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姚勇主任醫(yī)師 北京協和醫(yī)院 神經外科 一、患者收治病人多因肢體面容改變（如鼻唇肥厚、顴骨突出、手足寬大等）或心血管并發(fā)癥（如左心室肥厚、高血壓、心衰等）或腫瘤壓迫癥狀（如頭痛、視覺功能障礙、腺垂體功能減退等）就診于內分泌科門診、神外門診、眼科門診或心內科門診。若懷疑患者為肢端肥大癥則在內分泌門診完善定性、定位檢查，檢查項目包括：1、垂體增強MRI、2、生長激素（GH）測定3、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）測定4、口服葡萄糖生長激素抑制試驗5、垂體前葉及其靶腺激素測定二、相關檢查內容1、明確診斷為肢端肥大癥病人收住內分泌科收治入院，進一步完善相關并發(fā)癥檢查：鈣磷代謝、視力及視野檢查、胸片、心電圖、心臟超聲、腹部B超、甲狀腺超聲、骨密度、結腸鏡檢查、睡眠呼吸監(jiān)測等。2、擬行神外手術病人在內分泌科住院期間，神外當周值班醫(yī)生每周至少兩次查房。3、如病人病情疑難、危重，可酌情轉診垂體MDT中心討論，制定下一步治療方案。4、轉入神外后由垂體亞專業(yè)組負責：術中、術后合理使用糖皮質激素；術后檢測GH、IGF1及OGTT-GH抑制試驗；術后第2天“神外-內分泌”聯合查房，如無特殊術后第3天出院；如病情需要可術后穩(wěn)定轉回內分泌病房進一步治療（圖1）圖1.制度按肥大癥患者診治流程2022年10月26日
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宮兆帥康復師 青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院 康復科 01什么是偏側肥大癥偏側肥大癥(hemihypertrophy，HH)?又稱為偏身肥大癥，多見于男性，好發(fā)于右側，是指原因不明或先天性缺陷，引起機體某些部位異常增生，致使機體形態(tài)不對稱的一類疾病。確切含義應為：出生后身體側比另側肥大有時是部分如：上肢或下肢左右大小不同，有時是整個身體的一側，包括顏面、軀干、上下肢、內臟的左右大小都有差別，但是身體每側組織器?官的結構是完全正常的。偏側肥大癥的發(fā)生率為1/8.6萬，絕大多數為散發(fā)病例。02偏側肥大癥有哪些表現一、分類：分先天性和后天性、完全性(?累及一側所有器官)?和局限性肥大、單側性和交叉性肥大，除大小改變外，組織器官?結構和功能均正常，大小差異隨年齡增加而愈加明顯，可累及血管、肌肉、骨骼和神經，下肢長度差異引起跛行，身體異常?影響其身心健康。HH可獨立存在或合并其他疾病表現為一?系列綜合征。二、臨床表現：常表現為整個身體的一側增大畸形，軀干兩側不對稱，上下肢、?外生殖器兩側不對稱同?側的內臟器官也會增大，但是身體每一側組織器官結構正常?；贾w周徑比健側粗大，骨骼和骨化中心發(fā)育也快。臨床癥狀是雙下肢不等長，行走跛行，骨盆傾斜和脊柱側彎、有近10%~15%的患者智力發(fā)育差，有50%的患者同時伴有并指、多指多乳頭、先天性心臟病等。三、常伴有的癥狀：HH?可并發(fā)腹?股溝疝、腎囊腫、隱睪、馬蹄形腎等，腫瘤發(fā)生率增加脊柱畸形骨盆傾斜?先天性心臟病?腎上腺瘤?自閉癥?癲癇03偏側肥大癥對兒童產生的影響有哪些一、外觀上：由于明顯的肢體或面容的不對稱性，隨著年齡的增長，不及時給予干預，差異也會隨之增大，進而影響外觀上的差異二、功能上：身體左右側肌肉和骨骼體積的差異，導致肌肉力量不均衡，骨骼發(fā)育不同步，進而使患兒出現左右肢體的利用率不同，也可導致兒童脊柱側彎髖、關節(jié)不等高、下肢不等長、長短腿足步態(tài)、對呼吸和消化系統(tǒng)也會產生長久的影響，進而影響機體功能。不利于兒童的正常生長發(fā)育。三、心理上：重點是鞏固已獲得的學習技能，增強孩子對社會適應能力，防止青春期發(fā)育帶來的身心失衡和情緒波動。伴隨年齡的增大，患兒意識到自己的不同，會造成自我懷疑、孤僻等問題，嚴重會造成焦慮抑郁，不利于兒童的全面發(fā)展。04現今對偏側肥大癥的治療方法一、治療原則：目前在臨床上多數都是先天性半側肥大引起的雙下肢長度不等患者，對其治療方法有保守治療和手術治療患兒在7-8歲前主要以康復訓練和矯形輔具為主。8歲后可進行外科手術干預，手術后仍需進行康復訓練。需注意的是患兒在2-3歲期間，肢體相差大于2cm時，應提前進行外科手術干預。二、手術治療：骨骺固定術:當雙下肢長度相差超過3厘米時，嚴重影響患者平時走路和生活質量時，可采取手術治療。手術是在患側的?股骨下端的骨骺處破壞骨骺，使骨骺與骨頭融合，恰好能達到下肢長度平衡。一般要在8歲后進行手術。三、康復治療：針對患兒病情，主要存在的問題制定不同時期的康復治療計劃。感覺的訓練：利用Rood的技術，給予不同的感覺刺激。促進肢體的感覺敏感度的差異，以及本體感覺的增強訓練，提高較弱一側肢體的體感輸入，糾正不平衡的狀態(tài)。力量的訓練：對力量較弱一側肢體，提高肌力。進行核心肌群，軀干穩(wěn)定肌以及髖關節(jié)周圍肌肉的力量訓練，提高核心肌力和穩(wěn)定性，糾正不平衡狀態(tài)，防止脊柱側彎等并發(fā)癥的產生生物力線的改變：通過矯形鞋墊來矯正生物力線，糾正異常姿勢，解決下肢不等長的問題。首次墊高相差距離的二分之一的高度，適應后高度可增高至比較長上肢相差3-5mm.下肢負重的訓練；下肢不同程度負重，提高本體感覺輸入和肌力的提高。四、矯形器和輔助器具的使用：對于雙下肢不等長，長度相差在3厘米內，可以通過對短肢鞋底增加高度，保證雙下肢等長。偏側肥大癥患者的預后對于雙下肢長度不等長的患者來說，無論是通過加厚鞋底保守治療或者是手術治療后，患者基本在行走上與常人無異，平時多注意坐姿和站姿，避免弓起骨盆傾斜和脊柱側凸。術后多數一般不會繼續(xù)發(fā)展下去，預后良好。偏側肥大癥的預防和術后注意事項：不要長期口服或者注射激素類藥物。對于有血管畸形的人群，應密切關注身體的狀況，發(fā)現異常情況時，應馬上就診。對于不可有妊娠懷孕的婦女，如雙方家庭成員中患有此疾病，應該進行產前檢查、遺傳咨詢。術后復查在術后3個月和6個月復查X線片，了解骨骺閉合情況。手術患者飲食:一般常規(guī)禁食24小時后低脂流質(粥、蛋花湯)逐漸過渡到正常飲食。手術患者運動:石膏固定20天，術后7天要下地行走。普通患者飲食:本病發(fā)病原因與飲食方面沒關聯，無其他疾病的患者，正常飲食即可。.普通患者運動:無其他疾病的患者，正常運動不會導致病情加重。THEEND2022年10月18日868
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姚勇主任醫(yī)師 北京協和醫(yī)院 神經外科 【摘要】《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》結合了國內外垂體生長激素腺瘤研究進展、肢端肥大癥診治的循證證據和我國國情，旨在規(guī)范對肢端肥大癥患者早期篩查、并發(fā)癥診治和長期隨訪，強化多學科合作診療模式及個體化診治理念?！娟P鍵詞】肢端肥大癥；診治共識肢端肥大癥(以下簡稱肢大)是一種起病隱匿的慢性進展性內分泌代謝性疾病。肢大病因是體內產生過量的生長激素(GH)，其中超過95%的肢大患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致。GH刺激肝臟產生胰島素樣生長因子?1(IGF?1)，肢大患者長期過量分泌的GH和IGF?1促進全身軟組織、骨和軟骨過度增生，導致患者出現典型肢大癥狀、體征，并可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多器官/系統(tǒng)并發(fā)癥；垂體腺瘤(以下簡稱腺瘤)局部壓迫或侵襲可致患者頭痛、視覺功能障礙和腺垂體功能減退等。肢大及相關并發(fā)癥嚴重影響患者健康、生活質量和壽命。我國肢大臨床流行病學數據不詳。國外報道肢大患病率為(2.8~13.7)/10萬，年發(fā)病率為(0.2~1.1)/10萬[1]?；疾÷薀o顯著的性別差異，確診時中位年齡為40.5~47.0歲，延遲診斷長達4.5~9.0年以上，延誤診斷會顯著增加肢大患者并發(fā)癥發(fā)生率和治療難度。隨著遺傳學技術的發(fā)展，發(fā)現部分患者(特別是巨人癥型肢大患者)的垂體生長激素腺瘤與單基因突變等相關。至今已知和肢大相關的遺傳缺陷疾病包括多發(fā)性內分泌腺瘤病1型和4型(MEN1和CDKN1B)、家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)、McCune?Albright綜合征(GNAS1)、Carney復合征(PRKAR1A)、3P(副神經節(jié)瘤?嗜鉻細胞瘤?垂體腺瘤)綜合征(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)、X染色體?連鎖肢端肥大性巨人癥(GPR101)等?！吨袊朔蚀蟀Y診治共識(2021版)》是對?2013版指南的修訂，結合國內外垂體腺瘤研究進?展、肢大診治的循證證據和我國國情，制定的肢端?肥大癥診斷、治療和隨診的規(guī)范流程，提出早期篩?查、倡導肢大并發(fā)癥的規(guī)范診治和長期隨訪，強化?對肢大患者多學科合作診療(MDT?)模式及個體化?診治的理念。經20余年的實踐提高，一些垂體腺?瘤治療中心的MDT?團隊已經進一步建設為垂體瘤?卓越診療中心(Pituitary?tumor?centers?of?excellence，?PTCOE?)，PTCOE?除了為患者提供高質量診療服務?外，還具備醫(yī)師培訓、患者教育和科學研究的責任?和能力。診????斷一、臨床表現垂體GH腺瘤所致肢大患者的臨床表現包括GH和IGF?1過量分泌所致臨床癥狀、腺瘤局部侵犯所致癥狀[2]、腺垂體功能減退、垂體卒中和其他臨床表現。(一)GH和IGF?1過度分泌相關的臨床表現患者臨床表現隱匿，常在起病后較長時間被察覺，多數患者是因相關并發(fā)癥就診時得以診斷。1.肢體與面容改變：高水平的GH和IGF?1可以促進骨骼及軟組織增生，可導致骨骺尚未閉合的兒童青少年發(fā)生巨人癥[3]；而成年患者出現肢大相關的肢體及面容改變，包括眉弓和顴骨突出、鼻翼增寬、嘴唇增厚、齒列稀疏、舌體肥厚、反咬合、下頜前突、手足肥大等；此外，患者可出現多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮膚粗糙增厚和褶皺等[2]。2.心血管并發(fā)癥：心血管疾病是肢大患者最常見的并發(fā)癥[4]。左心室肥厚在肢大患者中發(fā)生率在70%~80%以上[4]；14%的患者可出現心肌纖維化[5]；高達60%的患者存在舒張功能障礙，但臨床表現較輕或無臨床癥狀[4]；不足3%的患者會進展為心肌收縮功能障礙[6]；30%~60%的肢大患者合并高血壓[7]；心律失常在肢大患者中不常見，部分患者心電圖可出現長QT間期改變或室性心律失常。此外，肢大患者高血壓、高脂血癥和糖代謝異常等并發(fā)癥增加患者缺血性心臟病的發(fā)生風險[7]。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是肢大患者常見死亡原因之一。3.糖脂代謝相關并發(fā)癥：(1)葡萄糖代謝：GH過量分泌導致肢大患者發(fā)生胰島素抵抗，病程較長者可發(fā)生胰島素分泌不足，從而引起糖代謝異常[8]。糖代謝異常是肢大最常見的代謝并發(fā)癥，20%~56%的患者發(fā)生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量異常[2]。(2)脂代謝：GH通過增加脂肪分解引起游離脂肪酸水平升高，進而導致高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低，13%~51%的肢大患者出現血脂紊亂[4]。4.呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥：GH和IGF?1過量分泌刺激患者上頜骨及下頜骨生長、軟組織增厚、上呼吸道結構改變致患者出現睡眠呼吸暫停綜合征[2]。60%~80%的患者出現睡眠呼吸暫停，尤以男性多見，其中2/3患者為阻塞性睡眠呼吸暫停[2]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是增加手術期麻醉風險的重要因素之一，臨床研究顯示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困難，且血清IGF?1水平為獨立預測因子[9]。5.骨和骨關節(jié)系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大相關的骨關節(jié)并發(fā)癥包括關節(jié)軟骨增厚、骨關節(jié)病和椎體骨折[2]。50%~70%的肢大患者并發(fā)骨關節(jié)病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髖關節(jié)[10]；肢大患者的椎體骨折患病率是正常人群的3~8倍，活動性肢大患者椎體骨折的發(fā)生率可高達60%[7]。GH和IGF?1過量分泌使骨轉換增加，致松質骨和皮質骨微結構損傷，控制GH水平可以改善骨轉換異常，降低患者骨折發(fā)生風險。然而由于骨微結構的不可逆性損傷，部分肢大患者即使病情控制穩(wěn)定，仍存在較高的椎體骨折風險[11]。6.神經肌肉系統(tǒng)并發(fā)癥：肢大患者較常出現雙手麻木疼痛、肌力下降等癥狀，神經檢查可發(fā)現正中神經運動和感覺傳導異常。骨、軟骨和軟組織增生可壓迫正中神經引起腕管綜合征。長期病情活躍的肢大患者可出現活動耐力的下降，肌電圖可有肌病的表現。有效控制GH水平后肌力可逐漸改善。7.腫瘤相關并發(fā)癥：惡性腫瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有關肢大患者合并惡性腫瘤發(fā)生風險的流行病學資料仍不一致。但肢大患者發(fā)生結腸息肉的風險顯著增加是明確的，結腸息肉的患病率為27%~55%[4]。多項研究顯示肢大患者結腸癌的風險也較正常人群增加2~14倍[12?17]。肢大患者甲狀腺結節(jié)的患病率可高達75%，其中部分患者為甲狀腺惡性腫瘤[18?19]。(二)腺瘤壓迫所致的癥狀腺瘤占位效應和侵襲所致的癥狀包括頭痛、視功能損害、顱神經受累癥狀及高催乳素血癥等。1.頭痛：60%以上的肢大患者出現頭痛，頭痛的嚴重程度可能與腺瘤大小不相關[2，20]。頭痛可能反映了腺瘤生長對硬腦膜的牽拉或者腺瘤侵襲海綿竇對三叉神經的刺激[20]。2.視覺功能損害：垂體微腺瘤的“盜血”現象以及大腺瘤對視交叉的直接壓迫，可導致肢大患者視力下降、雙眼或單眼顳側視野缺損，持續(xù)壓迫嚴重者可導致失明[21]。3.其他顱神經受累癥狀：垂體腺瘤侵犯海綿竇時可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ顱神經，表現為患側眼球運動障礙、眼瞼下垂、瞳孔擴大或對光反應遲鈍和復視等。4.高催乳素血癥：部分肢大患者存在高催乳素血癥，由垂體柄效應或腺瘤激素共分泌導致[21]，高催乳素血癥可導致女性患者出現月經紊亂或閉經、溢乳；男性乳房發(fā)育和性功能減退等癥狀。(三)腺垂體功能減退約80%的GH腺瘤為大腺瘤。由于腺瘤對正常垂體的壓迫和侵襲，約2/3的患者存在不同程度的腺垂體功能減退[21]?；颊呖沙霈F相關臨床表現：如女性性腺功能減退所致月經紊亂、閉經和不孕；男性性功能減退；甲狀腺功能減退引起的畏寒、便秘和浮腫；腎上腺皮質功能減退引起的乏力和納差等[22]。(四)垂體卒中垂體腺瘤患者中垂體卒中的發(fā)生率為2%~12%[23]。垂體卒中的臨床表現包括突然發(fā)生的頭痛、視力下降、視野缺損或復視、垂體功能減退等相關表現，甚至有意識障礙等[24]。當患者突發(fā)上述癥狀時，應警惕急性垂體卒中可能。(五)其他臨床表現垂體腺瘤體積巨大時，患者還可能出現梗阻性腦積水[21]。混合型垂體腺瘤，如GH和促甲狀腺激素混合型腺瘤患者可合并出現與甲狀腺功能亢進相關的高代謝癥狀。單基因突變導致的肢大患者可出現其他相關臨床表現，如McCune?Albright綜合征的肢大患者可出現顱骨等處多發(fā)骨纖維異常增殖癥、皮膚牛奶咖啡斑等表現。肢大起病隱匿，臨床上需注意篩查高危患者，以期早診斷早治療。