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姚勇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 【摘要】《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》結(jié)合了國內(nèi)外垂體生長激素腺瘤研究進(jìn)展、肢端肥大癥診治的循證證據(jù)和我國國情，旨在規(guī)范對肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長期隨訪，強(qiáng)化多學(xué)科合作診療模式及個體化診治理念?！娟P(guān)鍵詞】肢端肥大癥；診治共識肢端肥大癥(以下簡稱肢大)是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性內(nèi)分泌代謝性疾病。肢大病因是體內(nèi)產(chǎn)生過量的生長激素(GH)，其中超過95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子?1(IGF?1)，肢大患者長期過量分泌的GH和IGF?1促進(jìn)全身軟組織、骨和軟骨過度增生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡稱腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量和壽命。我國肢大臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)不詳。國外報道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬[1]?；疾÷薀o顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長達(dá)4.5~9.0年以上，延誤診斷會顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長激素腺瘤與單基因突變等相關(guān)。至今已知和肢大相關(guān)的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復(fù)合征(PRKAR1A)、3P(副神經(jīng)節(jié)瘤?嗜鉻細(xì)胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等。《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》是對?2013版指南的修訂，結(jié)合國內(nèi)外垂體腺瘤研究進(jìn)?展、肢大診治的循證證據(jù)和我國國情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導(dǎo)肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長期隨訪，強(qiáng)化?對肢大患者多學(xué)科合作診療(MDT?)模式及個體化?診治的理念。經(jīng)20余年的實踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團(tuán)隊已經(jīng)進(jìn)一步建設(shè)為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質(zhì)量診療服務(wù)?外，還具備醫(yī)師培訓(xùn)、患者教育和科學(xué)研究的責(zé)任?和能力。診????斷一、臨床表現(xiàn)垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現(xiàn)包括GH和IGF?1過量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現(xiàn)。(一)GH和IGF?1過度分泌相關(guān)的臨床表現(xiàn)患者臨床表現(xiàn)隱匿，常在起病后較長時間被察覺，多數(shù)患者是因相關(guān)并發(fā)癥就診時得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進(jìn)骨骼及軟組織增生，可導(dǎo)致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現(xiàn)肢大相關(guān)的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現(xiàn)多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現(xiàn)心肌纖維化[5]；高達(dá)60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現(xiàn)較輕或無臨床癥狀[4]；不足3%的患者會進(jìn)展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見，部分患者心電圖可出現(xiàn)長QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見死亡原因之一。3.糖脂代謝相關(guān)并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過量分泌導(dǎo)致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現(xiàn)血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長、軟組織增厚、上呼吸道結(jié)構(gòu)改變致患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，尤以男性多見，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術(shù)期麻醉風(fēng)險的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨(dú)立預(yù)測因子[9]。5.骨和骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關(guān)的骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)軟骨增厚、骨關(guān)節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關(guān)節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達(dá)60%[7]。GH和IGF?1過量分泌使骨轉(zhuǎn)換增加，致松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)損傷，控制GH水平可以改善骨轉(zhuǎn)換異常，降低患者骨折發(fā)生風(fēng)險。然而由于骨微結(jié)構(gòu)的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風(fēng)險[11]。6.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現(xiàn)雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運(yùn)動和感覺傳導(dǎo)異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)引起腕管綜合征。長期病情活躍的肢大患者可出現(xiàn)活動耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現(xiàn)。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關(guān)并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關(guān)肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結(jié)腸息肉的風(fēng)險顯著增加是明確的，結(jié)腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項研究顯示肢大患者結(jié)腸癌的風(fēng)險也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率可高達(dá)75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應(yīng)和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經(jīng)受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現(xiàn)頭痛，頭痛的嚴(yán)重程度可能與腺瘤大小不相關(guān)[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經(jīng)的刺激[20]。2.視覺功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現(xiàn)象以及大腺瘤對視交叉的直接壓迫，可導(dǎo)致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側(cè)視野缺損，持續(xù)壓迫嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明[21]。3.其他顱神經(jīng)受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經(jīng)，表現(xiàn)為患側(cè)眼球運(yùn)動障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴(kuò)大或?qū)夥磻?yīng)遲鈍和復(fù)視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應(yīng)或腺瘤激素共分泌導(dǎo)致[21]，高催乳素血癥可導(dǎo)致女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)：如女性性腺功能減退所致月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質(zhì)功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現(xiàn)包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復(fù)視、垂體功能減退等相關(guān)表現(xiàn)，甚至有意識障礙等[24]。當(dāng)患者突發(fā)上述癥狀時，應(yīng)警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現(xiàn)垂體腺瘤體積巨大時，患者還可能出現(xiàn)梗阻性腦積水[21]?；旌闲痛贵w腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現(xiàn)與甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)的高代謝癥狀。單基因突變導(dǎo)致的肢大患者可出現(xiàn)其他相關(guān)臨床表現(xiàn)，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現(xiàn)顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現(xiàn)。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高危患者，以期早診斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時進(jìn)行血清GH和IGF?1篩查：無高危因素出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾?。欢嚓P(guān)節(jié)疼痛；無誘因出現(xiàn)乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸多發(fā)息肉和進(jìn)展性特征性面容改變。二、實驗室檢查當(dāng)臨床懷疑肢大時，應(yīng)檢測患者空腹或隨機(jī)血清GH、IGF?1水平，必要時行口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT?GH抑制試驗)明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應(yīng)激狀態(tài)下GH分泌也會升高，故不推薦單純依賴空腹或隨機(jī)GH水平作為診斷肢大指標(biāo)。當(dāng)隨機(jī)GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內(nèi)可除外活動性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測是肢大的重要生化診斷指標(biāo)[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現(xiàn)的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長逐漸降低，因此應(yīng)以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標(biāo)。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營養(yǎng)不良和神經(jīng)性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗：推薦采用口服葡萄糖生長激素抑制試驗中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗方法：口服75g無水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。2014年美國內(nèi)分泌學(xué)會的肢端肥大癥實踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測定方法的廣泛應(yīng)用，GH的檢測低限可達(dá)0.10~0.30μg/L，部分國家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識仍推薦肢大診斷標(biāo)準(zhǔn)為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但I(xiàn)GF?1水平升高，仍建議進(jìn)一步評估肢大診斷的可能性，必要時密切隨診。三、影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強(qiáng)高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動態(tài)增強(qiáng)MRI掃描等技術(shù)可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關(guān)系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強(qiáng)螺旋CT檢查。當(dāng)腺瘤侵犯顱底骨質(zhì)時，可考慮MRI聯(lián)合CT檢查。當(dāng)生化證實肢大而MRI檢查提示未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時，應(yīng)考慮生長抑素標(biāo)記的核素顯像和胸腹盆影像學(xué)檢查，用于排除異位分泌生長激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結(jié)合CT增強(qiáng)掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評估外，還要關(guān)注垂體腺瘤的占位效應(yīng)，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關(guān)節(jié)病變、甲狀腺結(jié)節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。1.其他腺垂體功能評估：垂體相關(guān)激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關(guān)靶腺激素水平，如血皮質(zhì)醇(血F)/唾液皮質(zhì)醇/24h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總?cè)饧谞钕僭彼?FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據(jù)實際情況必要時選擇功能試驗評估垂體靶腺儲備功能，例如胰島素低血糖試驗可用于評估垂體?