并發(fā)癥，后果不容樂觀。Eculizumab雖說是目前治療PNH的首選藥物，但該藥在許多國家還沒有上市，對于這些國家的PNH患者來說只能選擇激素類藥物或其它免疫抑制劑，別無它選。前面已經(jīng)述及Eculizumab的常見不良反應(yīng)，都只是短期內(nèi)的副作用，長期用藥的不良反應(yīng)、患者的耐受情況、是否會(huì)出現(xiàn)新的基因突變或出現(xiàn)耐藥基因不可預(yù)知。3.2異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）BMT是惟一能夠徹底治愈PNH的有效方法，由于Eulizumab藥物的存在及移植相關(guān)高死亡率，很多情況下BMT并不是患者的最佳選擇。對于一些無Eulizumab藥物上市的國家，骨髓移植仍然是治療本病的首選方案。綜合文獻(xiàn)對PNH患者骨髓移植適應(yīng)征總結(jié)如下：①存在PNH引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，如反復(fù)血栓形成，難治性溶血性貧血等。②骨髓衰竭。③Eulizumab藥物治療效果欠佳。非清髓或減低劑量預(yù)處理方案適應(yīng)人群：①年輕患者，對生育有要求。②有臟器功能不全及不能耐受清髓預(yù)處理方案者。IEBMT報(bào)道的48例接受同胞全相合骨髓移植的PNH患者2年生存率為56%，大部分患者于移植后1年內(nèi)死亡[32]。歐洲血液與骨髓移植小組報(bào)道的PNH患者異基因骨髓移植5年存活率70%，移植失敗6%，急慢性GVHD分別為15%和20%[33]。Santarone[34]等對26例PNH骨髓移植患者的報(bào)道，其中22例同胞全相合，1例無關(guān)供體全相合，1例同胞部分相合，1例無關(guān)供體部分相合，1例單倍體（其母），移植失敗8%，移植相關(guān)死亡率42%，15例清髓預(yù)處理患者中隨訪一年移植相關(guān)死亡率26%，1例死于急性GVHD，1例死于慢性GVHD，2例死于感染。11例減低劑量預(yù)處理患者一年內(nèi)累計(jì)死亡率63%，8例HLA全相合的患者中4例死亡，1例死于移植失敗，1例死于慢性GVHD，1例死于感染，1例死于布加綜合癥。所有移植患者Ⅱ～Ⅳ級急性GVHD累積發(fā)病率42%，15例清髓的患者中，Ⅱ級急性GVHD6例，Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD2例；11例減低劑量預(yù)處理的患者中，Ⅱ級急性GVHD2例，Ⅲ～Ⅳ級急性GVHD1例。20例長期存活的患者中，慢性GVHD累積發(fā)病率50%，廣泛的慢性GVHD累積發(fā)病率16%。隨訪10年無病生存率57%，23例HLA全相合患者10年無病生存率65%，15例清髓預(yù)處理患者10年無病生存率73%。長期存活的15例患者中（11例清髓預(yù)處理，4例減低劑量預(yù)處理）血液系統(tǒng)恢復(fù)正常，無PNH克隆，無血栓事件，無本病的復(fù)發(fā)。目前還沒有大宗病例對于同胞骨髓移植、無關(guān)供體移植及臍血移植的對比研究。3.3其它治療是否要對PNH患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療或在Eulizumab治療同時(shí)性抗凝治療尚存在爭議，抗凝治療有可能使原有血栓加重或新血栓形成，或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。因此，臨床醫(yī)生在行抗凝治療前一定要權(quán)衡利弊，充分考慮的有可能出現(xiàn)的各種不利因素，并與患者及家屬充分溝通后再做決定。前面已經(jīng)述及本病主要是由于反復(fù)溶血、NO消耗、生物利用度降低、血小板活化增加最終導(dǎo)致血栓形成，從這一連鎖反應(yīng)人們考慮到能否試圖增加NO的生物利用度（外源性吸入NO或口服精氨酸）而起到治療PNH的作用，這一設(shè)想在鐮刀型細(xì)胞貧血癥的患者中已經(jīng)證實(shí)了其不可行性[26]，典型的PNH是溶血性疾病中紅細(xì)胞破壞最嚴(yán)重的血管內(nèi)溶血之一，由此可以推測增加NO的生物利用度對PNH患者無效。總之，F(xiàn)laer時(shí)代的PNH早期明確診斷、早期進(jìn)行干預(yù)治療已不再是幻想，問題的重點(diǎn)在于什么時(shí)機(jī)應(yīng)采取什么樣的治療措施，是否要對該病的診斷及治療進(jìn)行分層分級、哪些是PNH患者預(yù)后不良的高危因素、是否合并其它基因突變類型、是否有必要對疾病的危險(xiǎn)程度進(jìn)行評分仍有待研究。此外，PNH克隆達(dá)到多少時(shí)需要干預(yù)治療、哪些患者需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在PNH的治療中，Eculizumab雖是一線用藥，但不足之處仍需考慮，如加重血管外溶血，輸注次數(shù)頻繁，輸注計(jì)劃嚴(yán)格，長期應(yīng)用不良反應(yīng)尚不可預(yù)知和價(jià)格昂貴等。BMT雖能徹底治愈本病但移植相關(guān)死亡率高。這些問題也是PNH治療過程中較為棘手的問題，如何應(yīng)對及很好的解決這些問題并使患者從中獲益最大仍需廣大 臨床工作者的不斷探索與總結(jié)。參考文獻(xiàn)：[1]．Robert A, Brodsky MD. 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