以下情況需警惕肢大可能，必要時進行血清GH和IGF?1篩查：無高危因素出現新發(fā)糖尿病、高血壓；心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾??；多關節(jié)疼痛；無誘因出現乏力、頭痛、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸多發(fā)息肉和進展性特征性面容改變。二、實驗室檢查當臨床懷疑肢大時，應檢測患者空腹或隨機血清GH、IGF?1水平，必要時行口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT?GH抑制試驗)明確診斷。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人應激狀態(tài)下GH分泌也會升高，故不推薦單純依賴空腹或隨機GH水平作為診斷肢大指標。當隨機GH＜1.0μg/L且IGF?1水平在正常范圍內可除外活動性肢大。2.IGF?1：血清IGF?1檢測是肢大的重要生化診斷指標[21]，推薦用于存在典型肢大臨床表現的患者，以及因睡眠呼吸暫停、糖尿病、高血壓或垂體占位等疑診患者的篩查[2]。健康成人的IGF?1水平隨著年齡增長逐漸降低，因此應以年齡和性別匹配的正常范圍作為參考指標。此外，妊娠期和青春期IGF?1水平會升高；全身炎癥狀態(tài)、慢性肝病、肝硬化、營養(yǎng)不良和神經性厭食、糖尿病控制不佳以及甲狀腺功能減退癥患者的IGF?1水平可能降低[25?26]。3.OGTT?GH抑制試驗：推薦采用口服葡萄糖生長激素抑制試驗中GH谷值(OGTT?GH谷值)明確肢大診斷[2]。試驗方法：口服75g無水葡萄糖，分別在服用前(0min)和服用后30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。2014年美國內分泌學會的肢端肥大癥實踐指南推薦將OGTT?GH谷值≥1.0μg/L作為診斷肢端肥大癥的界值[21]。隨著高靈敏度GH測定方法的廣泛應用，GH的檢測低限可達0.10~0.30μg/L，部分國家指南推薦OGTT?GH谷值診斷界值降至0.4μg/L[21，27]。本共識仍推薦肢大診斷標準為OGTT?GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT?GH谷值＜1.0μg/L，但IGF?1水平升高，仍建議進一步評估肢大診斷的可能性，必要時密切隨診。三、影像學檢查影像學檢查是肢大患者診斷和治療后隨訪的重要檢查。建議首選鞍區(qū)磁共振成像(MRI)以了解GH腺瘤的位置、大小、形態(tài)及侵襲性。增強高分辨薄層、3D薄層等體素采集及動態(tài)增強MRI掃描等技術可有效提高垂體微腺瘤的檢出率，了解大腺瘤與鄰近組織的關系。如存在MRI檢查的禁忌證情況則建議行鞍區(qū)增強螺旋CT檢查。當腺瘤侵犯顱底骨質時，可考慮MRI聯合CT檢查。當生化證實肢大而MRI檢查提示未發(fā)現垂體腺瘤時，應考慮生長抑素標記的核素顯像和胸腹盆影像學檢查，用于排除異位分泌生長激素釋放激素(GHRH)或GH的腫瘤。其他器官累及情況可結合CT增強掃描或X線攝片檢查輔助診斷。四、其他評估肢大患者除垂體GH/IGF?1軸的臨床和生化評估外，還要關注垂體腺瘤的占位效應，例如其他腺垂體功能、視力視野檢查，肢大相關并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心臟和呼吸系統(tǒng)疾病、骨骼和骨關節(jié)病變、甲狀腺結節(jié)、腸道息肉及惡性腫瘤。另外也要注意評估是否合并高催乳素血癥和中樞性甲狀腺功能亢進癥。1.其他腺垂體功能評估：垂體相關激素檢查包括：催乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，以及相關靶腺激素水平，如血皮質醇(血F)/唾液皮質醇/24h尿游離皮質醇(24hUFC)、血清游離或總甲狀腺素(FT4或T4)、游離或總三碘甲狀腺原氨酸(FT3或T3)、血清雌二醇(E2)、睪酮(T)。根據實際情況必要時選擇功能試驗評估垂體靶腺儲備功能，例如胰島素低血糖試驗可用于評估垂體?腎上腺皮質軸功能低下。如患者有顯著多尿、煩渴多飲，需鑒別除外垂體后葉腫瘤和非垂體腺瘤的鞍區(qū)疾病所致的中樞性尿崩癥。2.視功能檢查：簡單無創(chuàng)的眼科檢查是最佳矯正視力和視野檢測，用于確定鞍區(qū)病變視交叉受損及監(jiān)測鞍區(qū)病變的復發(fā)。視野檢測中的平均視野缺損指數等指標可以作量化分析。光學相干斷層掃描(OCT)測定視網膜神經纖維層(RNFL)厚度，評估視神經纖維損傷程度；視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測可以客觀評估視路傳導情況；彌散張量成像(DTI)等功能MRI檢查，可以評估視束、視放射和視覺皮質等情況。3.其他肢大相關并發(fā)癥評估：OGTT可評估糖代謝狀態(tài)。已診斷糖尿病的患者，應監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病相關并發(fā)癥。血壓測量和血脂檢測是評估肢大并發(fā)癥的重要內容。對心臟病變的評估主要采用心電圖、心臟彩超等無創(chuàng)心功能檢查，若臨床上考慮存在心肌病變，可選擇心臟MRI檢查。必要時需測定血清腦利鈉肽和心肌酶水平[28]。呼吸系統(tǒng)主要通過多導睡眠監(jiān)測，必要時行血氣和肺功能評估[29]。建議通過血清腫瘤標記物、大便潛血和相關影像學檢查篩查腫瘤，如甲狀腺超聲或穿刺活檢(評估有無甲狀腺腫大、結節(jié)或甲狀腺癌)、腸鏡(評估有無結腸息肉或結腸癌)。通過骨密度、骨關節(jié)影像學檢查以及高分辨外周定量CT等評價骨和骨關節(jié)并發(fā)癥。建議重視對肢大患者的焦慮、抑郁等情感障礙和生活質量的評估。4.遺傳缺陷相關肢大患者的篩查：垂體GH腺瘤診后需關注患者是否存在遺傳缺陷導致肢大的相關臨床表現，并進行相關合并癥篩查，如關注血鈣和甲狀旁腺素水平、胰腺神經內分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤等腫瘤的相關癥狀，以除外患者是否存在MEN1等綜合征。五、肢大的診斷和鑒別診斷根據患者的臨床表現、實驗室檢測以及影像學檢查，通過綜合分析作出肢大的診斷，同時要對患者的病情活動程度、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后患者病情控制情況作出明確的判斷。如果臨床診斷考慮與遺傳綜合征相關，建議進行相關遺傳學檢測，并進一步對有關合并癥進行篩查和診斷。臨床上需與出現類似肢大或類似巨人癥(身材高大/身高加速增長)表現的疾病進行鑒別，這些疾病通常生長激素軸分泌正常。如原發(fā)性肥厚性骨關節(jié)病、Sotos綜合征、Weaver綜合征和Beckwith?Wiedemann綜合征等，患者病史和特征性體征可提供臨床線索，通過遺傳學檢測協助明確診斷[30]。六、特定人群篩查正常女性妊娠時IGF?1水平升高，可達到非妊娠狀態(tài)的2~3倍[30]。妊娠期女性垂體分泌的GH與胎盤來源GH具有同源性，GH測定較難判斷其來源，因此妊娠狀態(tài)下診斷肢大或判斷疾病活動度具有很大挑戰(zhàn)性治療一、肢大治療的生化緩解和臨床控制目標肢大治療的目標包括生化緩解和臨床控制兩個方面：1.生化緩解：(1)血清GH水平下降至空腹或隨機GH＜1.0μg/L(如GH≥1.0μg/L，需行OGTT?GH抑制試驗)，OGTT?GH谷值＜1.0μg/L；(2)血清IGF?1水平下降至與年齡和性別匹配的正常范圍內。2.臨床控制：(1)腺瘤消除或者縮小，并防止其復發(fā)；(2)肢大的臨床表現和特別是心血管、呼吸系統(tǒng)和代謝并發(fā)癥得到改善；(3)盡量保留腺垂體功能，已有腺垂體功能減退的患者應給予相應靶腺激素的替代治療。肢大治療后空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值＜1.0μg/L時，患者生存率與正常人群相似。雖然已有指南提出應采用更為嚴格的生化緩解目標即OGTT?GH谷值＜0.4μg/L，但生化緩解目標與生活質量以及長期預后之間的關系仍有待更多臨床研究證實。Yonenaga等[31]報道，術后IGF?1降至正常的患者中，GH降至0.4μg/L以下的患者與低于1.0μg/L的患者相比，術后1年的各種指標(體質指數、血壓、腺垂體功能、脂代謝和葡萄糖代謝)及生活質量評分的改善未顯示更大獲益。關于術后血清GH水平的緩解標準仍存爭議，本共識仍推薦GH低于1.0μg/L，同時IGF?1降至與年齡性別匹配的正常范圍為肢大生化緩解標準。如患者空腹、隨機GH或OGTT?GH谷值低于1.0μg/L，而IGF?1仍高于正常，需要密切觀察和評估。除了生化緩解外，還需要關注肢大患者臨床表現的穩(wěn)定或好轉、垂體腺瘤的影像學以及各種肢大并發(fā)癥的轉歸和緩解情況，并對患者生活質量評估等綜合病情作評價[32]。二、肢大的治療方法手術、放療和藥物是肢大的治療方法。需兼顧治療的安全性、療效的最大化及垂體功能的保護，結合患者的具體情況制定個體化治療方案。(一)治療流程肢大患者需要結合病情由垂體腺瘤MDT團隊制定治療方案。需考慮的因素有：(1)是否具備內分泌科、神經外科、放療科、放射影像科和病理科專家組成的MDT小組；(2)患者垂體腺瘤激素過量分泌、侵襲性以及視功能等顱神經受損害程度；(3)患者就診時的肢大相關并發(fā)癥及其程度；(4)患者的治療訴求。所有治療方案應以力爭將GH和IGF?1分泌緩解到正常水平為目標。在爭取獲得生化緩解和解除腺瘤壓迫的同時，MDT小組需為每例患者權衡治療風險和獲益、治療禁忌證和不良反應。在治療流程中多數患者以手術作為一線治療。如果手術未能達到生化緩解和臨床控制，則可接受藥物治療或者放療。選擇藥物治療的患者如最大劑量的長效生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligands，SRLs)或多巴胺受體激動劑(dopaminereceptoragonists，DAs)仍不能有效臨床控制或沒有條件接受長期藥物治療的患者，則應根據患者的臨床病情，考慮進行放射治療，或者再次手術。部分患者伴有心臟和呼吸系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，可術前使用SRLs治療12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并發(fā)癥，為手術創(chuàng)造條件。少數患者因手術風險或禁忌證可以長期使用藥物治療。(二)手術治療手術切除腺瘤是垂體GH腺瘤患者的首選治療方法。手術可達到消除或縮小腺瘤、降低GH和IGF?1水平的治療目標。通常術后1周GH下降甚至恢復正常，同時糖代謝水平、心臟結構和功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和軟組織腫脹等逐漸改善。1.手術方法與療效：垂體腺瘤的外科治療主要是經鼻蝶入路手術，開顱手術只在少數情況下采用。經鼻蝶手術主要分為傳統(tǒng)顯微手術和內鏡手術。研究顯示，微腺瘤和大腺瘤的傳統(tǒng)顯微鏡手術初始緩解率分別為77.6%和46.7%，內鏡手術的初始緩解率分別為82.2%和60.0%；術后結合藥物治療和放療能夠顯著提高長期緩解率[33]。手術應由經驗豐富的神經外科醫(yī)生實施，神經導航技術、多普勒超聲技術和術中MRI檢查可提高手術的安全性和全切除率。2.手術治療及療效的影響因素：手術治療可以快速降低血清GH水平，緩解腺瘤壓迫癥狀，有嚴重急性腺瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或腺瘤急性出血)及垂體功能減退的患者應及早接受手術治療。對于手術不能控制和緩解且有局部壓迫癥狀的大腺瘤患者，可以先進行腺瘤減瘤切除，解除壓迫，以提高后續(xù)藥物和放療的療效。術后有殘瘤或復發(fā)的腺瘤，但預期仍可全切除腺瘤的肢大患者，應在具備相關條件的醫(yī)院再次接受手術[34]。經SRLs等藥物治療和(或)放射治療后腺瘤體積未明顯縮小，且GH和IGF?1未得到控制的患者，可在評估風險后考慮再次接受手術治療，以期改善病情[35]。手術切除腺瘤也有助于深入進行病理學診斷，為術后的綜合治療提供依據。影響手術效果的主要因素：(1)垂體腺瘤的體積、質地和侵襲性；(2)術前GH和IGF?1水平與手術療效呈負相關；(3)手術醫(yī)師的臨床經驗；(4)垂體腺瘤病理結果提示致密顆粒型GH細胞腺瘤的術后緩解率常高于稀疏顆粒型腺瘤；(5)術中辨認腺瘤假包膜及盡可能嘗試假包膜外切除能提高手術療效。3.手術治療的并發(fā)癥：雖然肢大手術技術已經取得長足進步，但仍存在手術并發(fā)癥的風險。如可能導致嗅覺障礙、腺垂體功能減退、暫時或永久性中樞性尿崩癥、損傷顱底重要神經、血管或腦組織及其血供，引起視神經等顱神經功能障礙、術后腦脊液鼻漏和(或)腦膜炎、菌血癥、敗血癥、下丘腦綜合征，甚至可導致患者死亡。垂體GH腺瘤患者接受全身麻醉的風險顯著高于其他類型的垂體腺瘤，如患者心肺功能異常、圍手術期風險增加、軟組織增生導致的困難氣道，從而增加麻醉中氣管插管和拔管難度。對于有經驗的神經外科醫(yī)生，肢大患者手術并發(fā)癥發(fā)生率為3%~10%，經蝶及開顱手術的圍手術期病死率在0.1%~2.8%[36?37]。4.神經外科手術技術進展：(1)手術入路的創(chuàng)新及侵犯海綿竇的腺瘤的手術治療：隨著內鏡經鼻鞍區(qū)解剖學研究發(fā)展，國內外學者積極探索侵犯海綿竇的垂體腺瘤的手術入路及技術，如內鏡下經鼻?動眼神經三角入路，內鏡經鼻選擇性海綿竇內側壁切除技術等，結合神經導航、術中多普勒超聲檢查等技術，可顯著提高經鼻蝶手術對侵犯海綿竇的垂體腺瘤的切除率，減少頸內動脈損傷風險，降低手術并發(fā)癥。(2)假包膜外切除技術：腺垂體與腺瘤之間的假包膜作為手術界面進行垂體腺瘤切除已獲公認，實現腺瘤全切和垂體功能的最大保護。并非所有垂體腺瘤都可采用此種方式，術中腦脊液漏的處理也影響最終手術效果。(3)虛擬現實、增強現實與高清3D內鏡。虛擬現實技術有助于術前制定垂體腺瘤手術策略，增強現實技術與術中MRI技術結合，可用于術中判斷腺瘤邊界。3D高清內鏡呈現立體視角，便于術者判斷腺瘤與周邊血管神經的關系，提高手術安全性和療效。5.分泌GH的垂體腺瘤病理：2017年WHO第四版內分泌腫瘤分類中垂體腺瘤的病理診斷建議以轉錄因子和腺垂體激素的免疫組化表達作為診斷依據，其中垂體特異性轉錄因子(pituitary?specificPOU?classhomeodomaintranscriptionfactor)PIT?1是生長激素細胞腺瘤(somatotrophadenoma，SA)、催乳素細胞腺瘤和促甲狀腺激素細胞腺瘤特異表達的轉錄因子。根據GH分泌顆粒的密度和細胞角蛋白的表達模式分為致密顆粒型生長激素細胞腺瘤(denselygranulatedsomatotrophadenoma，DGSA)和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤(sparselygranulatedsomatotrophadenoma，SGSA)兩種組織學亞型。在肢端肥大癥患者中，DGSA占30%~50%[38]。免疫組化染色顯示GH彌漫強陽性表達，α亞單位表達陽性，低分子量細胞角蛋白(lowmolecularweightcytokeratin，LMWCK)核周彌漫強陽性表達，DGSA對SRLs治療反應好。SGSA多見于年輕成人患者，主要由嫌色細胞或弱嗜酸性細胞組成，70%以上的瘤細胞含有特征性的纖維小體(核旁角蛋白聚集小體)，LMWCK呈核旁小球狀陽性，GH局灶弱陽性表達，對SRLs治療反應差，屬于高危垂體腺瘤類型。其他少見的產生GH的垂體腺瘤包括催乳素生長激素細胞腺瘤、混合型催乳素細胞?生長激素細胞腺瘤、多激素(多激素PIT?1陽性的垂體腺瘤和其他罕見多激素垂體腺瘤)、雙腺瘤、嗜酸性干細胞腺瘤及伴神經節(jié)細胞分化的SGSA等。(三)藥物治療治療肢大的藥物包括SRLs、DAs和GH受體拮抗劑(GHreceptorantagonist，GHRA)三大類，主要用于手術后未緩解患者的治療。對于腺瘤侵犯海綿竇、預期手術無法完全切除達生化緩解且無腺瘤壓迫癥狀的患者，不能耐受手術的患者(如因氣道問題麻醉風險高、嚴重肢大并發(fā)癥如心功能衰竭、重度高血壓和未控制的糖尿病等患者)，拒絕手術的患者，也可首選藥物治療。