腎上腺皮質(zhì)軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡單無創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測鞍區(qū)病變的復(fù)發(fā)。視野檢測中的平均視野缺損指數(shù)等指標(biāo)可以作量化分析。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測定視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度，評估視神經(jīng)纖維損傷程度；視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測可以客觀評估視路傳導(dǎo)情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評估視束、視放射和視覺皮質(zhì)等情況。3.其他肢大相關(guān)并發(fā)癥評估：OGTT可評估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應(yīng)監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。血壓測量和血脂檢測是評估肢大并發(fā)癥的重要內(nèi)容。對心臟病變的評估主要采用心電圖、心臟彩超等無創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時需測定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，必要時行血?dú)夂头喂δ茉u估[29]。建議通過血清腫瘤標(biāo)記物、大便潛血和相關(guān)影像學(xué)檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評估有無甲狀腺腫大、結(jié)節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評估有無結(jié)腸息肉或結(jié)腸癌)。通過骨密度、骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查以及高分辨外周定量CT等評價骨和骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥。建議重視對肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質(zhì)量的評估。4.遺傳缺陷相關(guān)肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關(guān)注患者是否存在遺傳缺陷導(dǎo)致肢大的相關(guān)臨床表現(xiàn)，并進(jìn)行相關(guān)合并癥篩查，如關(guān)注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關(guān)癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢測以及影像學(xué)檢查，通過綜合分析作出肢大的診斷，同時要對患者的病情活動程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關(guān)，建議進(jìn)行相關(guān)遺傳學(xué)檢測，并進(jìn)一步對有關(guān)合并癥進(jìn)行篩查和診斷。臨床上需與出現(xiàn)類似肢大或類似巨人癥(身材高大/身高加速增長)表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別，這些疾病通常生長激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過遺傳學(xué)檢測協(xié)助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時IGF?1水平升高，可達(dá)到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤來源GH具有同源性，GH測定較難判斷其來源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標(biāo)肢大治療的目標(biāo)包括生化緩解和臨床控制兩個方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機(jī)GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗)，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內(nèi)。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復(fù)發(fā)；(2)肢大的臨床表現(xiàn)和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應(yīng)給予相應(yīng)靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應(yīng)采用更為嚴(yán)格的生化緩解目標(biāo)即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標(biāo)與生活質(zhì)量以及長期預(yù)后之間的關(guān)系仍有待更多臨床研究證實。Yonenaga等[31]報道，術(shù)后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術(shù)后1年的各種指標(biāo)(體質(zhì)指數(shù)、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質(zhì)量評分的改善未顯示更大獲益。關(guān)于術(shù)后血清GH水平的緩解標(biāo)準(zhǔn)仍存爭議，本共識仍推薦GH低于1.0μg/L，同時IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標(biāo)準(zhǔn)。如患者空腹、隨機(jī)GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評估。除了生化緩解外，還需要關(guān)注肢大患者臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)、垂體腺瘤的影像學(xué)以及各種肢大并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸和緩解情況，并對患者生活質(zhì)量評估等綜合病情作評價[32]。二、肢大的治療方法手術(shù)、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護(hù)，結(jié)合患者的具體情況制定個體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結(jié)合病情由垂體腺瘤MDT團(tuán)隊制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經(jīng)受損害程度；(3)患者就診時的肢大相關(guān)并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應(yīng)以力爭將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標(biāo)。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權(quán)衡治療風(fēng)險和獲益、治療禁忌證和不良反應(yīng)。在治療流程中多數(shù)患者以手術(shù)作為一線治療。如果手術(shù)未能達(dá)到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應(yīng)根據(jù)患者的臨床病情，考慮進(jìn)行放射治療，或者再次手術(shù)。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可術(shù)前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術(shù)創(chuàng)造條件。少數(shù)患者因手術(shù)風(fēng)險或禁忌證可以長期使用藥物治療。(二)手術(shù)治療手術(shù)切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術(shù)可達(dá)到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標(biāo)。通常術(shù)后1周GH下降甚至恢復(fù)正常，同時糖代謝水平、心臟結(jié)構(gòu)和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術(shù)方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，開顱手術(shù)只在少數(shù)情況下采用。經(jīng)鼻蝶手術(shù)主要分為傳統(tǒng)顯微手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術(shù)初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內(nèi)鏡手術(shù)的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術(shù)后結(jié)合藥物治療和放療能夠顯著提高長期緩解率[33]。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)、多普勒超聲技術(shù)和術(shù)中MRI檢查可提高手術(shù)的安全性和全切除率。2.手術(shù)治療及療效的影響因素：手術(shù)治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴(yán)重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應(yīng)及早接受手術(shù)治療。對于手術(shù)不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進(jìn)行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術(shù)后有殘瘤或復(fù)發(fā)的腺瘤，但預(yù)期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應(yīng)在具備相關(guān)條件的醫(yī)院再次接受手術(shù)[34]。經(jīng)SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評估風(fēng)險后考慮再次接受手術(shù)治療，以期改善病情[35]。手術(shù)切除腺瘤也有助于深入進(jìn)行病理學(xué)診斷，為術(shù)后的綜合治療提供依據(jù)。影響手術(shù)效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質(zhì)地和侵襲性；(2)術(shù)前GH和IGF?1水平與手術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)；(3)手術(shù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗；(4)垂體腺瘤病理結(jié)果提示致密顆粒型GH細(xì)胞腺瘤的術(shù)后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術(shù)中辨認(rèn)腺瘤假包膜及盡可能嘗試假包膜外切除能提高手術(shù)療效。3.手術(shù)治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術(shù)技術(shù)已經(jīng)取得長足進(jìn)步，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。如可能導(dǎo)致嗅覺障礙、腺垂體功能減退、暫時或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經(jīng)、血管或腦組織及其血供，引起視神經(jīng)等顱神經(jīng)功能障礙、術(shù)后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導(dǎo)致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風(fēng)險顯著高于其他類型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術(shù)期風(fēng)險增加、軟組織增生導(dǎo)致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對于有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生，肢大患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經(jīng)蝶及開顱手術(shù)的圍手術(shù)期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)進(jìn)展：(1)手術(shù)入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術(shù)治療：隨著內(nèi)鏡經(jīng)鼻鞍區(qū)解剖學(xué)研究發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術(shù)入路及技術(shù)，如內(nèi)鏡下經(jīng)鼻?動眼神經(jīng)三角入路，內(nèi)鏡經(jīng)鼻選擇性海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除技術(shù)等，結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中多普勒超聲檢查等技術(shù)，可顯著提高經(jīng)鼻蝶手術(shù)對侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內(nèi)動脈損傷風(fēng)險，降低手術(shù)并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術(shù)：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術(shù)界面進(jìn)行垂體腺瘤切除已獲公認(rèn)，實現(xiàn)腺瘤全切和垂體功能的最大保護(hù)。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術(shù)中腦脊液漏的處理也影響最終手術(shù)效果。(3)虛擬現(xiàn)實、增強(qiáng)現(xiàn)實與高清3D內(nèi)鏡。虛擬現(xiàn)實技術(shù)有助于術(shù)前制定垂體腺瘤手術(shù)策略，增強(qiáng)現(xiàn)實技術(shù)與術(shù)中MRI技術(shù)結(jié)合，可用于術(shù)中判斷腺瘤邊界。3D高清內(nèi)鏡呈現(xiàn)立體視角，便于術(shù)者判斷腺瘤與周邊血管神經(jīng)的關(guān)系，提高手術(shù)安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內(nèi)分泌腫瘤分類中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉(zhuǎn)錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達(dá)作為診斷依據(jù)，其中垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長激素細(xì)胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細(xì)胞腺瘤和促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)GH分泌顆粒的密度和細(xì)胞角蛋白的表達(dá)模式分為致密顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學(xué)亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，α亞單位表達(dá)陽性，低分子量細(xì)胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，DGSA對SRLs治療反應(yīng)好。SGSA多見于年輕成人患者，主要由嫌色細(xì)胞或弱嗜酸性細(xì)胞組成，70%以上的瘤細(xì)胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽性，GH局灶弱陽性表達(dá)，對SRLs治療反應(yīng)差，屬于高危垂體腺瘤類型。其他少見的產(chǎn)生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長激素細(xì)胞腺瘤、混合型催乳素細(xì)胞?生長激素細(xì)胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽性的垂體腺瘤和其他罕見多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細(xì)胞腺瘤及伴神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類，主要用于手術(shù)后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預(yù)期手術(shù)無法完全切除達(dá)生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術(shù)的患者(如因氣道問題麻醉風(fēng)險高、嚴(yán)重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術(shù)的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時間顯著延長，可有效抑制GH分泌同時控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國內(nèi)可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國FDA批準(zhǔn)奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關(guān)節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達(dá)標(biāo)，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會有進(jìn)一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類型、腺瘤細(xì)胞表面SSTR2和SSTR5的表達(dá)水平等相關(guān)，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權(quán)像腺瘤低信號提示腺瘤對SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時機(jī)：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴(yán)重不能耐受手術(shù)或麻醉高風(fēng)險的患者，預(yù)期手術(shù)無法完全切除達(dá)生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術(shù)治療、但經(jīng)過多學(xué)科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達(dá)到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術(shù)條件的患者仍應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)治療，仍不能耐受手術(shù)的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯(lián)合治療。(2)手術(shù)前短期治療：目前不推薦手術(shù)前對所有患者常規(guī)應(yīng)用SRLs治療，對于有嚴(yán)重肢大并發(fā)癥的患者，術(shù)前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯(lián)合對癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術(shù)風(fēng)險，為手術(shù)創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分?jǐn)?shù)等[40?43]。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應(yīng)用SRLs術(shù)前治療，可降低手術(shù)風(fēng)險[21]。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術(shù)后生化緩解率。臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術(shù)初始療效，其生化緩解率較直接接受手術(shù)的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異[44]。目前仍需要進(jìn)一步開展高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術(shù)前使用SRLs的遠(yuǎn)期獲益。(3)術(shù)后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術(shù)后不能達(dá)到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現(xiàn)前，可選用SRLs進(jìn)行過渡期內(nèi)治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測和劑量調(diào)整：SRLs治療期間應(yīng)監(jiān)測患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達(dá)標(biāo)者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達(dá)到生化緩解者，可考慮聯(lián)合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應(yīng)及其處理：SRLs治療的不良反應(yīng)主要為注射部位的反應(yīng)和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時間延長而逐漸減輕，而因不良反應(yīng)停止用藥者少。部分患者注射局部出現(xiàn)疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數(shù)患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見有患者出現(xiàn)嚴(yán)重水樣瀉，甚至出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。長期用藥的部分患者出現(xiàn)膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結(jié)石，大多沒有典型臨床癥狀，有相關(guān)臨床表現(xiàn)時需完善超聲檢查等，必要時停藥或外科處理。常見的不良反應(yīng)還包括脫發(fā)、心動過緩和便秘，患者罕見有過敏反應(yīng)。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見。第一代SRLs對葡萄糖調(diào)節(jié)的影響，可表現(xiàn)為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應(yīng)對接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關(guān)注和監(jiān)測。2.DAs：DAs通過與GH腺瘤細(xì)胞表面多巴胺受體D2(D2R)結(jié)合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術(shù)后未達(dá)到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達(dá)到生化緩解，特別是對同時分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長的患者療效較好。DAs不良反應(yīng)包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應(yīng)發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對DAs的耐受性。少數(shù)患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見不良反應(yīng)。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過競爭性地與GH受體結(jié)合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關(guān)的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內(nèi)上市。PEG可使超過半數(shù)肢大患者血清IGF?1水平恢復(fù)正常，可作為術(shù)前并發(fā)癥控制、術(shù)后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關(guān)注藥物安全性，密切監(jiān)測肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯(lián)合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達(dá)到生化緩解的肢大患者，聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯(lián)合或與PEG聯(lián)合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡稱放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個月至2年起效，部分需要5~15年達(dá)到最大療效，用于控制腺瘤生長并達(dá)到生化緩解的目的[46]?，F(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療等，可以將射線能量準(zhǔn)確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周圍腦組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對不規(guī)則生長的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進(jìn)行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調(diào)強(qiáng)放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時間約為36個月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪?shù)都癤?刀)和質(zhì)子束治療。SRS治療(如伽瑪?shù)?及立體定向放射治療較常規(guī)放療對病情緩解更快。一項單中心單次伽瑪?shù)禨RS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時間19個月內(nèi)達(dá)到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復(fù)發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經(jīng)的距離最好超過2~5mm，以避免視覺損害。盡管肢大術(shù)后復(fù)發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術(shù)治療且病情已緩解的患者進(jìn)行預(yù)防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無論分割放療還是放射外科治療，最常見的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時間延長而增加，通常需要激素替代治療。德國肢大注冊研究的長期隨訪結(jié)果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于合并有腦血管疾病和器質(zhì)性腦部疾病的患者，尚需進(jìn)一步研究放療潛在的神經(jīng)系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長激素混合型腺瘤相關(guān)高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經(jīng)有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內(nèi)分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時機(jī)需根據(jù)病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對母親和胎兒的影響；(2)妊娠對垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術(shù)、放療及藥物治療對胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風(fēng)險增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測血糖、血壓等指標(biāo)。2.妊娠對腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術(shù)和(或)放療的患者妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腺瘤體積增大風(fēng)險較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風(fēng)險。因此妊娠前應(yīng)全面評估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現(xiàn)，特別是頭痛和視力下降時應(yīng)進(jìn)行視野檢查，以早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的增大或復(fù)發(fā)，必要時行垂體平掃M(jìn)RI檢查明確。3.妊娠對肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤來源生長激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據(jù)GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對孕婦和胎兒的影響：(1)經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療：妊娠早期手術(shù)和全身麻醉可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率增加有關(guān)，妊娠中期經(jīng)鼻蝶手術(shù)的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經(jīng)驗證實，DAs對母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報道的病例數(shù)量有限，依據(jù)回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對母嬰結(jié)局無顯著影響，然而這一結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實。妊娠期使用GHRA的相關(guān)證據(jù)不足，建議如非必須應(yīng)盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學(xué)上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術(shù)后早期復(fù)發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)與常見的垂體GH腺瘤并無明顯差異，但細(xì)胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學(xué)染色提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)＞2/10高倍視野，可認(rèn)為垂體GH腺瘤具有難治性特點(diǎn)。迄今尚無公認(rèn)的提示難治性垂體腺瘤的分子標(biāo)志物。