1.SRLs：天然生長抑素(somatostatin，SS)是下丘腦分泌的作用于垂體生長抑素受體(somatostatinreceptor，SSTR)抑制GH等分泌的多肽，血漿半衰期短于3min。人工合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用時間顯著延長，可有效抑制GH分泌同時控制垂體GH腺瘤增大甚至縮小腺瘤，為治療肢大患者的首選藥物。目前國內可選的長效SRLs包括醋酸奧曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)、醋酸蘭瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)、醋酸蘭瑞肽緩釋注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)，國外已上市的SRLs還有長效帕瑞肽(每支40/60mg，每4周注射一次)。2020年6月美國FDA批準奧曲肽口服膠囊劑型(oraloctreotidecapsules，OOC)上市，用于長效SRLs注射劑型的序貫治療。SRLs治療可顯著改善肢大常見癥狀，如頭痛、多汗和關節(jié)痛等，40%~70%肢大患者治療后GH和IGF?1水平達標，70%~80%患者腺瘤體積縮小超過20%。同時肢大患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥顯著改善。SRLs療效在治療后3~6月顯著，縮短藥物治療間隔或增加藥物劑量，GH和IGF?1水平可能會有進一步下降[39]。SRLs的療效與患者性別、年齡、治療前GH及IGF?1水平、腺瘤體積、腺瘤病理類型、腺瘤細胞表面SSTR2和SSTR5的表達水平等相關，女性、老年患者、較低的GH和IGF?1水平，致密顆粒型、MRIT2加權像腺瘤低信號提示腺瘤對SRLs治療較為敏感[39]。SRLs治療肢大患者的時機：(1)一線治療：因肢大并發(fā)癥嚴重不能耐受手術或麻醉高風險的患者，預期手術無法完全切除達生化緩解但無腺瘤壓迫癥狀的侵襲性大腺瘤患者，以及拒絕接受手術治療、但經過多學科討論后可首選藥物治療的患者。SRLs治療后達到生化緩解，且腺瘤顯著縮小的患者可長期維持治療。對SRLs治療不能緩解、但具備手術條件的患者仍應積極進行手術治療，仍不能耐受手術的患者可考慮接受放射治療和(或)藥物聯合治療。(2)手術前短期治療：目前不推薦手術前對所有患者常規(guī)應用SRLs治療，對于有嚴重肢大并發(fā)癥的患者，術前3~6個月SRLs短期治療能顯著降低血清GH和IGF?1水平，聯合對癥治療改善肢大并發(fā)癥，可顯著降低麻醉和手術風險，為手術創(chuàng)造條件。SRLs治療能改善患者心血管功能，包括降低心率、血壓，減少左心室室壁厚度，增加射血分數等[40?43]。對重度咽部軟組織腫脹、睡眠呼吸暫停及高輸出量性心力衰竭的肢大患者應用SRLs術前治療，可降低手術風險[21]。同時部分患者的腺瘤體積縮小，可能提高術后生化緩解率。臨床研究結果顯示，術前SRLs治療可顯著提高GH腺瘤手術初始療效，其生化緩解率較直接接受手術的患者顯著提高，然而兩組間的長期療效并無顯著差異[44]。目前仍需要進一步開展高質量的多中心、大樣本、前瞻性研究來證實術前使用SRLs的遠期獲益。(3)術后腺瘤殘留的治療：仍有腺瘤殘留的部分患者，術后不能達到生化緩解時可考慮接受SRLs治療。(4)放射治療后的過渡治療：放療起效較慢，在放療效果充分顯現前，可選用SRLs進行過渡期內治療。GH和IGF?1生化緩解后可逐漸延長注射間隔或降低劑量直至逐步停用。SRLs治療療效監(jiān)測和劑量調整：SRLs治療期間應監(jiān)測患者血清IGF?1和空腹GH水平判斷藥物療效。常規(guī)治療3~6月不能達標者，可增加藥物劑量或縮短注射間隔。仍不能達到生化緩解者，可考慮聯合DAs或GHRA治療；亦可考慮選擇放射治療。SRLs治療的不良反應及其處理：SRLs治療的不良反應主要為注射部位的反應和胃腸道癥狀，大多為輕度，且隨治療時間延長而逐漸減輕，而因不良反應停止用藥者少。部分患者注射局部出現疼痛不適、紅斑、腫脹和瘙癢。多數患者有胃腸道癥狀，如腹瀉、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐，大多患者癥狀較輕，罕見有患者出現嚴重水樣瀉，甚至出現電解質紊亂。長期用藥的部分患者出現膽囊膽汁淤積或泥沙樣膽結石，大多沒有典型臨床癥狀，有相關臨床表現時需完善超聲檢查等，必要時停藥或外科處理。常見的不良反應還包括脫發(fā)、心動過緩和便秘，患者罕見有過敏反應。帕瑞肽可使約70%患者血糖升高[45]，該作用在其他SRLs藥物中較少見。第一代SRLs對葡萄糖調節(jié)的影響，可表現為高血糖、糖耐量受損或低血糖，臨床上應對接受SRLs治療患者的糖代謝狀態(tài)給予關注和監(jiān)測。2.DAs：DAs通過與GH腺瘤細胞表面多巴胺受體D2(D2R)結合直接抑制GH合成分泌。常用的DAs包括溴隱亭和卡麥角林。對于術后未達到生化緩解而血清IGF?1水平僅輕度升高的肢大患者，可試用DAs單藥治療?？溄橇謱2R的選擇性更高，是DAs治療肢大的首選藥物，尚未在我國上市。DAs單藥治療可使10%~35%的有血清IGF?1水平輕度升高(IGF?1水平不超過與年齡和性別匹配的正常范圍上限2倍)的肢大患者達到生化緩解，特別是對同時分泌GH和催乳素的多激素腺瘤療效更佳。血清IGF?1水平輕度升高的患者、藥物劑量大以及療程長的患者療效較好。DAs不良反應包括胃腸道不適、鼻塞、乏力和體位性低血壓等，卡麥角林的不良反應發(fā)生率和程度低于溴隱亭，從小劑量起始逐漸增加劑量以及餐后或睡前服藥可提高患者對DAs的耐受性。少數患者可能發(fā)生腹膜后纖維化和心臟瓣膜病變等罕見不良反應。3.GHRA：培維索孟(pegvisomant，PEG)通過競爭性地與GH受體結合而阻斷GH刺激IGF?1生成作用，從而緩解肢大相關的臨床癥狀，并非直接作用于垂體腺瘤。目前該類藥物尚未在國內上市。PEG可使超過半數肢大患者血清IGF?1水平恢復正常，可作為術前并發(fā)癥控制、術后腺瘤殘留、放射治療或SRLs治療效果欠佳的備選治療。治療過程中需關注藥物安全性，密切監(jiān)測肝功能、腺瘤體積及視力視野。4.藥物聯合治療：采用SRLs治療后部分有效但未達到生化緩解的肢大患者，聯合使用作用機制不同的藥物可提高患者的生化緩解率。SRLs與DAs聯合或與PEG聯合治療都是可以選擇的治療方案。(四)放射治療(簡稱放療)1.放療的作用：垂體GH腺瘤放療后血清GH水平下降較慢，可能引起垂體功能減退等并發(fā)癥，通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療。放療常用于術后未緩解或復發(fā)不能再次手術的患者，藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的患者也可選擇放療。常規(guī)的分割放療通常需要6個月至2年起效，部分需要5~15年達到最大療效，用于控制腺瘤生長并達到生化緩解的目的[46]。現代精確放療技術如三維適形放療和調強放療等，可以將射線能量準確地傳遞到腺瘤區(qū)域并最大程度減少周圍腦組織受量，采用分割放療可以提高正常組織的放射耐受劑量，因此對不規(guī)則生長的、侵襲性腺瘤及鄰近視交叉的垂體腺瘤更適合進行分割放療。研究顯示垂體GH腺瘤調強放療5年后，84.7%的患者IGF?1水平下降超過50%，74.3%的患者IGF?1水平降至正常，中位緩解時間約為36個月。放療前腺瘤大小及IGF?1水平顯著影響緩解率[30]。2.放射外科治療：放射外科治療主要包括立體定向放射外科(SRS)治療(伽瑪刀及X?刀)和質子束治療。SRS治療(如伽瑪刀)及立體定向放射治療較常規(guī)放療對病情緩解更快。一項單中心單次伽瑪刀SRS治療垂體GH腺瘤的回顧性研究顯示，57%(58/102)的肢大患者在中位時間19個月內達到生化緩解[47]。SRS治療通常用于中小直徑的殘留或復發(fā)腺瘤以及不能耐受或拒絕手術治療的患者。腺瘤與視交叉或視神經的距離最好超過2~5mm，以避免視覺損害。盡管肢大術后復發(fā)率為2%~14%，仍不推薦已接受手術治療且病情已緩解的患者進行預防性放射治療。3.放射治療的并發(fā)癥：無論分割放療還是放射外科治療，最常見的并發(fā)癥都為垂體前葉功能減退，其發(fā)生率隨時間延長而增加，通常需要激素替代治療。德國肢大注冊研究的長期隨訪結果顯示，常規(guī)放療較放射外科治療后的垂體功能受損的發(fā)生率高[47]。少見的并發(fā)癥還有視力下降、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于合并有腦血管疾病和器質性腦部疾病的患者，尚需進一步研究放療潛在的神經系統(tǒng)損害以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。(五)肢大合并妊娠患者的診治部分育齡期女性肢大患者由于垂體腺瘤直接影響下丘腦?垂體?性腺軸功能、催乳素生長激素混合型腺瘤相關高催乳素血癥等因素引起卵巢功能障礙和不孕癥[48]。經有效治療控制GH和IGF?1的水平以及婦科內分泌輔助生育治療能顯著提高肢大患者的生育率。但肢大患者的妊娠時機需根據病情控制情況、治療方法等因素綜合考慮：(1)GH和IGF?1高分泌所引起的代謝、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥對母親和胎兒的影響；(2)妊娠對垂體GH腺瘤或殘留腺瘤體積的影響；(3)妊娠對GH和IGF?1分泌的影響；(4)手術、放療及藥物治療對胎兒發(fā)育的影響[49]。1.肢大患者的妊娠期合并癥：活動性肢大患者孕期糖代謝異常、高血壓和子癇的風險增加[21]，因此建議肢大女性患者需積極治療垂體GH腺瘤并在有效控制GH和IGF?1水平后再行妊娠，并在妊娠期密切監(jiān)測血糖、血壓等指標。2.妊娠對腺瘤體積的影響：垂體GH微腺瘤、曾接受手術和(或)放療的患者妊娠期間出現癥狀性腺瘤體積增大風險較低[50]。妊娠前藥物治療后腺瘤縮小者，妊娠期停藥后有腺瘤再次增大的風險。因此妊娠前應全面評估患者癥狀、GH和IGF?1水平、腺垂體功能、垂體MRI、視功能和肢大并發(fā)癥，妊娠期間需密切隨診，觀察患者臨床表現，特別是頭痛和視力下降時應進行視野檢查，以早期發(fā)現垂體腺瘤的增大或復發(fā)，必要時行垂體平掃MRI檢查明確。3.妊娠對肢大婦女GH和IGF?1水平的潛在影響：正常女性妊娠早期，胎盤來源生長激素(pGH)分泌逐漸增加，妊娠中期IGF?1水平顯著增加持續(xù)至妊娠晚期[51?52]，因此不推薦在妊娠期間依據GH和IGF?1水平判斷垂體腺瘤情況。4.肢大治療對孕婦和胎兒的影響：(1)經鼻蝶手術治療：妊娠早期手術和全身麻醉可能與流產、早產的發(fā)生率增加有關，妊娠中期經鼻蝶手術的安全性較高。(2)放療：妊娠期間放療是禁忌證。(3)藥物治療：在催乳素腺瘤患者妊娠期的使用經驗證實，DAs對母親和胎兒是安全的[53?54]，妊娠期使用SRLs治療報道的病例數量有限，依據回顧性研究資料顯示，第一代SRLs治療對母嬰結局無顯著影響，然而這一結論還需進一步研究證實。妊娠期使用GHRA的相關證據不足，建議如非必須應盡量停藥。(六)難治性垂體GH腺瘤治療少部分垂體GH腺瘤在影像學上呈侵襲性生長，較一般腺瘤生長快，對標準的手術、藥物及放療等常規(guī)治療有抵抗性，常在術后早期復發(fā)或再生長，此類腺瘤被稱為難治性垂體GH腺瘤[55?56]。難治性垂體GH腺瘤的組織病理學結構與常見的垂體GH腺瘤并無明顯差異，但細胞分化不良，胞核大小、形狀、染色不均，有更多的核分裂相。免疫組織化學染色提示Ki?67細胞增殖指數≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數＞2/10高倍視野，可認為垂體GH腺瘤具有難治性特點。迄今尚無公認的提示難治性垂體腺瘤的分子標志物。某些垂體GH免疫組化染色陽性的腺瘤亞型具備難治性GH腺瘤的高風險，包括：SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞催乳素細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤等[57]，以及PIT?1轉錄因子陽性的多激素PIT?1陽性腺瘤。難治性垂體GH腺瘤的診斷標準包括：(1)影像學上腺瘤呈侵襲性生長，且生長快速，Ki?67細胞增殖指數≥3%；(2)即使手術全切，腺瘤短期(6個月)內復發(fā)；(3)標準的手術、藥物和放療等常規(guī)治療后腺瘤繼續(xù)生長；(4)全身檢查未見顱腦椎管內或全身其他系統(tǒng)的轉移灶。1.手術治療：手術仍是難治性垂體GH腺瘤首選治療，推薦由具有豐富垂體手術經驗的神經外科醫(yī)生實施手術。其病灶常廣泛侵襲鞍底、斜坡或海綿竇等重要結構，手術常難以完全切除腺瘤，可能需要多次手術。2.藥物治療：SRLs、DAs、GHRA可用于治療難治性垂體GH腺瘤。當在足量足療程甚至多藥聯合使用仍不能控制腺瘤生長及激素過量分泌時，應考慮盡早啟動替莫唑胺治療。替莫唑胺是難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的一線治療藥物[58?59]。目前國內藥品說明書的適應證中未列入難治性垂體腺瘤，臨床使用前應經醫(yī)院倫理委員會審核通過，并向患者充分交代病情及藥物可能的不良反應，在患者簽署知情同意書后方可啟動治療[58?60]。替莫唑胺使用3個周期后可進行療效評價。判定標準為：完全有效(CR)：腺瘤消失，GH下降至正常，臨床癥狀顯著緩解；部分有效(PR)：腺瘤縮小＞20%，GH下降＞20%，臨床癥狀部分緩解；腫瘤進展(PD)：腺瘤繼續(xù)生長，GH水平繼續(xù)升高，臨床癥狀繼續(xù)進展；腫瘤穩(wěn)定(SD)：介于部分有效與腫瘤進展之間。對替莫唑胺藥物治療敏感的患者，建議持續(xù)治療至少6個月，標準治療時間為6~12個月。替莫唑胺最常見的不良反應分別是：乏力、惡心嘔吐及骨髓抑制，嚴重不良反應包括重度骨髓抑制、肝功能損傷和感染等。因此治療過程中密切監(jiān)測相關指標，警惕不良反應的發(fā)生，及時對癥治療甚至停用。難治性垂體GH腺瘤治療過程中每3個月測量GH和IGF?1水平，以及其他垂體功能，并進行影像評估，必要時給予激素替代治療[58，61]。3.放療：手術聯合藥物治療后腺瘤持續(xù)生長，應考慮進行放療。放療也可與替莫唑胺聯合使用，小樣本研究顯示其有效率高于單用替莫唑胺治療。部分患者已接受過一次甚至多次放療，需MDT團隊綜合評估患者的全身狀態(tài)及放療耐受性后制定放療計劃。已接受常規(guī)分割放療后的難治性垂體GH腺瘤，再程放療可選擇SRS治療，具有一定控制效果。難治性垂體GH腺瘤放療后發(fā)生放射不良反應情況與普通垂體GH腺瘤大致類似，但再程放療/放射外科治療下包括垂體功能減退的并發(fā)癥發(fā)生風險明顯升高，應作謹慎評估。(七)垂體GH腺癌的治療垂體腺癌非常罕見，僅占垂體腺瘤的0.1%左右。顱內、椎管內轉移或全身其他系統(tǒng)轉移是區(qū)分垂體腺瘤和垂體腺癌的關鍵。如患者出現用垂體腺瘤不能解釋的癥狀(如頸部/背部疼痛或神經系統(tǒng)癥狀)，和(或)GH水平與可見腺瘤體積不一致，應深入評估是否發(fā)生垂體腺癌伴轉移。轉移的常見部位包括腦、脊髓、頸淋巴結以及少見部位，如肝臟、骨和肺。檢查手段應根據具體情況選擇MRI、CT或功能影像[18F?FDG和(或)生長抑素受體?PET/CT]。為早期診斷垂體腺癌，垂體GH腺瘤術后病理提示Ki?67細胞增殖指數≥10%，即使尚未發(fā)現轉移證據，也應密切關注腺瘤變化，必要時及早考慮再次手術，或放射治療同步替莫唑胺治療。根據患者病情，適時地切除轉移灶和開展靶向免疫治療或系統(tǒng)性化療、肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)，可能有助于提高患者生存率[61?63]。診療規(guī)范一、診療流程肢端肥大癥患者診療流程圖見圖1二、垂體GH腺瘤治療后隨訪建議對肢大患者進行規(guī)范全面的長期隨訪。隨訪內容包括臨床表現、GH和IGF?1水平、垂體MRI以及并發(fā)癥情況，用以評價治療效果、警惕復發(fā)，及時調整治療方案。醫(yī)生需重視健康宣教，使患者及家屬理解長期隨訪對病情控制和提高生活質量的重要性。1.手術后隨訪：(1)術后1d及出院前測定血清GH和IGF?1水平。GH水平的下降常早于IGF?1水平的下降，術后即刻和早期激素變化可為遠期生化緩解提供重要參考信息。(2)如圍手術期發(fā)現有垂體前葉功能減退應給予替代治療，術后需評價腺垂體功能及替代治療的充分性。(3)術后3個月復查空腹、隨機GH和IGF?1水平，如GH＜1.0μg/L，IGF?1水平在正常范圍內，可不行OGTT?GH抑制試驗；如GH≥1.0μg/L需行OGTT?GH抑制試驗；如GH＜1.0μg/L且IGF?1水平高于正常范圍或OGTT?GH谷值≥1.0μg/L而IGF?1正常，需密切觀察和深入評估。(4)術后3個月評估腺垂體功能、垂體增強MRI，再次評價術前發(fā)生的肢大并發(fā)癥，并選擇必要的眼科檢查。(5)術后6個月選擇性評估GH和IGF?1水平、垂體MRI和并發(fā)癥情況等。(6)術后每年復查空腹或隨機GH、IGF?1，必要時行OGTT?GH抑制試驗，垂體MRI和必要的眼科檢查以及肢大并發(fā)癥評估，及時調整治療方案。(7)特殊類型垂體GH腺瘤患者隨訪：分泌多種激素的垂體腺瘤參照肢大隨訪流程隨訪；病理診斷為SGSA、催乳素GH細胞腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、靜默性GH細胞腺瘤、多激素PIT?1陽性腺瘤的患者，因腺瘤易侵襲，且高風險易復發(fā)，應嚴格按流程隨訪，必要時增加隨訪頻率。2.藥物治療中隨訪：應密切關注接受藥物治療?的肢大患者的臨床癥狀改善和藥物相關不良反應，?建議采用空腹GH?和IGF?1水平評價臨床控制和生?化緩解情況，必要時停藥1個月后行OGTT?GH?抑?制試驗客觀判斷GH?分泌狀態(tài)，垂體影像學和并發(fā)癥評估同術后患者。3.放療后隨訪：接受放療的患者應在治療后按?照手術后隨訪規(guī)范進行臨床和內分泌評價，放療后?等待完全起效的過渡期可考慮藥物治療，有助于緩?解患者肢大相關臨床和內分泌表現。要警惕放療?相關的遠期不良反應，尤其是垂體功能減退，并對?其進行長期規(guī)律隨訪監(jiān)測，及時替代治療。綜上所述，肢端肥大癥作為一種復雜的內分泌?代謝疾病，其診治需要內分泌科、神經外科、放療科、放射影像科、眼科、病理科和婦產科等多學科共同參與。MDT的診療模式能極大地推動肢大診治的規(guī)范化、精準化和個性化。協作診療能夠提高肢大患者臨床控制率、生化緩解率，提高患者生活質量，改善和緩解相關并發(fā)癥并降低病死率。執(zhí)筆：朱惠娟(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院內分泌科)；吳群(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經外科)《中國肢端肥大癥診治共識(2021版)》編寫組成員名單(按姓氏筆畫順序排列)：王海軍(中山大學附屬第一醫(yī)院神經外科)；王任直(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院神經外科)；王鏞斐(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經外科)；毛志鋼(中山大學附屬第一醫(yī)院神經外科)；卞留貫(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經外科)；馮逢(中國?醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院放射科)；葉紅英(復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科)；朱?惠娟(中國醫(yī)學科學院?北京協和醫(yī)院；內分?泌科)；劉志雄(中南大學湘雅醫(yī)院神經外科)；孫青芳(上海交通大學醫(yī)學?院附屬瑞金醫(yī)院神經外科)；李士其(復旦?大學附屬華山醫(yī)院神經外科)；余葉蓉(四?川大學華西醫(yī)院內分泌科)；吳群(浙江大?學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經外科)；張南?(復旦大學附屬華山醫(yī)院神經外科)；金自孟?(?中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院內分泌科)；姚勇(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院?神經外科)；姚振威(復旦大學附屬華山醫(yī)?院放射科)；雷霆(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經外科)；廖志紅(中山大學附屬第一醫(yī)院內分泌科)；蔡博文(四川大學華西醫(yī)院神經外科)；潘力(復旦大學附屬?華山醫(yī)院神經外科)；衡立君(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經外科)?利益沖突?所有作者均聲明不存在利益沖突[?1]Gheorghiu??ML.?News??in??acromegaly[J].?Acta??Endocrinol(Buchar),2017,13(1):129?130.DOI:?10.4183/aeb.2017.129.[2]Colao?A,Grasso??LFS,Giustina?A,et?al.Acromegaly[J].NatRevDisPrimers,2019,5(1):20.DOI?:10.1038/?s41572?019?0071?6.[3]Beckers?A,?Petrossians??P,?Hanson?J,et?al.The??causes?andconsequences?????of?????pituitary?????gigantism[J].????Nat?????RevEndocrinol,???2018,???14(12):??705?720.???DOI?:???10.1038/?s41574?018?0114?1.[4]Gadelha?????MR,????Kasuki?????L,????Lim?????D,????et?al.????Systemiccomplications???of???acromegaly???and???the???impact???of???thecurrent?treatment??landscape:?an??update[J].?Endocr??Rev,?2019,40(1):268?332.DOI:10.1210/er.2018?00115.[5]dosSantosSilvaCM,GottliebI,VolschanI,etal.Lowfrequencyofcardiomyopathyusingcardiacmagneticresonanceimaginginanacromegalycontemporarycohort[J].JClinEndocrinolMetab,2015,100(12):4447?4455.DOI:10.1210/jc.2015?2675.[6]BihanH,EspinosaC,Valdes?SocinH,etal.Long?termoutcomeofpatientswithacromegalyandcongestiveheartfailure[J].JClinEndocrinolMetab,2004,89(11):5308?5313.DOI:10.1210/jc.2004?0821.[7]GiustinaA,BarkanA,BeckersA,etal.Aconsensusonthediagnosisandtreatmentofacromegalycomorbidities:anupdate[J].JClinEndocrinolMetab,2020,105(4):dgz096.DOI:10.1210/clinem/dgz096.[8]HannonAM,ThompsonCJ,SherlockM.Diabetesinpatientswithacromegaly[J].CurrDiabRep,2017,17(2):8.DOI:10.1007/s11892?017?0838?7.[9]ZhangY,GuoX,PeiL,etal.HighlevelsofIGF?1predictdifficultintubationofpatients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劉春暉副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經外科 門診上經常會遇到患有肢端肥大癥的患者問術后的效果，自己是否還能恢復之前的容貌嗎？甚至很多患者治療的目的就是為了復原自己的容貌。但是實際醫(yī)生治療的重點并不是患者關注的容貌這些“表面現象“，治療的目的應該是”生化治愈“，從根本上解決問題，阻止或避免因為生長激素（GH）過高引起心臟病等危及患者健康、縮短患者壽命的情況。生長激素（GH）腺瘤切除后，許多人會被治愈，體內生長激素（GH）的水平恢復正常，因此逐漸皮膚、軟組織的狀況可以逐漸恢復，會覺得原來皮膚的“緊繃感”消失了，皮膚也好些了，爬樓時氣喘不再那么厲害了。一般情況下，非骨性的外貌改變可以在3-6個月有明顯的改善。但是有些癥狀并不會有明顯的改善，比如“巨人”不會變矮，顱骨增厚、顱面寬大、顴骨高、下頜突出、牙齒稀疏、駝背等，都不能恢復到患病前的狀態(tài)；因咽喉部軟組織肥厚、舌頭肥大所造成的鼾癥，在GH水平恢復正常后也不一定都會好轉。如果這些患者還存在睡眠呼吸暫停綜合征，為了安全起見，還需要進一步接受耳鼻喉科的治療。2022年09月21日363
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羅露露副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 內分泌科 文章來源：中華內分泌代謝雜志2020,36(9):751-760作者：中華醫(yī)學會內分泌學分會通信作者：王衛(wèi)慶上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心（上海）為規(guī)范肢端肥大癥的診斷和治療，中華醫(yī)學會內分泌學分會經專家起草，討論完成了肢端肥大癥診治中國專家共識(2020版)。本共識采用國際通用推薦分級的評價、制定與評估(GRADE)系統(tǒng)，對共識意見的推薦強度及證據質量進行描述。強推薦使用“推薦“和數字1表示，弱推薦使用“建議“和數字2表示。證據質量：●○○○，表示極低質量證據；●●○○，表示低質量證據；●●●○，表示中等質量證據；●●●●，表示高品質證據。通常按照“強推薦“規(guī)范進行處理利大于弊，“弱推薦“需依據患者個體情況來決定最佳方案。肢端肥大癥概況肢端肥大癥(acromegaly)作為一種隱匿起病的內分泌代謝疾病，以循環(huán)中過度分泌生長激素(growthhormone,GH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)為主要特征。肢端肥大癥這一術語在1886年首次被使用來描述1例女性患者臨床特征。95%以上肢端肥大癥由分泌GH的垂體腫瘤引起，起源于垂體生長激素細胞或垂體前葉混合分泌GH及催乳素細胞；異位生長激素分泌瘤、促生長激素釋放激素分泌瘤患者總數小于5%。垂體GH分泌受下丘腦激素的雙重調控，促生長激素釋放激素刺激GH分泌，生長抑素受體(SSTR)2型介導的生長抑素信號通路能抑制GH分泌，其他信號通路如IGF-1、類固醇激素和旁分泌生長因子也參與調節(jié)GH的分泌。GH通過GH受體刺激肝臟IGF-1分泌，高水平的IGF-1促進細胞增殖，抑制細胞凋亡。垂體生長激素瘤是高度分化的生長激素細胞增殖失調，生長激素細胞合成和分泌增加引起GH表達和產生過量兩方面結果。長期過度分泌GH引起全身軟組織、骨和軟骨過度增生，表現為面容改變、下頜突出、手足肥大、皮膚粗厚、內臟增大、多汗、骨關節(jié)病變、腕管綜合征、結腸息肉、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝紊亂和心血管疾病，心肌肥厚、高血壓和心律失常常見。巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥均表現為過量分泌的GH和IGF-1，青春期結束和骨骺閉合前GH升高致線性增長，發(fā)生巨人癥；當GH升高出現在骨骺閉合后，則發(fā)生肢端肥大癥。致垂體生長激素瘤的分子生物學機制至今仍不明確，目前認為與編碼G蛋白調節(jié)亞單位(Gαs)基因(GNAS1)和垂體瘤轉化基因(PTTG)有關。約40%散發(fā)性生長激素腫瘤與GNAS1發(fā)生點突變有關，Gαs激活使腺苷環(huán)化酶呈持續(xù)興奮狀態(tài)，細胞內cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及細胞生長和分化，導致垂體生長激素瘤發(fā)生。PTTG在正常垂體組織不表達，在體內或體外顯示較強的腫瘤轉化作用，提示可能導致垂體生長激素瘤的發(fā)生。肢端肥大癥大多數為散發(fā)。與遺傳相關的肢端肥大癥罕見，相關疾病有多發(fā)性內分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)、Carney綜合征和McCune-Albright綜合征，能促使垂體增生和腫瘤，導致肢端肥大癥或巨人癥。FIPA患者發(fā)病年齡較早，表現為GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，與芳烴受體交互作用蛋白(AIP)基因胚系突變有關，15%患者存在AIP突變。遺傳綜合征X連鎖肢端肥大性巨人癥(X-LAG)罕見，與早期起病的兒童巨人癥相關聯，Xq26.3染色體微復制導致腫瘤過表達G蛋白偶聯受體基因(GPR101)。通常于出生后第1年內開始快速生長，伴垂體腺瘤或垂體增生相關的GH高分泌，常發(fā)生分泌GH和催乳素雙激素腫瘤。早發(fā)性垂體增生可能與產前暴露于升高的促生長激素釋放激素水平有關。需要采取多模式治療方案，包括手術和放療。生長抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRL)效果較差，多巴胺受體激動劑降低催乳素水平，但對GH和IGF-1水平無明顯效果。垂體增生患者因垂體功能低下風險無法進行廣泛的手術，培維索孟可用于這類患者。國內報道的McCune-Albright綜合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多見(76.9%)。流行病學20世紀80和90年代研究顯示，全球肢端肥大癥發(fā)病率2.8～4例/百萬人每年。近期報道，肢端肥大癥的發(fā)病率約為10例/百萬人每年，患病率40～60例/百萬人每年。診斷中位年齡為40～50歲，男女發(fā)病比例無顯著差異。由于發(fā)病遲緩和早期診斷困難，診斷往往平均延誤7～10年。未經治療的肢端肥大癥會引起嚴重心血管、肺、內分泌、腎臟和腫瘤等并發(fā)癥，顯著縮短預期壽命。與普通人群相比，肢端肥大癥患者死亡風險增加2倍，但可通過疾病生化控制而逆轉。與肢端肥大癥相關的死亡可由心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病所致，近年來癌癥也有報道。臨床上診斷和治療的延誤使得并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。早期發(fā)現、早期診斷及治療對于垂體生長激素瘤患者預后極為重要。臨床表現垂體生長激素瘤約占所有垂體腫瘤的20%，起病隱匿，腫瘤往往生長緩慢，逐漸出現癥狀，早期無典型自覺癥狀，GH升高出現一系列典型癥狀和(或)體征往往需要多年時間?；颊咧髟V多以腫瘤本身引起的癥狀如頭痛和視野缺損來就診，也可能首先于牙科、矯形科、風濕或心臟科求診。一、GH過度分泌表現肢端肥大癥患者表現為軀體和代謝變化，包括軟組織肥大、骨關節(jié)炎、骨骼結構改變、器官增大和高血糖，與多種合并癥如高血壓、心血管疾病如心臟肥大和充血性心臟衰竭、高血糖/糖尿病、結腸息肉、甲狀腺結節(jié)、腕管綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關?；颊叱３霈F手足感覺障礙的周圍神經病，腕管綜合征占20%～64%。1．特征性外貌：20%的患者因面部外觀改變、四肢增大或兩者兼有就診。