某些垂體GH免疫組化染色陽性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風(fēng)險，包括：SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞催乳素細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉(zhuǎn)錄因子陽性的多激素PIT?1陽性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)影像學(xué)上腺瘤呈侵襲性生長，且生長快速，Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥3%；(2)即使手術(shù)全切，腺瘤短期(6個月)內(nèi)復(fù)發(fā)；(3)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長；(4)全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶。1.手術(shù)治療：手術(shù)仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術(shù)經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生實施手術(shù)。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術(shù)。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當(dāng)在足量足療程甚至多藥聯(lián)合使用仍不能控制腺瘤生長及激素過量分泌時，應(yīng)考慮盡早啟動替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國內(nèi)藥品說明書的適應(yīng)證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應(yīng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應(yīng)，在患者簽署知情同意書后方可啟動治療[58?60]。替莫唑胺使用3個周期后可進(jìn)行療效評價。判定標(biāo)準(zhǔn)為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮?。?0%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進(jìn)展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進(jìn)展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進(jìn)展之間。對替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個月，標(biāo)準(zhǔn)治療時間為6~12個月。替莫唑胺最常見的不良反應(yīng)分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過程中密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，及時對癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過程中每3個月測量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進(jìn)行影像評估，必要時給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術(shù)聯(lián)合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長，應(yīng)考慮進(jìn)行放療。放療也可與替莫唑胺聯(lián)合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過一次甚至多次放療，需MDT團(tuán)隊綜合評估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應(yīng)情況與普通垂體GH腺瘤大致類似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險明顯升高，應(yīng)作謹(jǐn)慎評估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內(nèi)、椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移或全身其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關(guān)鍵。如患者出現(xiàn)用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見腺瘤體積不一致，應(yīng)深入評估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的常見部位包括腦、脊髓、頸淋巴結(jié)以及少見部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應(yīng)根據(jù)具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術(shù)后病理提示Ki?67細(xì)胞增殖指數(shù)≥10%，即使尚未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移證據(jù)，也應(yīng)密切關(guān)注腺瘤變化，必要時及早考慮再次手術(shù)，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據(jù)患者病情，適時地切除轉(zhuǎn)移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對肢大患者進(jìn)行規(guī)范全面的長期隨訪。隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評價治療效果、警惕復(fù)發(fā)，及時調(diào)整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長期隨訪對病情控制和提高生活質(zhì)量的重要性。1.手術(shù)后隨訪：(1)術(shù)后1d及出院前測定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術(shù)后即刻和早期激素變化可為遠(yuǎn)期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術(shù)期發(fā)現(xiàn)有垂體前葉功能減退應(yīng)給予替代治療，術(shù)后需評價腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術(shù)后3個月復(fù)查空腹、隨機(jī)GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內(nèi)，可不行OGTT?GH抑制試驗；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評估。(4)術(shù)后3個月評估腺垂體功能、垂體增強(qiáng)MRI，再次評價術(shù)前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術(shù)后6個月選擇性評估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術(shù)后每年復(fù)查空腹或隨機(jī)GH、IGF?1，必要時行OGTT?GH抑制試驗，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評估，及時調(diào)整治療方案。(7)特殊類型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、靜默性GH細(xì)胞腺瘤、多激素PIT?1陽性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風(fēng)險易復(fù)發(fā)，應(yīng)嚴(yán)格按流程隨訪，必要時增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應(yīng)密切關(guān)注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評價臨床控制和生?化緩解情況，必要時停藥1個月后行OGTT?GH?抑?制試驗客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學(xué)和并發(fā)癥評估同術(shù)后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應(yīng)在治療后按?照手術(shù)后隨訪規(guī)范進(jìn)行臨床和內(nèi)分泌評價，放療后?等待完全起效的過渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關(guān)臨床和內(nèi)分泌表現(xiàn)。要警惕放療?相關(guān)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，尤其是垂體功能減退，并對?其進(jìn)行長期規(guī)律隨訪監(jiān)測，及時替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復(fù)雜的內(nèi)分泌?代謝疾病，其診治需要內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產(chǎn)科等多學(xué)科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規(guī)范化、精準(zhǔn)化和個性化。協(xié)作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質(zhì)量，改善和緩解相關(guān)并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》編寫組成員名單(按姓氏筆畫順序排列)：王海軍(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；王任直(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科)；王鏞斐(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；毛志鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科)；卞留貫(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；馮逢(中國?醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；朱?惠娟(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院?北京協(xié)和醫(yī)院；內(nèi)分?泌科)；劉志雄(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)外科)；孫青芳(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)?院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科)；李士其(復(fù)旦?大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；余葉蓉(四?川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)；吳群(浙江大?學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科)；張南?(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；金自孟?(?中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)；姚勇(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院?神經(jīng)外科)；姚振威(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科)；廖志紅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蔡博文(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科)；潘力(復(fù)旦大學(xué)附屬?華山醫(yī)院神經(jīng)外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1pr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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科 文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志2020,36(9):751-760作者：中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會通信作者：王衛(wèi)慶上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）為規(guī)范肢端肥大癥的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會經(jīng)專家起草，討論完成了肢端肥大癥診治中國專家共識(2020版)。本共識采用國際通用推薦分級的評價、制定與評估(GRADE)系統(tǒng)，對共識意見的推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行描述。強(qiáng)推薦使用“推薦“和數(shù)字1表示，弱推薦使用“建議“和數(shù)字2表示。證據(jù)質(zhì)量：●○○○，表示極低質(zhì)量證據(jù)；●●○○，表示低質(zhì)量證據(jù)；●●●○，表示中等質(zhì)量證據(jù)；●●●●，表示高品質(zhì)證據(jù)。通常按照“強(qiáng)推薦“規(guī)范進(jìn)行處理利大于弊，“弱推薦“需依據(jù)患者個體情況來決定最佳方案。肢端肥大癥概況肢端肥大癥(acromegaly)作為一種隱匿起病的內(nèi)分泌代謝疾病，以循環(huán)中過度分泌生長激素(growthhormone,GH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)為主要特征。肢端肥大癥這一術(shù)語在1886年首次被使用來描述1例女性患者臨床特征。95%以上肢端肥大癥由分泌GH的垂體腫瘤引起，起源于垂體生長激素細(xì)胞或垂體前葉混合分泌GH及催乳素細(xì)胞；異位生長激素分泌瘤、促生長激素釋放激素分泌瘤患者總數(shù)小于5%。垂體GH分泌受下丘腦激素的雙重調(diào)控，促生長激素釋放激素刺激GH分泌，生長抑素受體(SSTR)2型介導(dǎo)的生長抑素信號通路能抑制GH分泌，其他信號通路如IGF-1、類固醇激素和旁分泌生長因子也參與調(diào)節(jié)GH的分泌。GH通過GH受體刺激肝臟IGF-1分泌，高水平的IGF-1促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。垂體生長激素瘤是高度分化的生長激素細(xì)胞增殖失調(diào)，生長激素細(xì)胞合成和分泌增加引起GH表達(dá)和產(chǎn)生過量兩方面結(jié)果。長期過度分泌GH引起全身軟組織、骨和軟骨過度增生，表現(xiàn)為面容改變、下頜突出、手足肥大、皮膚粗厚、內(nèi)臟增大、多汗、骨關(guān)節(jié)病變、腕管綜合征、結(jié)腸息肉、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝紊亂和心血管疾病，心肌肥厚、高血壓和心律失常常見。巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥均表現(xiàn)為過量分泌的GH和IGF-1，青春期結(jié)束和骨骺閉合前GH升高致線性增長，發(fā)生巨人癥；當(dāng)GH升高出現(xiàn)在骨骺閉合后，則發(fā)生肢端肥大癥。致垂體生長激素瘤的分子生物學(xué)機(jī)制至今仍不明確，目前認(rèn)為與編碼G蛋白調(diào)節(jié)亞單位(Gαs)基因(GNAS1)和垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)有關(guān)。