表現為前額斜長、眉弓外突、下頜前突、齒疏和咬合錯位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮膚及軟組織變化：皮膚及皮下組織肥厚增生，足底皮膚層增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮膚、氣道黏膜及聲帶肥厚，音調低沉洪亮。3．骨關節(jié)改變：全身骨骼不同程度肥大，骨架變大，骨刺形成，軟骨增生。約30%～70%的患者有關節(jié)病，出現脊柱后凸、桶狀胸、關節(jié)疼痛、腰背痛、手指和足趾增寬，鞋碼或戒指尺寸增大。超過60%的肢端肥大癥患者存在椎體壓縮性骨折。4．糖代謝：GH導致肝臟或外周胰島素抵抗，15%～38%的患者出現糖耐量受損和糖尿病。與一般人群對照組相比，患糖尿病的風險增加(危險比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系統(tǒng)：為最主要死因之一。高血壓發(fā)生率為33%～46%，以舒張壓升高更為明顯，隨年齡增長而增加。此外，還有心律失常、心肌肥厚、心臟擴大、左心室舒張功能降低、動脈粥樣硬化等表現。脂質組學研究顯示，肢端肥大癥患者血清磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿水平與心臟結構和功能有關。6．呼吸系統(tǒng)：60%～80%的患者存在呼吸功能障礙，可伴打鼾、憋氣、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和活動后呼吸困難。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征常見于活動性肢端肥大癥，與舌咽部和上呼吸道軟組織增厚和水腫有關，發(fā)生率約為69%。7．生殖系統(tǒng)：男性性欲減退、陽痿，女性性欲減退、不孕、月經紊亂、閉經，可有溢乳。8．伴發(fā)惡性腫瘤：臨床觀察發(fā)現垂體生長激素瘤患者腫瘤發(fā)生危險增加，與結腸息肉及腺癌關系較密切，甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)生率較高[12]。二、腫瘤壓迫表現約70%患者初診時存在大腺瘤，多伴有鞍上擴展和鞍旁侵襲。垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起頭痛、視野缺損(最常見為雙眼顳側半盲、單眼顳側半盲或全盲)、眼底改變和動眼神經麻痹。腫瘤壓迫還可能引起垂體功能減退。肢端肥大癥臨床特征見表1。診斷一、肢端肥大癥早期篩查內分泌早期診斷與評估尤為重要，強調癥狀不特異時進行篩查，有利于術后長期管理。當患者無明顯肢端肥大癥特征性表現，但出現2個或以上下述癥狀時需進行篩查：新發(fā)糖尿病，多發(fā)關節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力，頭痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停綜合征，多汗，視力下降，結腸息肉和進展性下頜突出。此外，近年來研究發(fā)現面部照片的深度學習有助于肢端肥大癥的診斷和嚴重度分級。肢端肥大癥診斷流程圖見圖1。注：IGF-1：胰島素樣生長因子1；GH：生長激素；MRI：磁共振成像；MDT：多學科團隊；a：當患者無明顯肢端肥大癥特征性表現，但出現2個或以上下述癥狀時需進行篩查；新發(fā)糖尿病，多發(fā)關節(jié)疼痛，新發(fā)或難以控制的高血壓，心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病，乏力、頭疼、腕管綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸息肉和進展性下頜突出二、定性診斷1．血清GH和IGF-1水平測定：具有典型肢端肥大癥臨床表現，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推薦進行IGF-1測定(1|●●●○)。對無典型肢端肥大癥表現但合并嚴重狀態(tài)者，如睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病、無力性關節(jié)炎、腕管綜合癥、多汗癥和高血壓，建議進行IGF-1測定(2|●●○○)。有垂體占位病變患者，推薦測定IGF-1以排除肢端肥大癥(1|●●●○)。不推薦隨機GH水平用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)。對IGF-1水平升高或不明確的患者，推薦口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)GH抑制谷值＞1μg/L用于診斷肢端肥大癥(1|●●●○)[16,17]。通?？诜?5g葡萄糖進行OGTT，分別在0、30、60、90及120min取血測定血糖及GH水平。建議選用靈敏度≤0.05μg/L的GH檢測方法。點評：GH刺激肝臟分泌IGF-1，其作用主要經IGF-1介導來完成。IGF-1與GH水平呈對數線性關系[18]。循環(huán)IGF-1半衰期約15h，血清水平相對穩(wěn)定，推薦IGF-1作為肢端肥大癥的篩查指標。GH半衰期短，存在間歇性分泌。青春期后IGF-1水平隨年齡增長而降低，其正常范圍與年齡和性別顯著相關，IGF-1測定結果應與年齡和性別相匹配的正常值范圍(正常均值±2個標準差)進行對照，血清IGF-1高于年齡和性別相匹配的正常值范圍時，判斷為血清IGF-1水平升高，能反映治療過程中疾病的活動性。IGF-1假陽性結果可能發(fā)生于妊娠期或青春期晚期。口服雌激素使肝臟對GH反應下降，致IGF-1水平降低。2．其他垂體功能評估：推薦進行垂體功能減退評估，對激素缺乏者進行激素替代(1|●●●○)。點評：建議完善垂體功能評估，對催乳素、卵泡刺激素、黃體生成激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素及靶腺激素游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、血清皮質醇和性激素進行測定。如有顯著多尿、煩渴多飲等表現，需評估垂體后葉功能。已有腺垂體功能減退患者應做相應靶腺激素替代治療。約30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能繼發(fā)于垂體柄被腫瘤壓迫，或者混合性分泌腫瘤所致，診斷區(qū)分有時較為困難。三、定位診斷1．影像學檢查：一旦生化確診為肢端肥大癥，推薦進行影像學檢查以了解腫瘤的大小、位置、形態(tài)及侵襲性(1|●●●○)。建議首選磁共振成像(MRI)，如MRI不適用時則選擇進行計算機斷層掃描(CT；2|●●○○)。點評：垂體微腺瘤(直徑＜10＞10mm)于釓劑注射前T1加權顯像通常為等信號，釓劑注射后呈高信號。通過MRI能進行鞍區(qū)外擴展相關分析，了解腫瘤是否存在(鞍上)向視交叉池和視交叉方向擴展，(向下)向蝶竇方向擴展，或者向側方的海綿竇內擴展。侵襲鄰近結構(特別是海綿竇)能預測是否能完整手術切除腫瘤及術后需要藥物治療。2．視力和視野檢查：影像學檢查如發(fā)現腫瘤臨近視交叉時，建議完善視野檢查(2|●●●○)。點評：大腺瘤向上延伸達到視交叉，須行眼科評估(視力及視野評估)，用于評估視交叉受壓情況來確認有否有緊急手術切除腫瘤的指征。四、合并癥評估和管理建議對所有肢端肥大癥患者進行相關合并癥的評估，如高血壓、心血管疾病、糖尿病、骨關節(jié)炎和睡眠呼吸暫停(2|●●●○)；并進行長期監(jiān)測和嚴格管理。建議診斷時考慮結腸鏡篩查結腸癌(2|●●●○)。如觸及甲狀腺結節(jié)，建議進行甲狀腺超聲檢查(2|●●●○)。點評：超過60%的肢端肥大癥患者會出現心肌病、高血壓、瓣膜病、心律失常、鈉和液體潴留所導致細胞外液增加。60%患者會發(fā)生椎體骨折。骨密度不能預測肢端肥大癥患者的骨折風險。骨轉換指標作為骨質量的標志物，推薦在診斷時和后續(xù)隨訪中用于對椎體骨折進行評估。心血管和腦血管事件是肢端肥大癥死亡的主要原因，通過積極治療高血壓、糖尿病、高脂血癥和心力衰竭，以及戒煙、飲食以及運動行為改變來改善危險因素。25%的肢端肥大癥患者因軟組織和顱面骨過度生長會導致氣道阻塞和呼吸并發(fā)癥。推薦對癥狀持續(xù)的患者在肢端肥大癥治療以外，進行持續(xù)性氣道正壓治療。肢端肥大癥患者結直腸腺瘤性息肉與結直腸癌風險增加，診斷時可以考慮結腸鏡篩查。此外，對肢端肥大癥患者還需進行甲狀腺疾病監(jiān)測。五、遺傳分析[19]對年輕(＜30歲)肢端肥大癥或巨人癥患者，應考慮行AIP基因遺傳分析。對家族中已有肢端肥大癥或(家族性孤立性)垂體腺瘤患者，也應考慮進行AIP基因遺傳分析。對2～3月齡兒童表現出生長迅速時，需懷疑X-LAG，進行Xq26.3染色體微復制的篩查。如患者或家族成員的肢端肥大癥與MEN1的特征有關，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、胰腺神經內分泌腫瘤和腎上腺腫瘤，應考慮行MEN1基因分析。如基因檢測呈陽性，無論是AIP突變還是MEN1突變，建議對家族成員進行基因檢測。病理學評估從組織病理學角度，肢端肥大癥的病理類型包括單純的致密顆粒型或稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤或混合生長激素細胞/催乳素細胞腫瘤(包括混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤和催乳素生長激素細胞腺瘤)。成人肢端肥大癥最常見病因是致密顆粒型生長激素細胞腺瘤，而年輕的肢端肥大癥和兒童巨人癥患者最常見的是催乳素生長激素細胞腫瘤。不同類型腫瘤的臨床表現、生化和影像學特征存在差異，有助于闡明其對不同治療方式的應答。一、單純生長激素細胞腫瘤單純生長激素細胞腫瘤包括致密顆粒型和稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤。1．致密顆粒型生長激素腺瘤：存在于30%～50%的肢端肥大癥患者，年齡通常大于50歲，腫瘤生長緩慢，GH和IGF-1水平較高[20,21]。由大而數量可觀的嗜酸性細胞質細胞組成，細胞核趨于位于中央且呈橢圓形。免疫組化顯示GH染色呈彌漫陽性。低分子量細胞角蛋白的核周染色模式與正常生長激素細胞相似，表達糖蛋白激素的α-亞基。超微結構以發(fā)育良好的粗面內質網結構、大的高爾基復合體和大量(300～600nm)大型分泌顆粒為特征。2．稀疏顆粒型生長激素腺瘤：存在于15%～35%的肢端肥大癥患者，表現為較快速生長的腫瘤，診斷時腫瘤直徑往往較大，臨床表現較易被忽視[20,21]。與致密顆粒型生長激素腺瘤相比，患者年齡較輕，更具侵襲性的生物學行為，有著較高的鞍上擴展和海綿竇侵襲發(fā)生率，多數情況下Ki67＞3%。由輕度嗜酸性或嫌色性細胞組成，核偏心，有嗜酸性副核結構即纖維體。免疫組化顯示，生長激素染色細胞內呈點狀表現，腫瘤缺乏α-亞基表達。超微結構上可見散在的小分泌顆粒，纖維體由中間細絲和管狀滑面內質網積聚而成，對細胞角蛋白呈強陽性。T2加權MRI信號強度是顆?；臉酥荆旅茴w粒型腺瘤T2加權信號強度低于稀疏顆粒型腺瘤，后者SSTR2表達較低，被認為是對SRLs相對耐藥的原因。有研究報道，第一代SRLs治療失敗后使用帕瑞肽治療稀疏顆粒型腺瘤患者，其應答率更高，可能與SSTR5高表達有關。二、混合生長激素細胞/催乳素細胞腫瘤約30%～50%的腫瘤聯合分泌GH和催乳素，導致高催乳素血癥的體征和癥狀，包括混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤和催乳素生長激素細胞腺瘤(表2)[22]。1．混合性生長激素細胞-催乳素細胞腺瘤：由兩種不同細胞群即生長激素細胞和催乳素細胞組成。形態(tài)學上類似于分泌GH的腺瘤，GH和催乳素免疫組化呈不同程度的染色和分布，兩種細胞類型可形成小群或分散。超微結構水平上為雙形態(tài)學腫瘤，由致密顆粒型或稀疏顆粒型細胞和催乳素細胞兩個獨立的細胞群組成。所有腫瘤細胞均表達PIT1，但只有這些細胞既表達催乳素也表達雌激素受體α。腫瘤特征取決于腫瘤細胞組成和兩種細胞成分的相對比例。相比單純生長激素細胞腫瘤，具有腫瘤體積大、緩解率較低和復發(fā)風險較高的特點，可能與腫瘤中稀疏顆粒型細胞成分有關。30%的患者往往需要聯合治療以控制病情，培維索孟、卡麥角林和SRLs使用劑量較高。2．催乳素生長激素細胞腺瘤：占垂體腺瘤比例小于2%，其中約8%與肢端肥大癥相關，由同時表達GH和催乳素單一形態(tài)的PIT1細胞譜系細胞組成，細胞呈強嗜酸性。免疫組化染色顯示，同一腫瘤細胞的細胞質內存在GH和催乳素，這一發(fā)現被雙標記和免疫電子顯微鏡所證實。超微結構水平上，單形態(tài)學細胞群具有GH和催乳素細胞的特征，大多與致密顆粒型生長激素細胞相似，具有不同大小(200～2000nm)、不規(guī)則的分泌顆粒。臨床和生物學特征與致密顆粒型生長激素細胞腺瘤特征相似，高催乳素血癥更明顯(＞200g/L)，使得腫瘤在相對較小時能被較早診斷。研究發(fā)現，與單純生長激素細胞腫瘤和混合性生長激素細胞-催乳素細胞腫瘤兩種亞型相比，催乳素生長激素細胞腫瘤的體積最小，海綿竇侵襲性最低，多能全切腫瘤。治療一、肢端肥大癥治療目標和治療選擇治療目標包括：(1)血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(2|●●○○)。(2)隨機血清GH水平＜1μg/L(2|●○○○)，OGTT糖負荷后GH谷值＜1μg/L。建議在隨訪過程中盡可能采用相同的GH和IGF-1檢測方法(2|●●○○)[23,24]。對巨人癥患者，推薦選擇相同的治療目標(1|●●●○)。(3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止復發(fā)。(4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝紊亂，對合并癥進行有效監(jiān)控[1,25,26,27]。點評：(1)建議通過測定GH和IGF-1水平來監(jiān)測生化控制，GH＜1μg/L和IGF-1正?；c死亡風險降低相關[4,28]。血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內作為關鍵指標，是反映疾病控制的最佳指標[29]。OGTT糖負荷后GH谷值＜1μg/L最初于2000年根據術后治愈情況來定義，大型觀察研究顯示術后GH＜1μg/L能改善長期預后和降低死亡率[30]。采用超敏感GH檢測方法時，建議OGTT糖負荷后GH切點采用0.4μg/L[22]。該切點可能不會進一步改善代謝或顯著影響達到生化緩解的比例，而更適合于新方法的檢測下限[31,32]。如能達到生化控制，肢端肥大癥患者致死致殘風險能降低到接近一般人群水平。值得注意的是，OGTT糖負荷后GH谷值受到患者年齡、體重指數、性別和雌激素使用等多因素影響[24,33]。(2)通過手術、藥物和放射治療消除或者縮小垂體腫瘤并防止復發(fā)是治療另一重要目的。多數研究對于SRLs治療應答采用腫瘤體積減少20%～25%來定義顯著縮小。然而，腫瘤體積測量的準確性受到影像學測量方法、腫瘤形態(tài)和觀察者間差異的影響，在臨床實踐的常規(guī)測量中推薦采用腫瘤直徑而非體積，更容易測量且足以評估有意義的腫瘤變化。(3)心血管和呼吸系統(tǒng)疾病是致殘和致死的主要原因，而糖代謝異常進一步增加了心血管風險。建議預防和管理肢端肥大癥相關的合并癥，特別是高血壓、心肌肥厚、糖尿病、睡眠呼吸暫停和骨病。對疾病處于活動期的患者，積極治療和管理合并癥有利于降低與肢端肥大癥相關的死亡率。術后隨著GH和IGF-1水平的下降，糖代謝異常、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等也隨之改善[34]。一旦確診肢端肥大癥，最佳治療策略應由內分泌、神經外科、放射腫瘤學和神經影像科在內的多學科專家組成的垂體腫瘤團隊進行討論綜合決定。治療方法選擇包括手術治療、放射治療和藥物治療(表3)。個體化治療管理策略的制定有賴于多種數據整合，包括年齡、腫瘤大小和侵襲性、T2加權MRI特征、影響藥物治療應答的受體表達(如SSTR2、SSTR5、多巴胺2型受體D2R)、細胞周期蛋白和激素顆粒豐度等，有助于優(yōu)化治療方案，從而改善患者預后和降低經濟成本。肢端肥大癥的治療流程圖見圖2。