約40%散發(fā)性生長激素腫瘤與GNAS1發(fā)生點(diǎn)突變有關(guān)，Gαs激活使腺苷環(huán)化酶呈持續(xù)興奮狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及細(xì)胞生長和分化，導(dǎo)致垂體生長激素瘤發(fā)生。PTTG在正常垂體組織不表達(dá)，在體內(nèi)或體外顯示較強(qiáng)的腫瘤轉(zhuǎn)化作用，提示可能導(dǎo)致垂體生長激素瘤的發(fā)生。肢端肥大癥大多數(shù)為散發(fā)。與遺傳相關(guān)的肢端肥大癥罕見，相關(guān)疾病有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)、Carney綜合征和McCune-Albright綜合征，能促使垂體增生和腫瘤，導(dǎo)致肢端肥大癥或巨人癥。FIPA患者發(fā)病年齡較早，表現(xiàn)為GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，與芳烴受體交互作用蛋白(AIP)基因胚系突變有關(guān)，15%患者存在AIP突變。遺傳綜合征X連鎖肢端肥大性巨人癥(X-LAG)罕見，與早期起病的兒童巨人癥相關(guān)聯(lián)，Xq26.3染色體微復(fù)制導(dǎo)致腫瘤過表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體基因(GPR101)。通常于出生后第1年內(nèi)開始快速生長，伴垂體腺瘤或垂體增生相關(guān)的GH高分泌，常發(fā)生分泌GH和催乳素雙激素腫瘤。早發(fā)性垂體增生可能與產(chǎn)前暴露于升高的促生長激素釋放激素水平有關(guān)。需要采取多模式治療方案，包括手術(shù)和放療。生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRL)效果較差，多巴胺受體激動劑降低催乳素水平，但對GH和IGF-1水平無明顯效果。垂體增生患者因垂體功能低下風(fēng)險無法進(jìn)行廣泛的手術(shù)，培維索孟可用于這類患者。國內(nèi)報道的McCune-Albright綜合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多見(76.9%)。流行病學(xué)20世紀(jì)80和90年代研究顯示，全球肢端肥大癥發(fā)病率2.8～4例/百萬人每年。近期報道，肢端肥大癥的發(fā)病率約為10例/百萬人每年，患病率40～60例/百萬人每年。診斷中位年齡為40～50歲，男女發(fā)病比例無顯著差異。由于發(fā)病遲緩和早期診斷困難，診斷往往平均延誤7～10年。未經(jīng)治療的肢端肥大癥會引起嚴(yán)重心血管、肺、內(nèi)分泌、腎臟和腫瘤等并發(fā)癥，顯著縮短預(yù)期壽命。與普通人群相比，肢端肥大癥患者死亡風(fēng)險增加2倍，但可通過疾病生化控制而逆轉(zhuǎn)。與肢端肥大癥相關(guān)的死亡可由心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病所致，近年來癌癥也有報道。臨床上診斷和治療的延誤使得并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療對于垂體生長激素瘤患者預(yù)后極為重要。臨床表現(xiàn)垂體生長激素瘤約占所有垂體腫瘤的20%，起病隱匿，腫瘤往往生長緩慢，逐漸出現(xiàn)癥狀，早期無典型自覺癥狀，GH升高出現(xiàn)一系列典型癥狀和(或)體征往往需要多年時間。患者主訴多以腫瘤本身引起的癥狀如頭痛和視野缺損來就診，也可能首先于牙科、矯形科、風(fēng)濕或心臟科求診。一、GH過度分泌表現(xiàn)肢端肥大癥患者表現(xiàn)為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、骨關(guān)節(jié)炎、骨骼結(jié)構(gòu)改變、器官增大和高血糖，與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心臟衰竭、高血糖/糖尿病、結(jié)腸息肉、甲狀腺結(jié)節(jié)、腕管綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)?；颊叱３霈F(xiàn)手足感覺障礙的周圍神經(jīng)病，腕管綜合征占20%～64%。1．特征性外貌：20%的患者因面部外觀改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現(xiàn)為前額斜長、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮膚及軟組織變化：皮膚及皮下組織肥厚增生，足底皮膚層增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮膚、氣道黏膜及聲帶肥厚，音調(diào)低沉洪亮。3．骨關(guān)節(jié)改變：全身骨骼不同程度肥大，骨架變大，骨刺形成，軟骨增生。約30%～70%的患者有關(guān)節(jié)病，出現(xiàn)脊柱后凸、桶狀胸、關(guān)節(jié)疼痛、腰背痛、手指和足趾增寬，鞋碼或戒指尺寸增大。超過60%的肢端肥大癥患者存在椎體壓縮性骨折。4．糖代謝：GH導(dǎo)致肝臟或外周胰島素抵抗，15%～38%的患者出現(xiàn)糖耐量受損和糖尿病。與一般人群對照組相比，患糖尿病的風(fēng)險增加(危險比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系統(tǒng)：為最主要死因之一。高血壓發(fā)生率為33%～46%，以舒張壓升高更為明顯，隨年齡增長而增加。此外，還有心律失常、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、左心室舒張功能降低、動脈粥樣硬化等表現(xiàn)。脂質(zhì)組學(xué)研究顯示，肢端肥大癥患者血清磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。6．呼吸系統(tǒng)：60%～80%的患者存在呼吸功能障礙，可伴打鼾、憋氣、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和活動后呼吸困難。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征常見于活動性肢端肥大癥，與舌咽部和上呼吸道軟組織增厚和水腫有關(guān)，發(fā)生率約為69%。7．生殖系統(tǒng)：男性性欲減退、陽痿，女性性欲減退、不孕、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，可有溢乳。8．伴發(fā)惡性腫瘤：臨床觀察發(fā)現(xiàn)垂體生長激素瘤患者腫瘤發(fā)生危險增加，與結(jié)腸息肉及腺癌關(guān)系較密切，甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率較高[12]。二、腫瘤壓迫表現(xiàn)約70%患者初診時存在大腺瘤，多伴有鞍上擴(kuò)展和鞍旁侵襲。垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起頭痛、視野缺損(最常見為雙眼顳側(cè)半盲、單眼顳側(cè)半盲或全盲)、眼底改變和動眼神經(jīng)麻痹。腫瘤壓迫還可能引起垂體功能減退。肢端肥大癥臨床特征見表1。診斷一、肢端肥大癥早期篩查內(nèi)分泌早期診斷與評估尤為重要，強(qiáng)調(diào)癥狀不特異時進(jìn)行篩查，有利于術(shù)后長期管理。當(dāng)患者無明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個或以上下述癥狀時需進(jìn)行篩查：新發(fā)糖尿病，多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力，頭痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停綜合征，多汗，視力下降，結(jié)腸息肉和進(jìn)展性下頜突出。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)面部照片的深度學(xué)習(xí)有助于肢端肥大癥的診斷和嚴(yán)重度分級。肢端肥大癥診斷流程圖見圖1。注：IGF-1：胰島素樣生長因子1；GH：生長激素；MRI：磁共振成像；MDT：多學(xué)科團(tuán)隊；a：當(dāng)患者無明顯肢端肥大癥特征性表現(xiàn)，但出現(xiàn)2個或以上下述癥狀時需進(jìn)行篩查；新發(fā)糖尿病，多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力、頭疼、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸息肉和進(jìn)展性下頜突出二、定性診斷1．血清GH和IGF-1水平測定：具有典型肢端肥大癥臨床表現(xiàn)，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推薦進(jìn)行IGF-1測定(1|●●●○)。對無典型肢端肥大癥表現(xiàn)但合并嚴(yán)重狀態(tài)者，如睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病、無力性關(guān)節(jié)炎、腕管綜合癥、多汗癥和高血壓，建議進(jìn)行IGF-1測定(2|●●○○)。有垂體占位病變患者，推薦測定IGF-1以排除肢端肥大癥(1|●●●○)。不推薦隨機(jī)GH水平用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)。對IGF-1水平升高或不明確的患者，推薦口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)GH抑制谷值＞1μg/L用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)[16,17]。通?？诜?5g葡萄糖進(jìn)行OGTT，分別在0、30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。建議選用靈敏度≤0.05μg/L的GH檢測方法。點(diǎn)評：GH刺激肝臟分泌IGF-1，其作用主要經(jīng)IGF-1介導(dǎo)來完成。IGF-1與GH水平呈對數(shù)線性關(guān)系[18]。循環(huán)IGF-1半衰期約15h，血清水平相對穩(wěn)定，推薦IGF-1作為肢端肥大癥的篩查指標(biāo)。GH半衰期短，存在間歇性分泌。青春期后IGF-1水平隨年齡增長而降低，其正常范圍與年齡和性別顯著相關(guān)，IGF-1測定結(jié)果應(yīng)與年齡和性別相匹配的正常值范圍(正常均值±2個標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行對照，血清IGF-1高于年齡和性別相匹配的正常值范圍時，判斷為血清IGF-1水平升高，能反映治療過程中疾病的活動性。IGF-1假陽性結(jié)果可能發(fā)生于妊娠期或青春期晚期?？诜萍に厥垢闻K對GH反應(yīng)下降，致IGF-1水平降低。2．其他垂體功能評估：推薦進(jìn)行垂體功能減退評估，對激素缺乏者進(jìn)行激素替代(1|●●●○)。點(diǎn)評：建議完善垂體功能評估，對催乳素、卵泡刺激素、黃體生成激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及靶腺激素游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、血清皮質(zhì)醇和性激素進(jìn)行測定。如有顯著多尿、煩渴多飲等表現(xiàn)，需評估垂體后葉功能。已有腺垂體功能減退患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素替代治療。約30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能繼發(fā)于垂體柄被腫瘤壓迫，或者混合性分泌腫瘤所致，診斷區(qū)分有時較為困難。三、定位診斷1．影像學(xué)檢查：一旦生化確診為肢端肥大癥，推薦進(jìn)行影像學(xué)檢查以了解腫瘤的大小、位置、形態(tài)及侵襲性(1|●●●○)。建議首選磁共振成像(MRI)，如MRI不適用時則選擇進(jìn)行計算機(jī)斷層掃描(CT；2|●●○○)。點(diǎn)評：垂體微腺瘤(直徑＜10＞10mm)于釓劑注射前T1加權(quán)顯像通常為等信號，釓劑注射后呈高信號。通過MRI能進(jìn)行鞍區(qū)外擴(kuò)展相關(guān)分析，了解腫瘤是否存在(鞍上)向視交叉池和視交叉方向擴(kuò)展，(向下)向蝶竇方向擴(kuò)展，或者向側(cè)方的海綿竇內(nèi)擴(kuò)展。侵襲鄰近結(jié)構(gòu)(特別是海綿竇)能預(yù)測是否能完整手術(shù)切除腫瘤及術(shù)后需要藥物治療。2．視力和視野檢查：影像學(xué)檢查如發(fā)現(xiàn)腫瘤臨近視交叉時，建議完善視野檢查(2|●●●○)。點(diǎn)評：大腺瘤向上延伸達(dá)到視交叉，須行眼科評估(視力及視野評估)，用于評估視交叉受壓情況來確認(rèn)有否有緊急手術(shù)切除腫瘤的指征。四、合并癥評估和管理建議對所有肢端肥大癥患者進(jìn)行相關(guān)合并癥的評估，如高血壓、心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎和睡眠呼吸暫停(2|●●●○)；并進(jìn)行長期監(jiān)測和嚴(yán)格管理。建議診斷時考慮結(jié)腸鏡篩查結(jié)腸癌(2|●●●○)。如觸及甲狀腺結(jié)節(jié)，建議進(jìn)行甲狀腺超聲檢查(2|●●●○)。點(diǎn)評：超過60%的肢端肥大癥患者會出現(xiàn)心肌病、高血壓、瓣膜病、心律失常、鈉和液體潴留所導(dǎo)致細(xì)胞外液增加。60%患者會發(fā)生椎體骨折。骨密度不能預(yù)測肢端肥大癥患者的骨折風(fēng)險。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)作為骨質(zhì)量的標(biāo)志物，推薦在診斷時和后續(xù)隨訪中用于對椎體骨折進(jìn)行評估。心血管和腦血管事件是肢端肥大癥死亡的主要原因，通過積極治療高血壓、糖尿病、高脂血癥和心力衰竭，以及戒煙、飲食以及運(yùn)動行為改變來改善危險因素。25%的肢端肥大癥患者因軟組織和顱面骨過度生長會導(dǎo)致氣道阻塞和呼吸并發(fā)癥。推薦對癥狀持續(xù)的患者在肢端肥大癥治療以外，進(jìn)行持續(xù)性氣道正壓治療。肢端肥大癥患者結(jié)直腸腺瘤性息肉與結(jié)直腸癌風(fēng)險增加，診斷時可以考慮結(jié)腸鏡篩查。此外，對肢端肥大癥患者還需進(jìn)行甲狀腺疾病監(jiān)測。五、遺傳分析[19]對年輕(＜30歲)肢端肥大癥或巨人癥患者，應(yīng)考慮行AIP基因遺傳分析。對家族中已有肢端肥大癥或(家族性孤立性)垂體腺瘤患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行AIP基因遺傳分析。對2～3月齡兒童表現(xiàn)出生長迅速時，需懷疑X-LAG，進(jìn)行Xq26.3染色體微復(fù)制的篩查。如患者或家族成員的肢端肥大癥與MEN1的特征有關(guān)，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和腎上腺腫瘤，應(yīng)考慮行MEN1基因分析。如基因檢測呈陽性，無論是AIP突變還是MEN1突變，建議對家族成員進(jìn)行基因檢測。病理學(xué)評估從組織病理學(xué)角度，肢端肥大癥的病理類型包括單純的致密顆粒型或稀疏顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤或混合生長激素細(xì)胞/催乳素細(xì)胞腫瘤(包括混合性生長激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤和催乳素生長激素細(xì)胞腺瘤)。成人肢端肥大癥最常見病因是致密顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤，而年輕的肢端肥大癥和兒童巨人癥患者最常見的是催乳素生長激素細(xì)胞腫瘤。不同類型腫瘤的臨床表現(xiàn)、生化和影像學(xué)特征存在差異，有助于闡明其對不同治療方式的應(yīng)答。一、單純生長激素細(xì)胞腫瘤單純生長激素細(xì)胞腫瘤包括致密顆粒型和稀疏顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤。1．致密顆粒型生長激素腺瘤：存在于30%～50%的肢端肥大癥患者，年齡通常大于50歲，腫瘤生長緩慢，GH和IGF-1水平較高[20,21]。由大而數(shù)量可觀的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞核趨于位于中央且呈橢圓形。免疫組化顯示GH染色呈彌漫陽性。低分子量細(xì)胞角蛋白的核周染色模式與正常生長激素細(xì)胞相似，表達(dá)糖蛋白激素的α-亞基。超微結(jié)構(gòu)以發(fā)育良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)、大的高爾基復(fù)合體和大量(300～600nm)大型分泌顆粒為特征。