注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗；GH：生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子1；MRI：磁共振成像；SRL：生長抑素受體配體；a：第一代SRL治療獲部分應答[GH和(或)IGF-1下降≥50%]者，增加SRL劑量和(或)使用頻率，若SRL治療期間IGF-1輕度升高者，加用卡麥角林聯合治療；b：第一代SRL最大劑量仍未達到生化控制者：如存在不適合切除的殘余腫瘤，則從第一代SRL轉換為帕瑞肽治療；存在糖代謝異常者，則換用培維索孟治療；存在糖代謝異常且考慮殘余腫瘤者，則采用一代SRL和培維索孟聯合治療圖2肢端肥大癥治療流程圖二、手術治療推薦經蝶竇手術作為大多數患者的主要治療方法(1|●●●○)。對于微腺瘤以及局灶性生長、具有潛在手術治愈可能的大腺瘤患者，手術作為一線治療方案。有嚴重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進行性下降或復視)及垂體功能減退的患者，應及早接受手術。對手術無法完整切除的鞍旁占位，建議進行手術(部分)切除以改善后續(xù)對藥物治療的反應(2|●●○○)。手術減瘤負荷有利于提高SRLs治療的應答反應。對初次手術后鞍內病變殘留的患者，建議考慮重復手術的可能性(2|●●○○)。點評：推薦由有經驗的神經外科醫(yī)生進行手術切除。顯微鏡或內窺鏡經蝶竇顯微手術的微腺瘤初始緩解率超過85%，大腺瘤初始緩解率為40%～50%[32,35,36]。而海綿竇侵犯腫瘤可能無法通過手術完整切除。成功手術可立即降低血清GH水平，緩解腫瘤壓迫。研究顯示，對初次手術失敗的患者進行再次手術，57%患者達到生化控制。肢端肥大癥5年復發(fā)率為2%～8%[35,36]。影響手術效果的主要因素有腫瘤體積、質地和侵襲性，以及術前GH和IGF-1水平。術前GH和IGF-1水平與手術療效呈負相關。未侵襲海綿竇且術前GH和IGF-1水平僅略高于正常的微腺瘤，手術治愈可達80%以上。侵犯海綿竇或術前GH＞200ng/ml腫瘤獲得治愈的可能性小。手術禁忌證包括拒絕手術、嚴重的心肌病變或呼吸系統(tǒng)疾病和缺乏技術熟練的外科醫(yī)生。手術常見并發(fā)癥包括出血、腦脊液漏、腦膜炎、水鹽代謝紊亂及垂體功能減退，頸動脈損傷和視力喪失少見。三、藥物治療對手術切除腺瘤，疾病仍處于持續(xù)活動狀態(tài)的患者，或不適合手術的患者，建議采用藥物治療。藥物治療選擇包括SRLs(奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺受體激動劑(卡麥角林)和GH拮抗劑(培維索孟)等(表4)。1．藥物種類?！鬝RLs：95%垂體生長激素瘤表達SSTR2或SSTR5。第一代SRL包括奧曲肽(octreotide)、奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽(lanreotide)，第二代SRL為帕瑞肽(pasireotide)，主要通過與SSTR2和SSTR5結合使GH分泌減少。第一代SRLs治療的生化控制率約55%，長效制劑報道的生化控制率較低(22%～45%)。帕瑞肽對SSTRs親和力的譜系范圍比第一代更廣。Ⅲ期試驗結果顯示，35%肢端肥大癥患者接受帕瑞肽治療后IGF-1正?；?。該藥于2014年被美國食品及藥品管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療肢端肥大癥。對未接受SRLs治療的患者，帕瑞肽長效緩釋劑生化控制率高于奧曲肽長效緩釋劑。主要不良反應為注射部位反應和胃腸道癥狀，一般為輕至中度。腹部痙攣、胃腸脹氣和腹瀉常見，多隨著治療持續(xù)而減輕。長期使用SRLs可使膽囊淤泥或膽結石發(fā)病率增加，通常無癥狀，一般不需手術干預，可定期超聲檢測。不建議對接受SRLs治療患者常規(guī)進行腹部超聲篩查膽石癥(2|●●○○)。如有膽石癥的體征和癥狀，應進行超聲檢查。少見不良反應包括脫發(fā)、心動過緩和便秘。肢端肥大癥活動性減少可改善胰島素敏感性，但由于SRLs能抑制胰島素分泌，治療期間會出現高血糖加重?；€HbA1C和空腹血糖水平升高是使用帕瑞肽長效緩釋劑期間出現高血糖的重要預測因素。使用帕瑞肽長效緩釋劑治療期間應篩查和監(jiān)測血糖相關的不良反應，尤其是在治療最初的3個月和劑量增加后的4～6個月應每周監(jiān)測血糖水平?！舳喟桶肥荏w激動劑：包括第一代溴隱亭和第二代卡麥角林，作為輕度GH和IGF-1水平升高患者的一線藥物治療，或第一代SRL治療的補充。多巴胺受體激動劑通過下丘腦的多巴胺受體，抑制GH釋放。溴隱亭使10%～20%GH水平輕中度升高患者的GH和IGF-1水平降至正常范圍。不良反應包括胃腸道不適、直立性低血壓、頭痛、鼻塞和便秘等?？溄橇謫嗡幹委熒刂坡士蛇_35%[40]?！鬐H受體拮抗劑：培維索孟(pegvisomant)是人類GH受體拮抗劑，與天然GH競爭性結合GH受體，直接阻斷GH作用，致IGF-1合成減少。培維索孟阻斷GH作用和降低血清IGF-1水平效率高，起效快。單藥治療生化控制率可達90%或以上，真實世界研究中接近60%[41,42,43]。培維索孟無直接抗腫瘤作用，不能降低GH，不適用于侵襲性生長的腫瘤。對接受培維索孟治療的患者，建議選擇MRI進行腫瘤大小的評估(2|●●○○)。治療最初6個月內建議每個月監(jiān)測肝功能，隨后每6個月復查1次；如轉氨酶升高3倍以上，則考慮停用培維索孟(2|●●○○)。2．藥物治療適應證和選擇?！羲幬镏委熯m應人群：可作為術后疾病未緩解患者的輔助治療。一線治療適用于：(1)預期手術無法完全切除的大腺瘤且無腫瘤壓迫癥狀的患者；(2)不適合接受手術的患者，如全身情況較差難以承受手術風險，因氣道問題麻醉風險較高，有嚴重肢端肥大癥全身表現如心肌病、嚴度高血壓和未控制糖尿病等；(3)不愿意手術(如恐懼手術)的患者。◆術后藥物治療：不能為了提高術后的生化控制率而在術前常規(guī)用藥(2|●●○○)。嚴重咽部增厚和睡眠呼吸暫?；蚋咻敵鲂孕牧λソ呋颊?，建議術前使用SRLs以減少嚴重合并癥的手術風險(2|●○○○)。點評：如存在手術禁忌證或手術成功可能性較低的情況下，可考慮以SRLs作為一線藥物治療方案。SRLs能控制血清GH和IGF-1水平，縮小腫瘤體積，改善臨床癥狀和控制并發(fā)癥，減輕軟組織腫脹，改善睡眠呼吸暫停，減少插管相關并發(fā)癥，改善心臟功能并提高麻醉安全性?！粜g后藥物治療：推薦術后處于疾病持續(xù)狀態(tài)的患者接受藥物治療(1|●●●●)。對存在嚴重疾病的患者(中重度高GH癥狀和體征，且無局部占位效應)，建議選擇SRLs或培維索孟作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。對手術無法治愈、廣泛海綿竇侵犯、無視交叉受壓或無法耐受手術的患者，建議選用SRLs作為主要治療方法(2|●●●○)。對IGF-1輕度升高伴輕度高GH體征和癥狀患者，建議選擇多巴胺受體激動劑(通常為卡麥角林)作為初始輔助藥物治療(2|●●○○)。點評：對于術后處于疾病持續(xù)狀態(tài)者，推薦使用第一代長效SRL作為一線藥物治療[23]。奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽的選擇取決于給藥的實用性、方便性和患者偏好。對IGF-1輕度升高(＜2.5倍正常上限)的肢端肥大癥患者，選擇卡麥角林作為一線治療藥物或者第一代SRL治療的聯合用藥，尤其對IGF-1水平≤1.5倍正常上限者效果最好[23]?！羲幬飫┝空{整：建議一線藥物治療不能使IGF-1水平正?；瘯r，啟用二線藥物治療方案[23]。第一代SRL作為一線藥物治療獲部分應答者[GH和(或)IGF-1下降≥50%]，建議增加第一代SRL的劑量和(或)使用頻率[1,23]。點評：奧曲肽長效緩釋劑起始劑量為20mg/月，基于IGF-1和GH水平評估治療的有效性，每3～6個月進行劑量調整，依據情況降至10mg/月或增加至40mg/月。蘭瑞肽長效制劑的起始劑量為90mg/月，依據情況降至60mg/月或增加至120mg/月。結合藥物應答和患者意愿，蘭瑞肽長效制劑可間隔8周給藥。SRLs應答的主要預測因子包括性別(女性)、年齡、基線GH和IGF-1水平、腫瘤體積和SSTR表達。多元回歸分析顯示，致密顆粒型生長激素腺瘤是SRLs應答的獨立預測因子。此外，T2加權MRI成像上腫瘤呈現低信號，與致密顆粒型生長激素腺瘤相關，有利于預測SRLs治療后的腫瘤縮小[44,45,46]。接受SRLs治療至少12個月的患者，約25%無法達到疾病控制。通過增加SRL劑量或劑量頻率，至少可使額外25%患者獲益。給予第一代SRL最大劑量后仍未達到生化控制者，建議根據存在或未見臨床相關殘留腫瘤以及糖耐量受損的情況進行個體化治療。如存在不適合切除的殘留腫瘤，建議從第一代SRL轉換為帕瑞肽長效緩釋劑治療[23,47]。對糖代謝異常和(或)接受SRLs治療期間出現高血糖加重者，推薦換用培維索孟或加用卡麥角林作為替代治療[23]。如二線治療不能達到生化控制，應酌情重新考慮立體定向放射治療(SRT)或手術干預。點評：聯合使用作用機制不同的藥物，可能會起到協同作用。對SRLs治療有部分應答的患者，聯合多巴胺受體激動劑可進一步降低GH和IGF-1水平。對SRLs治療不能充分控制且基線IGF-1水平輕度升高的患者，采用SRL聯合卡麥角林能使IGF-1水平正?；?0%。培維索孟每日使用劑量范圍為10～30mg，日劑量根據需要可增加到最大劑量。培維索孟治療期間GH水平并不下降，不以GH水平作為療效標志來衡量，治療過程中應定期監(jiān)測IGF-1水平，以確定是否需要調整劑量方案[23,48]。培維索孟治療反應的預測因子包括年齡、性別、體重指數、GH或IGF-1水平。年輕、男性或肥胖患者可能會比其他患者需要更高的劑量。四、放射治療放射治療是手術治療不成功、藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療的三線治療方法。術后存在殘余腫瘤的情況下，如無法接受藥物治療、藥物治療無效或無法耐受的患者，建議接受放射治療(2|●●○○)。對無法開展放射治療、有明顯殘余腫瘤負荷或腫瘤靠近視交叉致放射暴露劑量超過8Gy的肢端肥大癥患者選擇SRT，而非常規(guī)放射治療(2|●●○○)。垂體前葉功能受損是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約30%，往往需要激素替代治療。術后有殘留病灶的患者，藥物治療是首選。若選擇放療，應考慮患者的年齡、生育狀態(tài)、垂體功能和接受長期藥物治療的意愿等因素。點評：放射治療分為常規(guī)放射治療(RT)和SRT治療。放射治療起效慢，對生長激素瘤獲益有限。常規(guī)放療適用于體積較大的殘余腫瘤。GH水平下降緩慢，通常需要6個月至2年才能起效，部分需要5～15年才能完全發(fā)揮作用。SRT主要用于中小直徑殘留或復發(fā)腫瘤以及不能耐受或拒絕手術的患者，腫瘤與視交叉或視神經距離最好大于2～5mm，以避免視力損害。SRT治療使約50%患者能達到生化緩解。放射治療前高IGF-1水平患者緩解率較低。五、特殊人群建議備孕前2個月停用長效SRL制劑和培維索孟，必要時接受短效奧曲肽直至妊娠(2|●●○○)。妊娠期間，建議對大腺瘤患者進行連續(xù)視野監(jiān)測(2|●●●○)；推薦暫停肢端肥大癥藥物治療，治療僅適用于控制腫瘤和頭痛(1|●●○○)。不建議于妊娠期間監(jiān)測GH和(或)IGF-1水平(2|●●●○)[1]。肢端肥大癥監(jiān)測和并發(fā)癥隨訪術后除影像學隨訪外，激素水平監(jiān)測必不可少，包括GH和IGF-1的監(jiān)測。建議至少術后12周以上再進行IGF-1和隨機GH測定(2|●●●○)，能有效反映手術的緩解情況[1,23,49,50]。對GH＞1μg/L患者進一步行OGTT糖負荷后GH谷值水平的測定(2|●●●○)。點評：手術應激可能會干擾術后即刻GH水平的判定，由于GH和IGF-1半衰期不同，使得IGF-1水平下降往往遲于GH。如IGF-1水平下降但未降至正常，則需重復進行IGF-1測定以排除檢查方法學的變異性。血清GH＜1μg/L提示疾病受到控制且死亡風險正常化。推薦至少術后12周進行影像學評估，了解有無殘余腫瘤和鄰近組織結構(1|●●●○)。建議進行MRI掃描，如MRI存在禁忌證或不適用則可進行CT掃描(2|●●○○)。對術前存在視野缺損的患者，應重復視野檢查。對接受放射治療的患者，推薦每年進行垂體功能評估，是否存在垂體功能低下和其他延遲放射效應(1|●●●●)。建議按特定時間間隔評估肢端肥大癥的合并癥。術后6個月隨訪內容需包括血壓、空腹血糖、HbA1C和血脂水平。每年隨訪內容包括心電圖、超聲心動圖、血管超聲、性激素等。術后2～3年隨訪，如存在骨質疏松的危險因素或癥狀，行雙能X線骨密度儀、胸部及腰椎X線檢查。10年隨訪可考慮結腸鏡檢查，如初次結腸鏡檢查發(fā)現腺瘤，和(或)存在持續(xù)升高的IGF-1水平，則每3～5年檢查1次。當疾病處于活動狀態(tài)時，應積極管理合并癥以減少死亡風險。當GH和(或)IGF1恢復正常后，每6個月隨訪是有必要的。本指南參與編寫專家名單(按姓氏筆畫排序)王衛(wèi)慶[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；寧光[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；全會標(海南省人民醫(yī)院內分泌科)；劉偉(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院內分泌科)；蘇恒(云南省第一人民醫(yī)院內分泌代謝科)；李延兵(中山大學附屬第一醫(yī)院內分泌科)；李益民(復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科)；谷衛(wèi)(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院內分泌科)；周薇薇[上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌代謝病科，上海市內分泌代謝病研究所，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學研究中心(上海)]；焦凱(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院內分泌科)；謝作玲(東南大學附屬中大醫(yī)院內分泌科)2022年07月14日1129