2．稀疏顆粒型生長激素腺瘤：存在于15%～35%的肢端肥大癥患者，表現(xiàn)為較快速生長的腫瘤，診斷時腫瘤直徑往往較大，臨床表現(xiàn)較易被忽視[20,21]。與致密顆粒型生長激素腺瘤相比，患者年齡較輕，更具侵襲性的生物學(xué)行為，有著較高的鞍上擴(kuò)展和海綿竇侵襲發(fā)生率，多數(shù)情況下Ki67＞3%。由輕度嗜酸性或嫌色性細(xì)胞組成，核偏心，有嗜酸性副核結(jié)構(gòu)即纖維體。免疫組化顯示，生長激素染色細(xì)胞內(nèi)呈點(diǎn)狀表現(xiàn)，腫瘤缺乏α-亞基表達(dá)。超微結(jié)構(gòu)上可見散在的小分泌顆粒，纖維體由中間細(xì)絲和管狀滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積聚而成，對細(xì)胞角蛋白呈強(qiáng)陽性。T2加權(quán)MRI信號強(qiáng)度是顆?；臉?biāo)志，致密顆粒型腺瘤T2加權(quán)信號強(qiáng)度低于稀疏顆粒型腺瘤，后者SSTR2表達(dá)較低，被認(rèn)為是對SRLs相對耐藥的原因。有研究報道，第一代SRLs治療失敗后使用帕瑞肽治療稀疏顆粒型腺瘤患者，其應(yīng)答率更高，可能與SSTR5高表達(dá)有關(guān)。二、混合生長激素細(xì)胞/催乳素細(xì)胞腫瘤約30%～50%的腫瘤聯(lián)合分泌GH和催乳素，導(dǎo)致高催乳素血癥的體征和癥狀，包括混合性生長激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤和催乳素生長激素細(xì)胞腺瘤(表2)[22]。1．混合性生長激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腺瘤：由兩種不同細(xì)胞群即生長激素細(xì)胞和催乳素細(xì)胞組成。形態(tài)學(xué)上類似于分泌GH的腺瘤，GH和催乳素免疫組化呈不同程度的染色和分布，兩種細(xì)胞類型可形成小群或分散。超微結(jié)構(gòu)水平上為雙形態(tài)學(xué)腫瘤，由致密顆粒型或稀疏顆粒型細(xì)胞和催乳素細(xì)胞兩個獨(dú)立的細(xì)胞群組成。所有腫瘤細(xì)胞均表達(dá)PIT1，但只有這些細(xì)胞既表達(dá)催乳素也表達(dá)雌激素受體α。腫瘤特征取決于腫瘤細(xì)胞組成和兩種細(xì)胞成分的相對比例。相比單純生長激素細(xì)胞腫瘤，具有腫瘤體積大、緩解率較低和復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的特點(diǎn)，可能與腫瘤中稀疏顆粒型細(xì)胞成分有關(guān)。30%的患者往往需要聯(lián)合治療以控制病情，培維索孟、卡麥角林和SRLs使用劑量較高。2．催乳素生長激素細(xì)胞腺瘤：占垂體腺瘤比例小于2%，其中約8%與肢端肥大癥相關(guān)，由同時表達(dá)GH和催乳素單一形態(tài)的PIT1細(xì)胞譜系細(xì)胞組成，細(xì)胞呈強(qiáng)嗜酸性。免疫組化染色顯示，同一腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在GH和催乳素，這一發(fā)現(xiàn)被雙標(biāo)記和免疫電子顯微鏡所證實。超微結(jié)構(gòu)水平上，單形態(tài)學(xué)細(xì)胞群具有GH和催乳素細(xì)胞的特征，大多與致密顆粒型生長激素細(xì)胞相似，具有不同大小(200～2000nm)、不規(guī)則的分泌顆粒。臨床和生物學(xué)特征與致密顆粒型生長激素細(xì)胞腺瘤特征相似，高催乳素血癥更明顯(＞200g/L)，使得腫瘤在相對較小時能被較早診斷。研究發(fā)現(xiàn)，與單純生長激素細(xì)胞腫瘤和混合性生長激素細(xì)胞-催乳素細(xì)胞腫瘤兩種亞型相比，催乳素生長激素細(xì)胞腫瘤的體積最小，海綿竇侵襲性最低，多能全切腫瘤。治療一、肢端肥大癥治療目標(biāo)和治療選擇治療目標(biāo)包括：(1)血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)(2|●●○○)。(2)隨機(jī)血清GH水平＜1μg/L(2|●○○○)，OGTT糖負(fù)荷后GH谷值＜1μg/L。建議在隨訪過程中盡可能采用相同的GH和IGF-1檢測方法(2|●●○○)[23,24]。對巨人癥患者，推薦選擇相同的治療目標(biāo)(1|●●●○)。(3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止復(fù)發(fā)。(4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝紊亂，對合并癥進(jìn)行有效監(jiān)控[1,25,26,27]。點(diǎn)評：(1)建議通過測定GH和IGF-1水平來監(jiān)測生化控制，GH＜1μg/L和IGF-1正常化與死亡風(fēng)險降低相關(guān)[4,28]。血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)作為關(guān)鍵指標(biāo)，是反映疾病控制的最佳指標(biāo)[29]。OGTT糖負(fù)荷后GH谷值＜1μg/L最初于2000年根據(jù)術(shù)后治愈情況來定義，大型觀察研究顯示術(shù)后GH＜1μg/L能改善長期預(yù)后和降低死亡率[30]。采用超敏感GH檢測方法時，建議OGTT糖負(fù)荷后GH切點(diǎn)采用0.4μg/L[22]。該切點(diǎn)可能不會進(jìn)一步改善代謝或顯著影響達(dá)到生化緩解的比例，而更適合于新方法的檢測下限[31,32]。如能達(dá)到生化控制，肢端肥大癥患者致死致殘風(fēng)險能降低到接近一般人群水平。值得注意的是，OGTT糖負(fù)荷后GH谷值受到患者年齡、體重指數(shù)、性別和雌激素使用等多因素影響[24,33]。(2)通過手術(shù)、藥物和放射治療消除或者縮小垂體腫瘤并防止復(fù)發(fā)是治療另一重要目的。多數(shù)研究對于SRLs治療應(yīng)答采用腫瘤體積減少20%～25%來定義顯著縮小。然而，腫瘤體積測量的準(zhǔn)確性受到影像學(xué)測量方法、腫瘤形態(tài)和觀察者間差異的影響，在臨床實踐的常規(guī)測量中推薦采用腫瘤直徑而非體積，更容易測量且足以評估有意義的腫瘤變化。(3)心血管和呼吸系統(tǒng)疾病是致殘和致死的主要原因，而糖代謝異常進(jìn)一步增加了心血管風(fēng)險。建議預(yù)防和管理肢端肥大癥相關(guān)的合并癥，特別是高血壓、心肌肥厚、糖尿病、睡眠呼吸暫停和骨病。對疾病處于活動期的患者，積極治療和管理合并癥有利于降低與肢端肥大癥相關(guān)的死亡率。術(shù)后隨著GH和IGF-1水平的下降，糖代謝異常、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等也隨之改善[34]。一旦確診肢端肥大癥，最佳治療策略應(yīng)由內(nèi)分泌、神經(jīng)外科、放射腫瘤學(xué)和神經(jīng)影像科在內(nèi)的多學(xué)科專家組成的垂體腫瘤團(tuán)隊進(jìn)行討論綜合決定。治療方法選擇包括手術(shù)治療、放射治療和藥物治療(表3)。個體化治療管理策略的制定有賴于多種數(shù)據(jù)整合，包括年齡、腫瘤大小和侵襲性、T2加權(quán)MRI特征、影響藥物治療應(yīng)答的受體表達(dá)(如SSTR2、SSTR5、多巴胺2型受體D2R)、細(xì)胞周期蛋白和激素顆粒豐度等，有助于優(yōu)化治療方案，從而改善患者預(yù)后和降低經(jīng)濟(jì)成本。肢端肥大癥的治療流程圖見圖2。注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗；GH：生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子1；MRI：磁共振成像；SRL：生長抑素受體配體；a：第一代SRL治療獲部分應(yīng)答[GH和(或)IGF-1下降≥50%]者，增加SRL劑量和(或)使用頻率，若SRL治療期間IGF-1輕度升高者，加用卡麥角林聯(lián)合治療；b：第一代SRL最大劑量仍未達(dá)到生化控制者：如存在不適合切除的殘余腫瘤，則從第一代SRL轉(zhuǎn)換為帕瑞肽治療；存在糖代謝異常者，則換用培維索孟治療；存在糖代謝異常且考慮殘余腫瘤者，則采用一代SRL和培維索孟聯(lián)合治療圖2肢端肥大癥治療流程圖二、手術(shù)治療推薦經(jīng)蝶竇手術(shù)作為大多數(shù)患者的主要治療方法(1|●●●○)。對于微腺瘤以及局灶性生長、具有潛在手術(shù)治愈可能的大腺瘤患者，手術(shù)作為一線治療方案。有嚴(yán)重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性下降或復(fù)視)及垂體功能減退的患者，應(yīng)及早接受手術(shù)。對手術(shù)無法完整切除的鞍旁占位，建議進(jìn)行手術(shù)(部分)切除以改善后續(xù)對藥物治療的反應(yīng)(2|●●○○)。手術(shù)減瘤負(fù)荷有利于提高SRLs治療的應(yīng)答反應(yīng)。對初次手術(shù)后鞍內(nèi)病變殘留的患者，建議考慮重復(fù)手術(shù)的可能性(2|●●○○)。點(diǎn)評：推薦由有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)切除。顯微鏡或內(nèi)窺鏡經(jīng)蝶竇顯微手術(shù)的微腺瘤初始緩解率超過85%，大腺瘤初始緩解率為40%～50%[32,35,36]。而海綿竇侵犯腫瘤可能無法通過手術(shù)完整切除。成功手術(shù)可立即降低血清GH水平，緩解腫瘤壓迫。研究顯示，對初次手術(shù)失敗的患者進(jìn)行再次手術(shù)，57%患者達(dá)到生化控制。肢端肥大癥5年復(fù)發(fā)率為2%～8%[35,36]。影響手術(shù)效果的主要因素有腫瘤體積、質(zhì)地和侵襲性，以及術(shù)前GH和IGF-1水平。術(shù)前GH和IGF-1水平與手術(shù)療效呈負(fù)相關(guān)。未侵襲海綿竇且術(shù)前GH和IGF-1水平僅略高于正常的微腺瘤，手術(shù)治愈可達(dá)80%以上。侵犯海綿竇或術(shù)前GH＞200ng/ml腫瘤獲得治愈的可能性小。手術(shù)禁忌證包括拒絕手術(shù)、嚴(yán)重的心肌病變或呼吸系統(tǒng)疾病和缺乏技術(shù)熟練的外科醫(yī)生。手術(shù)常見并發(fā)癥包括出血、腦脊液漏、腦膜炎、水鹽代謝紊亂及垂體功能減退，頸動脈損傷和視力喪失少見。三、藥物治療對手術(shù)切除腺瘤，疾病仍處于持續(xù)活動狀態(tài)的患者，或不適合手術(shù)的患者，建議采用藥物治療。藥物治療選擇包括SRLs(奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺受體激動劑(卡麥角林)和GH拮抗劑(培維索孟)等(表4)。1．藥物種類?！鬝RLs：95%垂體生長激素瘤表達(dá)SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奧曲肽(octreotide)、奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽(lanreotide)，第二代SRL為帕瑞肽(pasireotide)，主要通過與SSTR2和SSTR5結(jié)合使GH分泌減少。第一代SRLs治療的生化控制率約55%，長效制劑報道的生化控制率較低(22%～45%)。帕瑞肽對SSTRs親和力的譜系范圍比第一代更廣。Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，35%肢端肥大癥患者接受帕瑞肽治療后IGF-1正?；Ｔ撍幱?014年被美國食品及藥品管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療肢端肥大癥。對未接受SRLs治療的患者，帕瑞肽長效緩釋劑生化控制率高于奧曲肽長效緩釋劑。主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)和胃腸道癥狀，一般為輕至中度。腹部痙攣、胃腸脹氣和腹瀉常見，多隨著治療持續(xù)而減輕。長期使用SRLs可使膽囊淤泥或膽結(jié)石發(fā)病率增加，通常無癥狀，一般不需手術(shù)干預(yù)，可定期超聲檢測。不建議對接受SRLs治療患者常規(guī)進(jìn)行腹部超聲篩查膽石癥(2|●●○○)。如有膽石癥的體征和癥狀，應(yīng)進(jìn)行超聲檢查。少見不良反應(yīng)包括脫發(fā)、心動過緩和便秘。肢端肥大癥活動性減少可改善胰島素敏感性，但由于SRLs能抑制胰島素分泌，治療期間會出現(xiàn)高血糖加重?；€HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽長效緩釋劑期間出現(xiàn)高血糖的重要預(yù)測因素。使用帕瑞肽長效緩釋劑治療期間應(yīng)篩查和監(jiān)測血糖相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是在治療最初的3個月和劑量增加后的4～6個月應(yīng)每周監(jiān)測血糖水平?！舳喟桶肥荏w激動劑：包括第一代溴隱亭和第二代卡麥角林，作為輕度GH和IGF-1水平升高患者的一線藥物治療，或第一代SRL治療的補(bǔ)充。多巴胺受體激動劑通過下丘腦的多巴胺受體，抑制GH釋放。溴隱亭使10%～20%GH水平輕中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范圍。不良反應(yīng)包括胃腸道不適、直立性低血壓、頭痛、鼻塞和便秘等。卡麥角林單藥治療生化控制率可達(dá)35%[40]?！鬐H受體拮抗劑：培維索孟(pegvisomant)是人類GH受體拮抗劑，與天然GH競爭性結(jié)合GH受體，直接阻斷GH作用，致IGF-1合成減少。培維索孟阻斷GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。單藥治療生化控制率可達(dá)90%或以上，真實世界研究中接近60%[41,42,43]。培維索孟無直接抗腫瘤作用，不能降低GH，不適用于侵襲性生長的腫瘤。對接受培維索孟治療的患者，建議選擇MRI進(jìn)行腫瘤大小的評估(2|●●○○)。治療最初6個月內(nèi)建議每個月監(jiān)測肝功能，隨后每6個月復(fù)查1次；如轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上，則考慮停用培維索孟(2|●●○○)。2．藥物治療適應(yīng)證和選擇?！羲幬镏委熯m應(yīng)人群：可作為術(shù)后疾病未緩解患者的輔助治療。一線治療適用于：(1)預(yù)期手術(shù)無法完全切除的大腺瘤且無腫瘤壓迫癥狀的患者；(2)不適合接受手術(shù)的患者，如全身情況較差難以承受手術(shù)風(fēng)險，因氣道問題麻醉風(fēng)險較高，有嚴(yán)重肢端肥大癥全身表現(xiàn)如心肌病、嚴(yán)度高血壓和未控制糖尿病等；(3)不愿意手術(shù)(如恐懼手術(shù))的患者?！粜g(shù)后藥物治療：不能為了提高術(shù)后的生化控制率而在術(shù)前常規(guī)用藥(2|●●○○)。嚴(yán)重咽部增厚和睡眠呼吸暫?；蚋咻敵鲂孕牧λソ呋颊?，建議術(shù)前使用SRLs以減少嚴(yán)重合并癥的手術(shù)風(fēng)險(2|●○○○)。點(diǎn)評：如存在手術(shù)禁忌證或手術(shù)成功可能性較低的情況下，可考慮以SRLs作為一線藥物治療方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，縮小腫瘤體積，改善臨床癥狀和控制并發(fā)癥，減輕軟組織腫脹，改善睡眠呼吸暫停，減少插管相關(guān)并發(fā)癥，改善心臟功能并提高麻醉安全性。◆術(shù)后藥物治療：推薦術(shù)后處于疾病持續(xù)狀態(tài)的患者接受藥物治療(1|●●●●)。對存在嚴(yán)重疾病的患者(中重度高GH癥狀和體征，且無局部占位效應(yīng))，建議選擇SRLs或培維索孟作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。對手術(shù)無法治愈、廣泛海綿竇侵犯、無視交叉受壓或無法耐受手術(shù)的患者，建議選用SRLs作為主要治療方法(2|●●●○)。對IGF-1輕度升高伴輕度高GH體征和癥狀患者，建議選擇多巴胺受體激動劑(通常為卡麥角林)作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。點(diǎn)評：對于術(shù)后處于疾病持續(xù)狀態(tài)者，推薦使用第一代長效SRL作為一線藥物治療[23]。奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽的選擇取決于給藥的實用性、方便性和患者偏好。對IGF-1輕度升高(＜2.5倍正常上限)的肢端肥大癥患者，選擇卡麥角林作為一線治療藥物或者第一代SRL治療的聯(lián)合用藥，尤其對IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好[23]?！羲幬飫┝空{(diào)整：建議一線藥物治療不能使IGF-1水平正?；瘯r，啟用二線藥物治療方案[23]。第一代SRL作為一線藥物治療獲部分應(yīng)答者[GH和(或)IGF-1下降≥50%]，建議增加第一代SRL的劑量和(或)使用頻率[1,23]。點(diǎn)評：奧曲肽長效緩釋劑起始劑量為20mg/月，基于IGF-1和GH水平評估治療的有效性，每3～6個月進(jìn)行劑量調(diào)整，依據(jù)情況降至10mg/月或增加至40mg/月。蘭瑞肽長效制劑的起始劑量為90mg/月，依據(jù)情況降至60mg/月或增加至120mg/月。結(jié)合藥物應(yīng)答和患者意愿，蘭瑞肽長效制劑可間隔8周給藥。SRLs應(yīng)答的主要預(yù)測因子包括性別(女性)、年齡、基線GH和IGF-1水平、腫瘤體積和SSTR表達(dá)。多元回歸分析顯示，致密顆粒型生長激素腺瘤是SRLs應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，T2加權(quán)MRI成像上腫瘤呈現(xiàn)低信號，與致密顆粒型生長激素腺瘤相關(guān)，有利于預(yù)測SRLs治療后的腫瘤縮小[44,45,46]。接受SRLs治療至少12個月的患者，約25%無法達(dá)到疾病控制。通過增加SRL劑量或劑量頻率，至少可使額外25%患者獲益。給予第一代SRL最大劑量后仍未達(dá)到生化控制者，建議根據(jù)存在或未見臨床相關(guān)殘留腫瘤以及糖耐量受損的情況進(jìn)行個體化治療。如存在不適合切除的殘留腫瘤，建議從第一代SRL轉(zhuǎn)換為帕瑞肽長效緩釋劑治療[23,47]。對糖代謝異常和(或)接受SRLs治療期間出現(xiàn)高血糖加重者，推薦換用培維索孟或加用卡麥角林作為替代治療[23]。如二線治療不能達(dá)到生化控制，應(yīng)酌情重新考慮立體定向放射治療(SRT)或手術(shù)干預(yù)。點(diǎn)評：聯(lián)合使用作用機(jī)制不同的藥物，可能會起到協(xié)同作用。對SRLs治療有部分應(yīng)答的患者，聯(lián)合多巴胺受體激動劑可進(jìn)一步降低GH和IGF-1水平。對SRLs治療不能充分控制且基線IGF-1水平輕度升高的患者，采用SRL聯(lián)合卡麥角林能使IGF-1水平正?；?0%。培維索孟每日使用劑量范圍為10～30mg，日劑量根據(jù)需要可增加到最大劑量。培維索孟治療期間GH水平并不下降，不以GH水平作為療效標(biāo)志來衡量，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測IGF-1水平，以確定是否需要調(diào)整劑量方案[23,48]。培維索孟治療反應(yīng)的預(yù)測因子包括年齡、性別、體重指數(shù)、GH或IGF-1水平。年輕、男性或肥胖患者可能會比其他患者需要更高的劑量。四、放射治療放射治療是手術(shù)治療不成功、藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的三線治療方法。術(shù)后存在殘余腫瘤的情況下，如無法接受藥物治療、藥物治療無效或無法耐受的患者，建議接受放射治療(2|●●○○)。對無法開展放射治療、有明顯殘余腫瘤負(fù)荷或腫瘤靠近視交叉致放射暴露劑量超過8Gy的肢端肥大癥患者選擇SRT，而非常規(guī)放射治療(2|●●○○)。垂體前葉功能受損是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約30%，往往需要激素替代治療。術(shù)后有殘留病灶的患者，藥物治療是首選。若選擇放療，應(yīng)考慮患者的年齡、生育狀態(tài)、垂體功能和接受長期藥物治療的意愿等因素。點(diǎn)評：放射治療分為常規(guī)放射治療(RT)和SRT治療。放射治療起效慢，對生長激素瘤獲益有限。常規(guī)放療適用于體積較大的殘余腫瘤。GH水平下降緩慢，通常需要6個月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全發(fā)揮作用。SRT主要用于中小直徑殘留或復(fù)發(fā)腫瘤以及不能耐受或拒絕手術(shù)的患者，腫瘤與視交叉或視神經(jīng)距離最好大于2～5mm，以避免視力損害。SRT治療使約50%患者能達(dá)到生化緩解。放射治療前高IGF-1水平患者緩解率較低。五、特殊人群建議備孕前2個月停用長效SRL制劑和培維索孟，必要時接受短效奧曲肽直至妊娠(2|●●○○)。妊娠期間，建議對大腺瘤患者進(jìn)行連續(xù)視野監(jiān)測(2|●●●○)；推薦暫停肢端肥大癥藥物治療，治療僅適用于控制腫瘤和頭痛(1|●●○○)。不建議于妊娠期間監(jiān)測GH和(或)IGF-1水平(2|●●●○)[1]。肢端肥大癥監(jiān)測和并發(fā)癥隨訪術(shù)后除影像學(xué)隨訪外，激素水平監(jiān)測必不可少，包括GH和IGF-1的監(jiān)測。建議至少術(shù)后12周以上再進(jìn)行IGF-1和隨機(jī)GH測定(2|●●●○)，能有效反映手術(shù)的緩解情況[1,23,49,50]。對GH＞1μg/L患者進(jìn)一步行OGTT糖負(fù)荷后GH谷值水平的測定(2|●●●○)。點(diǎn)評：手術(shù)應(yīng)激可能會干擾術(shù)后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往遲于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，則需重復(fù)進(jìn)行IGF-1測定以排除檢查方法學(xué)的變異性。血清GH＜1μg/L提示疾病受到控制且死亡風(fēng)險正?；Ｍ扑]至少術(shù)后12周進(jìn)行影像學(xué)評估，了解有無殘余腫瘤和鄰近組織結(jié)構(gòu)(1|●●●○)。建議進(jìn)行MRI掃描，如MRI存在禁忌證或不適用則可進(jìn)行CT掃描(2|●●○○)。對術(shù)前存在視野缺損的患者，應(yīng)重復(fù)視野檢查。對接受放射治療的患者，推薦每年進(jìn)行垂體功能評估，是否存在垂體功能低下和其他延遲放射效應(yīng)(1|●●●●)。建議按特定時間間隔評估肢端肥大癥的合并癥。術(shù)后6個月隨訪內(nèi)容需包括血壓、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年隨訪內(nèi)容包括心電圖、超聲心動圖、血管超聲、性激素等。術(shù)后2～3年隨訪，如存在骨質(zhì)疏松的危險因素或癥狀，行雙能X線骨密度儀、胸部及腰椎X線檢查。10年隨訪可考慮結(jié)腸鏡檢查，如初次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腺瘤，和(或)存在持續(xù)升高的IGF-1水平，則每3～5年檢查1次。當(dāng)疾病處于活動狀態(tài)時，應(yīng)積極管理合并癥以減少死亡風(fēng)險。當(dāng)GH和(或)IGF1恢復(fù)正常后，每6個月隨訪是有必要的。本指南參與編寫專家名單(按姓氏筆畫排序)王衛(wèi)慶[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；寧光[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；全會標(biāo)(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)；劉偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科)；蘇恒(云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)；李延兵(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)；李益民(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科)；谷衛(wèi)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科)；周薇薇[上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海)]；焦凱(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科)；謝作玲(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科)2022年07月14日1075
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陳鎮(zhèn)洲主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 神經(jīng)外科中心 2021年8月，我們收治了兩例手足肥大的患者。一位是30歲青年男性，患者面部寬大、眉弓突出、巨鼻大耳、嘴舌肥大、肢端肥大。追問病史后我們發(fā)現(xiàn)，該患者早在6年前就已逐漸出現(xiàn)了面容改變、鞋不合腳、肢端肥大的癥狀。然而，并沒有引起患者或其家屬的重視，直到2個月前因為頸椎疼痛查頭頸部MR，發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤，這才轉(zhuǎn)來我院就診。另一位是31歲青年女性，1年前出現(xiàn)手腳變大，嘴唇變厚的情況，同樣地，并沒有引起重視，直至今年8月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行MR檢查考慮垂體大腺瘤才轉(zhuǎn)來我院。這兩例病人均診斷為：“垂體生長激素型腺瘤”，在完善相關(guān)檢查和術(shù)前準(zhǔn)備后，我們以神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻行微創(chuàng)手術(shù)治療，從外觀上根本看不見手術(shù)刀口。手術(shù)效果立竿見影，第一位患者術(shù)后第二天，生長激素（GH）水平即從術(shù)前的129.95μg/L（正常范圍：0.03～2.47μg/L）降至10.84μg/L，類胰島素樣生長因子-1（IGF-1）從術(shù)前的>1000ng/mL(正常范圍：116～334ng/mL)降至809ng/mL。第二位患者術(shù)后第二天的生長激素水平從術(shù)前的26.12μg/L（正常范圍：0.126～9.88μg/L）降至0.39μg/L，類胰島素樣生長因子-1從863.0ng/mL(正常范圍：97.1~317.0ng/m)降至371.0ng/mL。兩位患者均反應(yīng)術(shù)后手腳松了好多，容貌也較前變美。就這兩例病例來看我們不難發(fā)現(xiàn)，患者是以面容改變，肢端肥大發(fā)病，這是由于垂體腫瘤致生長激素分泌過多所致，這種由于垂體分泌過量的生長激素而導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝性疾病稱為“肢端肥大癥”或“巨人癥”。發(fā)生于青春期前，骨骺部未融合者為巨人癥；發(fā)生于青春期后，骨骺部已融合者為肢端肥大癥。病因為垂體前葉生長激素細(xì)胞腺瘤或增生。占垂體瘤中第三位。男女之比1．3-2．2：1。外科手術(shù)是目前垂體腫瘤治療的主要方法。“肢端肥大癥”早期可無癥狀，而后逐漸出現(xiàn)面增長變闊，眉弓顴骨突出，巨鼻大耳，唇舌肥厚，下頜突出，牙齒稀疏，鼻翼與喉頭增大，指趾粗短，掌趾肥厚，全身皮膚粗厚，多汗，多脂，語言鈍濁，容貌趨丑陋。患者可出現(xiàn)甲狀腺、性腺等內(nèi)分泌功能異常，如甲亢，男性性欲亢進(jìn)，女性月經(jīng)紊亂等，晚期出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀可有頭痛、視力下降、視野缺損和高血壓等癥狀。因此，若早期出現(xiàn)手足肥大，面容改變等癥狀，特別是青春期后無明顯誘因出現(xiàn)此類癥狀的患者，不能置之不理，應(yīng)注意垂體腫瘤可能，及早行垂體功能、顱腦CT及顱腦MR等檢查，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。陳鎮(zhèn)洲科室副主任、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、留美醫(yī)學(xué)博士后、碩士研究生導(dǎo)師專業(yè)特長：膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體瘤、室管膜瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)鞘瘤等腦、脊髓腫瘤的微創(chuàng)治療；重型顱腦損傷、腦出血、腦缺血的綜合救治；神經(jīng)修復(fù)治療（中風(fēng)或腦外傷后癱瘓的外科治療、面癱修復(fù)、植物人催醒）；干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)的臨床研究。專家門診：星期一下午2021年09月09日842
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江常震主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科 福州今年65歲的林大姐。最近幾年背變得越來越駝了，起初她以為是脊椎的問題，并沒有太在意，可就在最近的三年里，她的背變得越來越彎，已經(jīng)到了無法伸直的地步。不僅如此，林大姐還出現(xiàn)了嚴(yán)重的頭痛，甚至手也出了問題，不僅手指失去了知覺，而且變得很硬很硬，連扣子都不能自己扣了。林大姐這才知道害怕，趕緊到醫(yī)院檢查，結(jié)果她的問題居然是出在了腦子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其實林大姐得的病叫肢端肥大癥，病根兒就在腦袋里面一個叫垂體的器官。垂體是人體內(nèi)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中樞，其中負(fù)責(zé)分泌生長激素（GH）的細(xì)胞長了瘤子，人體內(nèi)生長激素（GH）就會超標(biāo)，進(jìn)而引發(fā)一系列的問題。如果是在兒童或青春發(fā)育期生長激素（GH）分泌增多，就會發(fā)生巨人癥，而若發(fā)生在成人期，由于骨骺已閉合，身高無法繼續(xù)生長，便只有軟組織繼續(xù)增生，最終就成為了肢端肥大癥。 由于生長激素（GH）可以促進(jìn)骨骼以及軟組織的生長，肢端肥大癥患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻子寬大、皮膚增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手腳增粗增大。 眉弓突出下頜突出牙縫增寬鼻子寬大嘴唇肥厚手指增粗腳增大，鞋碼增大肢端肥大癥可不僅僅會使得容貌變得丑陋，更可怕的是它所帶來的并發(fā)癥。主要包括糖尿病、超重、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暫停低通氣綜合征、骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)僵硬、駝背、肌肉無力，甚至?xí)斐梢暳p退、視野缺損。 由于垂體生長激素腺瘤通常生長緩慢，由其所造成的外觀改變也是逐漸出現(xiàn)的，很難被患者本人及其長期生活在一起的家屬察覺，許多患者是在與長期未見的老同學(xué)、老朋友見面時被發(fā)現(xiàn)容貌改變，而患者常常也不以為意，直到出現(xiàn)其他更加嚴(yán)重的癥狀才前往醫(yī)院就診。因此，肢端肥大癥的診斷常常會被延誤幾年甚至幾十年的時間。其實，在肢端肥大癥的諸多隱匿表現(xiàn)中有一點(diǎn)較容易被患者察覺，那就是隨著足部的骨質(zhì)和軟組織增生，患者所穿的鞋碼也不斷的增大。如果成年后鞋碼還在增加那就要引起重視了。 如果不幸患上了肢端肥大癥怎么辦呢？別慌！目前肢端肥大癥的治療手段有許多種，主要包括手術(shù)、藥物和放射治療。其中，手術(shù)是最重要的一線治療方法，而神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體腫瘤微創(chuàng)手術(shù)是首選手術(shù)方法。 藥物治療，目前最常用的是生長抑素類似物，它不僅可用于術(shù)前縮小腫瘤體積、緩解臨床癥狀、改善并發(fā)癥，為手術(shù)治療創(chuàng)造條件，而且對于術(shù)后腫瘤殘留的患者，生長抑素類似物也是首選藥物。另外一類較少使用的是多巴胺受體激動劑，也能夠在一定程度上使癥狀得到改善。 而對于那些術(shù)后腫瘤殘留、不適宜再次手術(shù)，或不能耐受藥物治療或藥物不能控制的患者，可以選擇進(jìn)行放射治療。2021年07月09日702