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楊春梅主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 內分泌科 肢大患者隨訪是什么？肢端肥大癥（acromegaly）是相對罕見的內分泌疾病，由于體內產生過多的生長激素（GH）所致，臨床上有手足肥大、面容改變等特征性表現。兒童表現為巨人癥，成人表現為肢端肥大癥。肢端肥大癥的起病常十分隱匿，緩慢進展，當出現明顯臨床表現而就診時，病程可能已達數年甚至10年以上。因此，當出現一些提示肢端肥大癥的癥狀時，如新發(fā)糖尿病、多發(fā)關節(jié)疼痛、新發(fā)或難以控制的高血壓、心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病、乏力、頭疼、腕管綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征、多汗、視力下降、結腸息肉和進展性下頜突出，有2項或以上時，建議進行肢端肥大癥篩查，有利于早期診斷。肢端肥大癥如不治療，患者心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等風險明顯增加，死亡風險亦增高，將嚴重影響患者生活質量，導致患者壽命縮短。怎么診斷？對于疑似肢端肥大癥表現的患者確診并不難，進行內分泌實驗室檢查和影像學檢查即可明確。1、臨床表現：肢端肥大面容，頭痛、多汗、打鼾、難以控制的高血壓、高血糖、月經紊亂、不育、性功能減退等。2、實驗室檢查：測定血清GH水平和胰島素樣生長因子1（IGF－1）是關鍵。由于血清GH水平呈波動性，因此GH好進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），空腹抽血、服用一包無水葡萄糖（75克）后30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘分別抽血測定葡萄糖和GH，GH低值（GH谷值）＞1ng/m即為分泌過多。IGF-1測定方便，隨時可以檢測，不需要做OGTT，但判斷正常與否時需要注意不同年齡段不同的IGF-1正常參考值。3、影像學檢查：95%以上的肢端肥大癥患者是由于垂體瘤造成的，一般首選垂體增強磁共振檢查。4、其它檢查：極少部分的肢端肥大癥由于一些基因突變或者是其它部位的腫瘤所致，并可能伴隨有其它內分泌器官的腫瘤，需更多的內分泌激素檢測和內分泌器官影像學檢查、基因檢測等。5、視力、視野檢查：垂體大腺瘤可導致視力視野的改變，視力視野檢查有助于了解腫瘤是否壓迫周圍組織造成危害，也可以通過觀察治療前后視力視野改變，判斷療效。6、其他：肢端肥大癥是全身疾病。診斷為肢端肥大癥的患者必須評估全身并發(fā)癥，包括其它內分泌器官功能（腎上腺、甲狀腺、性腺等）、血壓、血糖、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠監(jiān)測、甲狀腺超聲、腸鏡等檢查，及時檢查發(fā)現，治療并發(fā)癥。如何治療？肢端肥大癥的治療包括針對垂體瘤控制GH分泌和針對并發(fā)癥兩大方面。治療涉及內分泌科、神經外科、神經放射科等多個學科。針對垂體瘤控制GH分泌的方法包括手術、藥物和放射治療，約一半的患者需要聯合幾種治療方法。針對并發(fā)癥的治療以內分泌科藥物治療為主，如服用降壓藥控制高血壓、服用降糖藥或注射胰島素控制血糖等。針對垂體瘤控制GH分泌的有效治療可改善或緩解并發(fā)癥，應同時評估病情及時調整治療。一、手術治療常首選經蝶內鏡或顯微鏡垂體瘤切除術，即常說的“微創(chuàng)手術”。手術切除腫瘤是肢端肥大癥患者的首選治療方法。對于微腺瘤，以及局灶生長、有手術治愈可能的垂體大腺瘤患者，首選手術有嚴重急性腫瘤壓迫癥狀（如視功能進行性下降或復視）及垂體功能減退患者，應及早接受手術。對于有嚴重并發(fā)癥或估計手術不能治愈的患者，可在藥物治療后再行手術手術療效與腫瘤的生長位置和生長方式密切相關，手術醫(yī)生的經驗也影響療效。二、藥物治療1、長抑素類似物：生長抑素類似物是藥物治療當中的首選。生長抑素類似物適用于肢端肥大癥患者以下情況：1)術前治療：對于有嚴重并發(fā)癥的患者，術前使用數月，可改善身體狀況，降低手術風險。2)不能耐受手術或拒絕手術的患者。3)手術后生化指標未緩解的患者。4)放射治療前后的聯合治療。2、多巴胺受體激動劑，如溴隱亭，卡麥角林，適用于手術治療后未緩解、因各種原因無法使用生長抑素類似物、或使用生長抑素類似物仍不能生化緩解的患者。3、生長激素受體拮抗劑三、放射治療放射治療包括傳統(tǒng)的分次放療和立體定向放射外科治療（如伽瑪刀），由于腫瘤一般為良性，傳統(tǒng)放療通常不作為垂體GH的首選治療方案，而放射外科主要作為手術后殘留腫瘤和復發(fā)腫瘤的輔助治療。不適合手術的患者，放射外科也可作為首選的治療方法。放射外科治療后通常需要6個月到2年才能起效，部分需要4~6年才能完全發(fā)揮作用。放療后起效時間可能更長，部分患者可能發(fā)生垂體功能減退。治療目標？肢端肥大癥的治療目標：1)將血清GH水平控制到隨機GH＜1ng/ml，若隨機GH＞1ng/ml，則建議行OGTT進一步檢查，GH谷值＜1ng/ml則為生化緩解。2)使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內。3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復發(fā)。4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面5)盡可能的保留垂體的內分泌功能，已經發(fā)生垂體功能減退的患者，予相應靶腺激素生理劑量替代治療，包括糖皮質激素，甲狀腺激素，性腺激素，抗利尿激素等。達到第1和第2條標準，臨床判斷為“生化緩解”。如何隨訪？肢端肥大癥患者需進行長期隨訪，隨訪目的是判斷療效（是否治愈，是否需要進一步治療）和評估并發(fā)癥情況（垂體其它激素功能是否正常，是否有其它并發(fā)癥及是否需要進一步處理）。關于肢端肥大癥治療的國內外指南都建議患者在術后1個月、3個月、6個月、1年，以后每年進行評估，進行放射治療和/或藥物治療而未行手術治療的患者也應隨訪。根據每次隨訪評估的結果適時調整治療方案、處理相關并發(fā)癥。2022年04月03日402
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馬增翼副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經外科 【導讀】 中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大癥癥狀起病，查隨機生長激素34.3μg/L↑，MRI發(fā)現垂體瘤?；颊呦群?次接受經蝶垂體瘤切除手術，每次手術間隔僅為1年。第三次術后3個月、6個月行伽馬刀治療。2016年8月隨訪發(fā)現病灶明顯增大為2.0cm×1.7cm。復習第三次病理Ki-67指標約30%。 肢端肥大癥診斷容易，但是通過綜合治療達到內分泌功能完全緩解達標仍是挑戰(zhàn)，尤其是侵襲性不典型垂體GH瘤。亞?？?、多學科合作是成功治療的關鍵。 【病例簡介】 患者，男，57歲。因“面容手足變化10余年，經蝶垂體瘤三次術后”，于我院內分泌科就診?；颊?011年6月因鼻塞外院就診，被醫(yī)生識別有肢端肥大面容，查隨機生長激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂體瘤（影像資料遺失）。當地醫(yī)院于2011年6月行經蝶垂體瘤切除術。術后病理示：垂體腺瘤，P53（弱+）,Ki-67 5%～6%,GH（-），PRL（-）。術后腫瘤少量殘留，隨機GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，囑觀察隨訪。2012年5月患者至醫(yī)院復查MRI示術后殘留腫瘤增大（圖1A），于當地行第二次經蝶垂體瘤切除術，病理示垂體腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（-）。術后3個月復查存有腫瘤殘留（圖1B），囑觀察。2013年6月復查MRI提示腫瘤明顯增大（圖1C），遂行第三次手術，術后病理示垂體腺瘤，P53少數陽性，GH（+），Ki-67 30%?；颊咦襻t(yī)生建議于術后3個月、6個月分別兩次行立體定向伽馬刀放射治療，針對鞍區(qū)病灶以35%等邊緣劑量曲線包繞，照射劑量為9～9.2Gy/（F·d），具體照射計劃不詳，伽馬刀治療后腫瘤控制較好，患者每年堅持隨訪（圖1D～E）。2016年6月（伽馬刀治療后兩年半）復查鞍區(qū)MRI發(fā)現腫瘤增大（圖1F），同年8月患者復查鞍區(qū)MRI發(fā)現腫瘤增大明顯（圖1G），至華山醫(yī)院MDT門診就診，經討論予先收治內分泌科行全面評估后至神經外科手術治療。 圖1 患者既往鞍區(qū)MRI回顧 A.2012年5月第二次術前垂體MRI增強提示：垂體瘤；B.第二次術后3個月垂體MRI提示：垂體GH瘤術后殘留；C.2013年6月第三次術前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤；D.第三次術后3個月MRI提示，垂體GH瘤術后殘留，擬行伽馬刀治療；E.兩次伽馬刀后6個月，腫瘤控制較好；F.2016年6月伽馬刀后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復發(fā)；G.2016年10月第四次術前，腫瘤較前增大明顯；H.第四次術后，腫瘤達鏡下全切，術后隨機GH 0.5mU/L 體格檢查：體溫36.7℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓130/80mmHg，身高173cm，體重70kg。發(fā)育正常?；颊咧朔蚀蟀Y面容：體毛及面容皮膚粗糙、上頜變寬、前額隆起、鼻唇增厚、下頜增寬、手指及腳趾各關節(jié)粗大、手足部皮膚皺褶明顯、足跟部肥厚。 【實驗室及輔助檢查】 血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能基本正常。 血皮質醇（上午8：00）：0.21μg/dl↓。 甲狀腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT3 1.16nmol/L↓，TT4 47.6nmol/L↓，FT3 3.73pmol/L，FT4 9.69pmol/L↓。 性腺軸激素：LH 0.48IU/L↓，FSH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。 IGF-1 846μg/L。 FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。 胸片、心電圖、心臟超聲：未見異常。 睡眠監(jiān)測：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，重度阻塞型；夜間睡眠低氧血癥,重度。 腸鏡：結腸黑變病。 超聲：雙側甲狀腺結節(jié)樣病灶，TI-RADS：2類；膽囊小息肉。 【內分泌功能試驗】 GH高糖抑制試驗：GH谷值3.85μg/L(10.01mU/L)。 【診治經過】 根據患者的臨床表現和既往手術病理，垂體GH瘤診斷明確；根據患者病理中P53、Ki-67結果，結合反復手術、術后殘留病灶生長快速和放射治療療效差的情況，診斷為不典型垂體GH瘤。同時并發(fā)糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺結節(jié)以及結腸黑變病等疾病。 患者三次手術史，兩次伽馬刀放射治療，目前查晨血皮質醇＜3μg/dl、TT3、TT4、TSH降低和T、FSH、LH降低，診斷垂體功能減退診斷明確。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲狀腺素50μg（每日1次）以及十一酸睪酮40mg（每日2次）替代治療。 針對患者垂體瘤病灶和目前生化未緩解情況，MDT討論下一步處理方法。 【MDT討論與臨床決策】 問題：不典型垂體GH瘤三次手術和兩次伽馬刀治療后如何進一步處理？ 影像科意見：患者第二次術前垂體MRI增強提示垂體瘤，瘤體向鞍上發(fā)展，壓迫視交叉。第二次術后3個月垂體MRI提示：鞍區(qū)內強化不均，可見GH瘤術后殘留。7個月后第三次術前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤，較前片病灶可見明顯增大，向鞍上發(fā)展，并見壞死囊變區(qū)域。第三次術后3個月MRI仍提示垂體GH瘤術后殘留，建議行伽馬刀治療。兩次伽馬刀治療后6個月MRI可見腫瘤尚控制較好。伽馬刀術后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復發(fā)。4個月后（第四次術前）腫瘤較前增大明顯，繼續(xù)向鞍上及鞍底生長。該病例為一例較為明確的不典型垂體瘤，腫瘤生長較快，復發(fā)頻繁，術后鞍內解剖結構混亂，本次治療后應密切規(guī)律、定期復查垂體MRI增強（建議每三個月復查一次），如發(fā)現病灶體積增大，侵犯周圍結構，提示復發(fā)可能。 內分泌科意見：患者有典型肢端肥大面容，隨機GH高達34.3μg/L，MRI提示垂體腺瘤術后殘瘤增大。雖然術前未行GH高糖抑制試驗和血清IGF-1檢測，但“肢端肥大癥，垂體GH瘤”的診斷明確，且經手術病理證實。其次，該患者因長期肢端肥大癥激素未緩解而影響全身多個系統(tǒng)(心血管、呼吸等)，本次收治內分泌科首先予以全面評估，了解已出現并發(fā)癥，并及時針對垂體功能減退進行激素替代治療。對于該病例，患者已經歷3次手術及2次伽馬刀治療，血皮質醇（上午8：00）0.21μg/dl↓，FT4 9.69pmol/L↓，垂體前葉功能減退診斷明確，需即刻行相應的激素替代治療。該患者術前評估示心肺功能尚可耐受手術，無明顯手術禁忌，如能全切，手術仍應為首選治療方式。如經濟條件許可，且藥物敏感，則可先嘗試使用生長抑素類似物注射治療。 神經外科意見：目前，針對潛在手術治愈可能的垂體大腺瘤患者，手術仍為一線治療方法[1，2]。不典型垂體瘤因絕大多數為大腺瘤或者侵襲性垂體瘤，所以手術技術特別是初次手術治療尤為重要。該患者最近MRI增強示腫瘤未侵犯右側海綿竇，侵襲左側海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，所以經內分泌科全身狀況評估、排除手術禁忌后仍應首選經蝶手術治療。本例患者已經行3次經蝶手術及2次伽馬刀治療，蝶竇及鞍區(qū)瘢痕組織增生嚴重，手術風險較大，術中應注意嚴密保護正常垂體并時刻利用多普勒超聲定位雙側ICA走行位置，如腫瘤質地較軟，可利用刮匙及吸引器緩慢吸出；若質地較韌，也應輕柔操作，逐步切除腫瘤，避免粗暴撕扯。 神經放射外科意見：現患者垂體前葉功能減退與放療關系不除外。但考慮到此例患者病理為非典型垂體瘤且反復復發(fā)，放射治療仍不可少。患者前兩次伽馬刀治療劑量均偏小，應根據病理結果適時調整照射劑量。如患者再次接受手術治療，術后3個月隨訪復查時可根據鞍區(qū)MRI情況行伽馬刀治療，周邊劑量應＞20～25Gy，最好包裹整個術前腫瘤范圍（若醫(yī)院條件不同則普通放射治療及射波刀均可選擇）。放療期間及放療后應密切監(jiān)測垂體內分泌功能，警惕垂體危象的發(fā)生。 臨床綜合分析與決策：本病例經MDT門診討論結論，該患者雖已經歷3次手術，但從MRI上來看，腫瘤侵襲左側海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，建議先行內鏡下經蝶垂體瘤切除術，爭取術中全切，達術后內分泌緩解。同時根據術中情況、術后MRI及血GH指標制定進一步治療方案。 【隨訪與轉歸】 與患者及家屬充分溝通告知手術風險和預后，于2016年10月14日行內鏡下經蝶垂體瘤切除術，腫瘤呈灰紅色，質地軟，血供一般，最終達鏡下全切除（術后磁共振證實）（見圖1H）。術后病理報告內容:不典型垂體GH型腺瘤，GH（+），P53（-），Ki-67 15%（圖2A～D）。術后第3天隨機GH 0.5mU/L(0.2μg/L)。 圖2 不典型垂體GH型腺瘤免疫組化結果（×400） A.瘤細胞核異型，核分裂象可見；B.瘤細胞GH陽性表達;C.P53部分陽性;D.Ki-67標記細胞增殖指數較高(約8%) 患者術后生化達完全緩解標準，3個月后復查MRI未見腫瘤復發(fā)，考慮到病理類型為不典型垂體瘤及多次手術史和放療史，建議來院行伽馬刀治療，照射包括整個術前腫瘤范圍，周邊劑量25Gy。伽馬刀治療期間及治療后患者未出現視力下降、垂體危象等并發(fā)癥，HPA軸及HPT軸合理替代治療。 目前患者接受內分泌科長期隨訪觀察并維持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲狀腺素25μg/d替代治療，患者整體情況較好。2017年3月9日來醫(yī)院隨訪，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍區(qū)MRI增強未見腫瘤復發(fā)，囑半年后來醫(yī)院繼續(xù)隨訪。 【經驗與體會】 不典型垂體瘤的識別和綜合治療 根據2004年WHO的病理診斷標準，不典型垂體瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理確診需要滿足以下幾點：Ki-67指數＞3%和/或P53陽性；核分裂象增多；無其他地方轉移[3]。APA并不罕見，但總是被忽視。據文獻報道，APA占垂體瘤比例2.7%～14.8%，其中絕大多數為大腺瘤（82%～100%）[4，5]，APA在垂體瘤各亞型中均有發(fā)生，不同功能垂體瘤不典型腺瘤發(fā)生率存在差異[6]。在既往垂體瘤病例報告中，APA中約45%的患者影像學上表現為典型的侵襲性垂體瘤。有文獻報道稱，在隨訪5年以上的病例中，APA復發(fā)率7倍于典型垂體瘤[4]。APA具有生長快、全切率低、易復發(fā)等特點，如果初次手術能做到鏡下全切，則患者病情進展程度及復發(fā)概率均會得到有效控制。充分有效聯合手術、放射治療是控制難治性垂體瘤的關鍵所在，必要時也可嘗試聯用化療藥物。 APA影像學上主要特點為侵襲性改變：體積較大，形態(tài)不規(guī)則，可見分葉樣改變。由于生長較快，?？砂l(fā)生出血、壞死或囊變，因此其密度或MRI信號常不均勻，增強后亦呈明顯不均勻強化。腫瘤可向上生長突入鞍上池，壓迫或侵犯視神經；向下侵入蝶竇，或向兩側侵入海綿竇包繞頸內動脈。蝶鞍擴大，前后床突骨質吸收、破壞、鞍底下陷。除了鞍內，腫瘤還可生長至鞍外，侵犯腦實質。手術或放療后隨訪中，反復復發(fā)亦是本病的特點。術區(qū)結構紊亂，殘留病灶形態(tài)異常且迅速增大，開始侵犯周圍組織可提示復發(fā)可能。 肢端肥大癥影響全身各個系統(tǒng)(心血管、呼吸、骨骼、某些系統(tǒng)腫瘤形成等)，診斷時應予以全面評估，包括血壓、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠功能的檢測，甲狀腺超聲和腸鏡等選擇性檢查。對于APA病例，患者往往經歷多次手術及放化療，所以出現垂體前后葉功能減退的比例較高。大多需要內分泌科進行全面、規(guī)律的密切隨訪，觀察垂體各激素軸波動情況，特別是針對圍術期的術前及術后激素水平的評估，及時發(fā)現垂體功能減退并對其進行相應的替代治療。一般建議術后每3個月進行一次隨訪，隨訪內容包括鞍區(qū)MRI增強和垂體前后葉功能，以及針對不同腫瘤亞型選擇性對各靶器官、靶系統(tǒng)進行監(jiān)測。 替莫唑胺作為一種活性甲基化化合物，能夠將甲基轉移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經細胞凋亡導致細胞死亡，替莫唑胺在腦膠質瘤的治療中已成為常規(guī)序貫治療手段。有文獻報道替莫唑胺可以較好地控制不典型垂體瘤或垂體癌的腫瘤細胞增殖進程[7]。對于多次手術、放療或藥物治療難以控制的病灶，或可考慮聯用替莫唑胺進行治療。有綜述統(tǒng)計在已報道的替莫唑胺治療案例中，約42%的腫瘤體積縮小，27%的腫瘤未見繼續(xù)增大[8]。替莫唑胺治療不典型垂體瘤的推薦用法為：（150～200mg/m2）×5天，每月為1個療程，3個療程后評估影像和/或生化緩解情況，總治療計劃應滿12個療程。但因目前還缺乏大規(guī)模臨床試驗結果，替莫唑胺應用于不典型垂體瘤的療效及總體預后情況還有待考證。 【專家點評】 此病例是典型的難治性功能型垂體瘤治療策略的選擇困惑。對于接受多次治療后短期內復發(fā)的垂體瘤病例，應密切關注病理結果、隨訪治療效果（影像和生化），及時識別及診斷APA。當患者經過多次手術及放療后，后續(xù)治療策略的選擇應尤為謹慎，患者整體機體耐受及心理情況均應納入評估體系。該患者復發(fā)腫瘤直徑2cm左右，局限于鞍內尚有全切可能，且年紀、整體身體情況均耐受手術，無明顯手術禁忌，遂先選取外科手術治療。如腫瘤侵襲海綿竇等周邊組織較嚴重，也可選擇先嘗試使用生長抑素類似物進行3～6個月術前短期治療，如腫瘤縮小，侵襲等級下降，則可增加全切概率。如術后未緩解，應聯合放射、藥物治療等密切隨訪觀察，必要時可嘗試聯用化療藥物。同時，應密切監(jiān)測患者合并癥及垂體各軸的功能，給予合理干預，改善患者生活質量和預后。 2017年公布的WHO內分泌系統(tǒng)腫瘤分類新版本摒棄了不典型垂體腺瘤這一分類診斷，建議通過評估腫瘤增殖潛能，如計數核分裂象和Ki-67指數，以及周圍組織有無腫瘤侵犯等其他臨床參數，來評估個體病例是否考慮為具有侵襲性生物學行為的腺瘤?；诓±\治的時間，本病例依舊保留了不典型垂體瘤這一診斷。 參考文獻 [1] 中華醫(yī)學會內分泌學分會, 中華醫(yī)學會神經外科學分會, 中國垂體腺瘤協助組. 中國肢端肥大癥診治指南. 中國實用內科雜志, 2013, 33(7): 519-524. [2] Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr Metab, 2014, 99(11): 3933-3951. [3] Al-Shraim M, Asa SL. The 2004 world health organization classification of pituitary tumors: what is new. Acta Neuropathol, 2006, 111(1): 1-7. [4] Tortosa F, Webb SM. Atypical pituitary adenomas: 10 years of experience in a reference centre in Portugal. Neurologia, 2016, 31(2): 97. [5] Del Caro MD, Solari D, Pagliuca F, et al. Atypical pituitary adenomas: clinical characteristics and role of ki-67 and p53 in prognostic and therapeutic evaluation. A series of 50 patients. Neurosurg Rev, 2017, 40(1): 105. [6] Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, et al. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg, 2011, 114(2): 336-344. [7] Ji Y, Vogel RI, Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas: systematic review of case reports. Neurooncol Pract, 2016, 3(3): 188. [8] Halevy C, Whitelaw BC. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used. Pituitary, 2017, 20(2): 261-266. 本文源于復旦大學附屬華山醫(yī)院《垂體疑難病多學科診治病例精選》，主編葉紅英，王鏞斐。欲查看更多精選病例，請購買原書。2021年09月30日1273
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江常震主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經外科 福州今年65歲的林大姐。最近幾年背變得越來越駝了，起初她以為是脊椎的問題，并沒有太在意，可就在最近的三年里，她的背變得越來越彎，已經到了無法伸直的地步。不僅如此，林大姐還出現了嚴重的頭痛，甚至手也出了問題，不僅手指失去了知覺，而且變得很硬很硬，連扣子都不能自己扣了。林大姐這才知道害怕，趕緊到醫(yī)院檢查，結果她的問題居然是出在了腦子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其實林大姐得的病叫肢端肥大癥，病根兒就在腦袋里面一個叫垂體的器官。垂體是人體內的內分泌調節(jié)中樞，其中負責分泌生長激素（GH）的細胞長了瘤子，人體內生長激素（GH）就會超標，進而引發(fā)一系列的問題。如果是在兒童或青春發(fā)育期生長激素（GH）分泌增多，就會發(fā)生巨人癥，而若發(fā)生在成人期，由于骨骺已閉合，身高無法繼續(xù)生長，便只有軟組織繼續(xù)增生，最終就成為了肢端肥大癥。 由于生長激素（GH）可以促進骨骼以及軟組織的生長，肢端肥大癥患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻子寬大、皮膚增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手腳增粗增大。 眉弓突出下頜突出牙縫增寬鼻子寬大嘴唇肥厚手指增粗腳增大，鞋碼增大肢端肥大癥可不僅僅會使得容貌變得丑陋，更可怕的是它所帶來的并發(fā)癥。主要包括糖尿病、超重、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暫停低通氣綜合征、骨質增生、關節(jié)僵硬、駝背、肌肉無力，甚至會造成視力減退、視野缺損。 由于垂體生長激素腺瘤通常生長緩慢，由其所造成的外觀改變也是逐漸出現的，很難被患者本人及其長期生活在一起的家屬察覺，許多患者是在與長期未見的老同學、老朋友見面時被發(fā)現容貌改變，而患者常常也不以為意，直到出現其他更加嚴重的癥狀才前往醫(yī)院就診。因此，肢端肥大癥的診斷常常會被延誤幾年甚至幾十年的時間。其實，在肢端肥大癥的諸多隱匿表現中有一點較容易被患者察覺，那就是隨著足部的骨質和軟組織增生，患者所穿的鞋碼也不斷的增大。如果成年后鞋碼還在增加那就要引起重視了。 如果不幸患上了肢端肥大癥怎么辦呢？別慌！目前肢端肥大癥的治療手段有許多種，主要包括手術、藥物和放射治療。其中，手術是最重要的一線治療方法，而神經內鏡下經鼻蝶竇垂體腫瘤微創(chuàng)手術是首選手術方法。 藥物治療，目前最常用的是生長抑素類似物，它不僅可用于術前縮小腫瘤體積、緩解臨床癥狀、改善并發(fā)癥，為手術治療創(chuàng)造條件，而且對于術后腫瘤殘留的患者，生長抑素類似物也是首選藥物。另外一類較少使用的是多巴胺受體激動劑，也能夠在一定程度上使癥狀得到改善。 而對于那些術后腫瘤殘留、不適宜再次手術，或不能耐受藥物治療或藥物不能控制的患者，可以選擇進行放射治療。2021年07月09日712
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趙天智副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 神經外科 肢端肥大癥是一種罕見的疾病，根據臨床研究數據顯示，一個肢端肥大癥患者平均需要8年的痛苦時間才能確診，很少人知道它的癥狀，很多人都認為，隨著年齡的增加、身材的改變，手腳自然會增大，容貌自然也會改變。然而，有些不明原因的容貌改變，值得警惕。不少患者因為沒有意識到這也是一種病，從而延誤了治療。 目前我國肢端肥大癥診治中的問題 1、就診率低，就診不及時 我國肢端肥大癥患者的就診率很低，醫(yī)生和患者對該病缺乏足夠認識。一些患肢端肥大癥的患者直到慢性并發(fā)癥晚期（如糖尿病、高血壓、心肌肥大等）才意識到需要就診，醫(yī)生常未能早期發(fā)現和診斷該病。 2、各級醫(yī)院的診斷、治療以及隨訪監(jiān)測水平參差不齊 主要表現為反映病情活動性的主要生化指標血GH及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的測定不普及（大城市才有，測定方法不統(tǒng)一；術前缺乏全面評估等。） 3、治愈標準不統(tǒng)一 我國肢端肥大癥達到治愈標準的血GH水平不統(tǒng)一：有些地區(qū)以葡萄糖負荷后血漿GH<10ug/L或<5ug/L為標準；也有地區(qū)以術后基礎血漿GH＜5ug/L、葡萄糖負荷后血漿GH<2ug/L作為治愈標準；有些地方常以患者主訴、體征來判斷。 4、未形成廣泛的多學科干預體系、缺乏診療規(guī)范 肢端肥大癥的治療需要內分泌科、放射科、神經外科及放療科等多科協作。 5、疾病管理模式尚不完善 由于醫(yī)生對疾病認識不夠，不重視治療后隨訪，其次患者就診不方便，因此一部分患者并未完全達到治愈標準。 肢端肥大癥治療目標 1）將血GH水平控制到隨機GH水<2.5ug/L，而在口服葡萄糖負荷后血GH水平低于1ug/L； 2）使血IGF-１水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍； 3）消除或者縮小腫瘤并防止其復發(fā)； 4）消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥，特別是心腦血管、呼吸和代謝方面的紊亂； 5）垂體功能的保留以及重建內分泌平衡。 手術仍是肢端肥大癥治療的首選途徑 1、在獲得對疾病的控制方面，外科手術的作用在于切除腫瘤，明顯和迅速的縮小腫瘤體積，所以手術切除垂體生長激素腺瘤是治療肢端肥大癥的首選治療方法。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，及纖維手術精確度的不斷提高，垂體腺瘤的治療已成為顱內腫瘤中最趨完善的領域。 2、手術治療的優(yōu)勢是快速降低GH水平，縮小或完全切除腫瘤。經蝶手術切除垂體腺瘤對肢端肥大癥患者安全有效。對于新診斷的肢端肥大癥患者，約75%為大腺瘤，25%為微腺瘤，而經蝶手術的治愈率（國際標準）分別是微腺瘤80-91%，大腺瘤40-52%。就術后并發(fā)垂體功能減退而言，微腺瘤罕見，大腺瘤約為5-10%。 3、手術前后應用生長抑素類似物具有良好療效，強調所有術后均需術后定期、長期隨診，觀察臨床癥狀，監(jiān)測GH和IGF-1水平，定期進行影像學檢查。 藥物治療方案 藥物治療在肢端肥大癥各階段越來越受重視目前，臨床上用于肢端肥大癥的治療藥物有三種：生長抑素受體配基及生長抑素類似物、多巴胺激動劑、GH受體拮抗劑。根據臨床療效和安全性結果，生長抑素類似物是首選藥物。而在生長抑素類似物中，兩種長效生長抑素類似物—奧曲肽長效制劑（善龍）和蘭瑞肽，目前是國內和國際推薦的最主要治療藥物。 生長抑素類似物 此類藥物的優(yōu)點是療效確切，安全性、耐受性良好。 關于療效：70%的患者GH和IGF-1水平恢復至正常，無效率僅5%左右，其余25%患者的GH水平也顯著降低，臨床癥狀和體征明顯改善。 關于安全性：綜合各個臨床研究結果表明，應用善龍后發(fā)生膽結石多見于原本膽囊不健康，存在病變基礎的患者，若超聲下顯示膽囊壁毛糙等。除膽囊結石外，其他不良反應均很輕微。 因此在肢端肥大癥的治療過程中，生長抑素類似物主要在以下階段發(fā)揮作用： 1、首選治療：適用于出現并發(fā)癥，代謝紊亂嚴重，不適于手術或恐懼手術治療的患者。 2、術前預先治療：目的是縮小腫瘤體積，為手術完全切除腫瘤創(chuàng)造條件，提高手術療效。 3、術后輔助治療：適用于術后GH水平仍然未達標的患者 4、放療后過渡治療：放療后GH水平降低緩慢，在這期間，生長抑素類似物可以作為過渡治療 5、并發(fā)癥治療 多巴胺受體激動劑 多巴胺受體激動劑可以通過下丘腦的多巴胺受體而抑制GH釋放。其主要缺陷是療效不理想。第一代多巴胺受體激動劑溴隱亭和新型多巴胺激動劑（如喹高利特等）使GH水平達標的比例分別不超過10%-20%。 GH受體拮抗劑（如已上市的培維索孟）是相對較新的一類藥物，其特點是起效快，快速降低IGF-1水平。缺點是安全性尚未得到國際大規(guī)模研究的認可。 放療 垂體放療通常不作為首選治療方案，最常用于術后病情緩解不全殘留腫瘤的輔助治療。新型放療方法包括立體定向放射治療、立體定向放射手術和質子治療等。其目的就是減少靶周邊劑量，提高療效，降低放射損傷。 如果你發(fā)現近幾年鞋號越來越大、顴骨變突、額頭變寬、聲音越來越低、手指變粗、皮膚變糙，要當心是否為生長激素型垂體腺瘤導致的肢端肥大癥。及早發(fā)現，及時手術切除，使生長激素恢復正常，面容可逐漸恢復。2021年06月03日717
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丁學華主任醫(yī)師 1、什么是肢端肥大癥所謂肢端肥大癥，顧名思義，就是患者的手足出現增粗的改變，與此同時，肢端肥大癥患者還可能出現顴弓突出，口唇增厚，牙齒稀疏等面貌改變，我們經常說是“越長越丑”了。如果出現這些改變，就需要警惕，及時到醫(yī)院檢查明確。2、為什么會出現肢端肥大癥肢端肥大癥的出現，是由于體內生長激素分泌過多而導致的。當生長激素過度分泌時，會引起骨骼以及軟組織過度增生，導致手足變粗，口唇增厚等改變。95%以上的肢端肥大癥由于分泌生長激素的垂體瘤所導致。因此，臨床上很多時候，我們將兩者等同。3、肢端肥大癥會有什么表現除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，顴弓突出等外觀改變。肢端肥大癥患者還可能存在高血壓，糖尿病，關節(jié)疼痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停等多種臨床表現，嚴重影響患者的生存質量。4、肢端肥大癥該如何治療目前肢端肥大癥的治療方法主要有手術，藥物以及放療三種。手術仍是大多數情況下的首選治療方案，但也要根據患者實際情況進行評估選擇。2021年05月29日1273
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