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丁學(xué)華主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 神經(jīng)外科 1、什么是肢端肥大癥所謂肢端肥大癥，顧名思義，就是患者的手足出現(xiàn)增粗的改變，與此同時，肢端肥大癥患者還可能出現(xiàn)顴弓突出，口唇增厚，牙齒稀疏等面貌改變，我們經(jīng)常說是“越長越丑”了。如果出現(xiàn)這些改變，就需要警惕，及時到醫(yī)院檢查明確。2、為什么會出現(xiàn)肢端肥大癥肢端肥大癥的出現(xiàn)，是由于體內(nèi)生長激素分泌過多而導(dǎo)致的。當(dāng)生長激素過度分泌時，會引起骨骼以及軟組織過度增生，導(dǎo)致手足變粗，口唇增厚等改變。95%以上的肢端肥大癥由于分泌生長激素的垂體瘤所導(dǎo)致。因此，臨床上很多時候，我們將兩者等同。3、肢端肥大癥會有什么表現(xiàn)除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，顴弓突出等外觀改變。肢端肥大癥患者還可能存在高血壓，糖尿病，關(guān)節(jié)疼痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停等多種臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。4、肢端肥大癥該如何治療目前肢端肥大癥的治療方法主要有手術(shù)，藥物以及放療三種。手術(shù)仍是大多數(shù)情況下的首選治療方案，但也要根據(jù)患者實際情況進(jìn)行評估選擇。2021年05月29日1267
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李奇副主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 垂體生長激素（growth hormone, GH）腺瘤患者又被稱為“肢端肥大癥”患者。該類患者由于血中生長激素（growth hormone, GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）升高，造成特征性外貌表現(xiàn)，如面容丑陋、鼻子增大，嘴唇增厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多；隨著病程延長更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下顎前突、有齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。 該病除引起以上特征性外貌表現(xiàn)外，還可引起相應(yīng)的合并癥： 1、垂體瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視力下降、視野缺損； 2、心腦血管系統(tǒng)受累：高血壓、心肌肥厚、心臟及大血管擴(kuò)大、心律不齊、心瓣膜病、心功能減退甚至心衰、動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死和腦出血等； 3、糖耐量減低及糖尿??； 4、呼吸系統(tǒng)受累：舌肥大、語音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、睡眠低氧、呼吸道感染； 5、骨關(guān)節(jié)受累：滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨增生、肥大性骨關(guān)節(jié)病、髖和膝關(guān)節(jié)功能受損； 6、女性閉經(jīng)、泌乳、不育，男性性功能障礙； 7、甲狀腺癌、結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌、肺癌等發(fā)生率增加。 以上合并癥的發(fā)生降低了患者的生活質(zhì)量，并在一定程度上增加了患者的遠(yuǎn)期死亡率。每例肢端肥大癥患者均有可能發(fā)生以上并發(fā)癥，當(dāng)您發(fā)現(xiàn)面容改變、手指增粗、鞋號短期內(nèi)增大，加之一種或幾種以上合并癥表現(xiàn)時，可能是肢端肥大癥的早期信號，應(yīng)盡早醫(yī)院就診。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并對疾病及合并癥進(jìn)行干預(yù)（病程短）的患者預(yù)后較病程長的患者更好，心血管及呼吸系統(tǒng)合并癥更容易恢復(fù)。 心血管系統(tǒng)合并癥是垂體GH腺瘤患者最常見的合并癥，是肢端肥大癥患者死亡的主要原因，該類疾病被稱為“肢端肥大癥性心臟病”。肢端肥大癥患者的死亡率較正常人高30%，其中心臟病變占總死亡率的60%。肢端肥大癥性心臟病約見于20%的無高血壓病且病程較短的患者，以及90%的合并高血壓且病程長的患者。肢端肥大癥性心臟病表現(xiàn)多樣：（1）心肌增厚、心房心室擴(kuò)大、主動脈等大血管內(nèi)徑增寬、心臟瓣膜病等心血管結(jié)構(gòu)變化；（2）舒張功能障礙、心律失常、收縮功能障礙等心臟功能變化?；颊咦罱K由于心血管病變發(fā)展，可導(dǎo)致心功能不全甚至心衰。 近期研究表明，肢端肥大癥患者心血管系統(tǒng)病變的獨(dú)立危險因素為高齡、肥胖、病程長。因此，早期識別該病，使患者的病程相應(yīng)變短，在醫(yī)生的指導(dǎo)下維持健康體重，是預(yù)防肢端肥大癥患者發(fā)生心血管病變的有效方法。 同時，所有垂體GH腺瘤患者入院后會做心臟方面相關(guān)檢查，包括心電圖、心臟超聲、心肌酶等，醫(yī)生根據(jù)心臟檢查結(jié)果作出治療決策調(diào)整。如果患者無心臟相關(guān)合并癥或病變程度較輕，經(jīng)垂體腺瘤切除術(shù)后心臟合并癥則可好轉(zhuǎn)；如果患者心臟病變較為嚴(yán)重甚至影響手術(shù)安全，需先行生長抑素治療后評估心臟病變好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)治療。部分患者必要時可行心臟MRI對心肌纖維化及局灶性功能障礙進(jìn)行評估。2021年05月08日895
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李奇副主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 當(dāng)一個高大魁梧的人與你擦肩而過，你也許會有一絲羨慕，多想長大后就成了他?？汕f不要有這樣的想法。在部分高大魁梧的人中，潛伏著一種罕見疾病，它的總體患病率可達(dá)2.8-13.7/10萬，年發(fā)病率0.2-1.1/10萬。 沒錯，您看到的這張照片就是朱元璋本人了。仔細(xì)觀察他的面容，我們不禁猜測他是否患有肢端肥大癥呢？今天給大家說說肢端肥大癥的那些事。 簡單來說就是“生長激素（GH）在作怪”，在兒童時期與青春期GH分泌增多，從而發(fā)生巨人癥，成人期GH仍然繼續(xù)分泌，由于骨骺已閉合，只能橫向發(fā)展，最終表現(xiàn)為肢端肥大癥。那么是什么導(dǎo)致GH像“野草一樣瘋長”，通常由于腦垂體腫瘤導(dǎo)致GH分泌過多引起的骨骼及皮膚異常增生性疾病。 由于GH對骨、皮膚、軟組織的促生長作用，該類患者具有特殊的面容：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻又大又寬、皮膚增厚、唇舌肥厚、聲音低沉及模糊不清、易出油，毛孔粗大、骨盆增寬、四肢長骨變粗、手腳增大。這已經(jīng)嚴(yán)重影響了他們正常的社交，降低了生活質(zhì)量。 鼻子寬大，口唇增厚 眉弓外突 手指增寬，指關(guān)節(jié)粗大 牙縫變稀 唇舌肥厚 下頜突出 估計有人覺得不就是面容丑點(diǎn)嘛，我不需要顏值，那就大錯特錯了。除了面容改變以外，GH持續(xù)過多分泌還會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝異常的一系列并發(fā)癥。 由于生長激素是一種升糖激素，血中生長激素嚴(yán)重超標(biāo)時容易出現(xiàn)糖耐量異常，甚至糖尿??； 導(dǎo)致高血壓、心臟肥大、心律失常、心力衰竭等心血管疾??； 導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停、呼吸功能障礙等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥； 垂體腫瘤壓迫周圍組織出現(xiàn)頭痛、視力減退、性腺功能受損等癥狀； 累及肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)，出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛、運(yùn)動受限，甚至骨折； 累及神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)雙手麻木、疼痛、無力等腕管綜合征表現(xiàn)； 導(dǎo)致胃腸道腫瘤、甲狀腺腫瘤發(fā)病率增加。 俗話說人是一個整體，牽一發(fā)而動全身，可不能小看它哦！ 如果不幸被肢大君選中怎么辦呢？莫慌…… 首先，擺正心態(tài)。其次，積極到醫(yī)院就醫(yī)。目前根據(jù)肢端肥大癥的病情輕重及性質(zhì)，治療方法主要包括手術(shù)、藥物、放射治療。手術(shù)仍是重要的一線治療方法。經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)是大多數(shù)患者的首選治療。 藥物治療，常用的是生長抑素類似物——奧曲肽或蘭瑞肽，它能夠使癥狀得到一定改善，并可以縮小腫瘤體積，改善并發(fā)癥；此外，多巴胺受體激動劑——溴隱亭，對GH和IGF-1輕度升高的患者，也有部分療效。 對于術(shù)后腫瘤殘留并且不適合再次手術(shù)的患者，可以選擇放射治療，也可以聯(lián)合藥物治療。 肢端肥大癥是垂體瘤中較常見的一種，不僅影響骨骼及多種臟器，而且并發(fā)癥也較常見！ 那么怎樣做到防患于未然呢？ 我們要警惕青少年生長加速以及成年人手腳變大、面容變丑等征象，必要情況下要及時篩查IGF-1（胰島素樣生長因子-1），如果IGF-1升高，需要進(jìn)一步行葡萄糖GH抑制試驗，并做垂體相關(guān)的影像學(xué)檢查。 看完這些你是否全新地了解肢端肥大癥了呢？2021年05月08日1773
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幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥是一種罕見、難治性內(nèi)分泌疾病。在大多數(shù)情況下,分泌生長激素(GH)的垂體腺瘤所引起的肢端肥大癥。是一種罕見的,緩慢進(jìn)展的內(nèi)分泌疾病。在世界范圍內(nèi),肢端肥大癥的患病率每百萬中28-137,發(fā)病率為每年每百萬人口2到11例，。GH 過量分泌導(dǎo)致血清胰島素樣生長因子1(IGF - 1)增加 ,兩種激素導(dǎo)致的一系列與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀,例如,面部外觀變化;手腳過度生長;頭痛;視野缺陷;以及影響心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼器官、內(nèi)分泌/代謝系統(tǒng)等的并存疾病。由于肢端肥大癥的上述臨床特征發(fā)展緩慢，因此該病的診斷往往會延遲，且長時間診斷延誤與生活質(zhì)量(QoL)降低和肢端肥大癥患者的發(fā)病率和死亡率升高。主要的治療目標(biāo)包括使GH和IGF- 1水平循環(huán)正常化,切除垂體腫瘤且不破壞鄰近的結(jié)構(gòu),改善癥狀和并發(fā)癥,恢復(fù)正常的壽命和生命質(zhì)量。肢端肥大癥的治療方法包括手術(shù)切除垂體腺瘤、藥物控制激素分泌和腫瘤的生長,和放療,經(jīng)蝶手術(shù)作為大多數(shù)病人的一線治療。藥物在肢端肥大癥也有一個重要的角色管理,要么作為手術(shù)風(fēng)險高的,那些拒絕手術(shù)患者的一線治療，或作為二線治療。在手術(shù)和藥物治療失敗后，放射治療可作為三線治療。對肢端肥大癥患者，治療后常規(guī)隨訪是必要的。在達(dá)到生化控制的患者中，預(yù)期壽命可以恢復(fù)到一般人群的預(yù)期壽命。然而,近一半的患者在治療后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和高激素濃度,導(dǎo)致持續(xù)的癥狀和并發(fā)癥,從而惡化患者預(yù)后及影響這些病人的整體健康。除了負(fù)面影響健康外,肢端肥大癥也會對病人本身,患者家庭、醫(yī)療體系和作為一個整體的社會帶來相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；趪业怯浕虼笠?guī)模全國性調(diào)查的研究提供了對肢端肥大癥患者的流行病學(xué)、臨床特征、診斷程序、治療模式和預(yù)后的深入了解。特定地區(qū)的數(shù)據(jù)可以極大地幫助一個國家或地區(qū)制定與肢端肥大癥診療相關(guān)的醫(yī)療政策，從而改善患者的預(yù)后。中國肢端肥大癥患者協(xié)會(CAPA)是2012年由全國各地肢端肥大癥患者及其家屬自發(fā)成立的非營利組織。歡迎任何在過去三十年中在中國被診斷和治療過肢端肥大癥的人加入CAPA。因此，作為具有代表性的全國性組織，CAPA為中國患者的大規(guī)模調(diào)查提供了一個理想的平臺。在此，我們對1996年至2019年通過CAPA在線平臺確診并接受治療的473名中國肢端肥大癥患者進(jìn)行了首次全國性綜合調(diào)查。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科幸兵教授課題組，在中國第一次針對肢端肥大癥的臨床特征、診斷、治療、結(jié)局和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行的全國性綜合調(diào)查。研究結(jié)果發(fā)表在內(nèi)分泌代謝專業(yè)期刊：Frontiers inEndocrinology(Lausanne)?；趶娜珖?73例患者的數(shù)據(jù),這項研究為從多個角度詳細(xì)了解中國的肢端肥大癥提供了代表，可作為發(fā)展和修改與肢端肥大癥相關(guān)的醫(yī)療政策的起始步驟，以及在中國進(jìn)一步對與健康有關(guān)的結(jié)果進(jìn)行縱向研究。研究結(jié)果顯示：肢端肥大癥男女皆會受影響;女性占58.8%，明顯高于男性的比例。在隨訪中，女性與診斷延遲和更多的并存疾病相關(guān)?；颊叩钠骄挲g為39歲，我們發(fā)現(xiàn)年齡越大與更多的并存疾病相關(guān)。肢端肥大癥患者由于生長激素的過量分泌和IGF-1的過量分泌以及腫瘤的腫塊占位效應(yīng)的慢性影響而表現(xiàn)出廣泛的臨床癥狀。在我們的研究中，雖然1.7%的患者無癥狀，但絕大多數(shù)在診斷時至少有一個癥狀。面部外觀改變和手腳過度生長是兩種最常見的肢端肥大癥相關(guān)癥狀，超過90%的患者檢測到這兩種癥狀。三分之二的女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，因此是女性第三大常見癥狀。其他常見癥狀包括中度至重度打鼾、頭痛、多汗癥、強(qiáng)烈的體臭、多毛、關(guān)節(jié)疼痛、油性皮膚和痤瘡、視力減退、背痛、牙齒稀疏、對性喪失興趣等。肢端肥大癥的癥狀總是與其他疾病重疊。因此，患者要在不同的科室會診。在本研究中，近一半的患者在神經(jīng)外科以垂體亞?？茷橹鞯目剖以\斷為肢端肥大癥，30%在內(nèi)分泌科門診診斷。其他患者是在其他科室會診時被診斷為與肢端肥大癥相關(guān)癥狀，即神經(jīng)科的頭痛、眼科失明、婦科月經(jīng)紊亂和耳鼻喉科打鼾。肢端肥大癥的診斷并不總是在第一次就診時就做出，如果醫(yī)學(xué)專家對肢端肥大癥有足夠的認(rèn)識，就可以進(jìn)行早期診斷。從這個角度來看，對可能在診所就診時遇到肢端肥大癥患者的醫(yī)療保健提供者進(jìn)行再培訓(xùn)，或者在醫(yī)學(xué)院加強(qiáng)患者專家教育，可能有助于減少醫(yī)療保健系統(tǒng)中的診斷延誤。手術(shù)切除垂體腺瘤，主要通過蝶竇入路，是肢端肥大癥的首選治療方法。診斷時年齡較大與生化控制相關(guān)，得到控制的患者的結(jié)婚率高于未得到控制的患者。我們認(rèn)為，一方面，配偶和子女會給予已婚患者額外的支持，幫助他們完成治療，另一方面，治愈的患者更有可能維持健康的婚姻。高血壓、睡眠呼吸暫停、高甘油三酯血癥、糖尿病、甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)腸息肉、骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎是這一人群中最常見的并存疾病，高水平的生長激素和IGF-1會損害心理和認(rèn)知功能。超過五分之一的患者存在學(xué)習(xí)能力下降、焦慮和失眠的問題，超過70%的患者在隨訪中存在記憶衰退。這一結(jié)果揭示并證明了即使在治療后肢端肥大癥患者仍有相當(dāng)大的心理和認(rèn)知負(fù)擔(dān)。肢端肥大癥的治療給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在本研究中，中國患者的平均個人治療費(fèi)用為11013美元(9333美元)，低于西方國家估計的12000 - 14000美元(1432美元)。我們的研究和之前的研究得出了相同的結(jié)論，即治療藥物占比最大(67%)。只有85%的患者能夠自己或在家人的幫助下支付報銷后的治療費(fèi)用。倡導(dǎo)全民醫(yī)保，提高報銷金額，降低失業(yè)率增加收入，將有助于患者完成多模式治療，提高中國的治愈率。2021年01月01日3273
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