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肖華副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 一、 風(fēng)濕病與妊娠的相互作用1.妊娠改變免疫功能而影響風(fēng)濕病: 患SLE;、APS、 SS、PM/DM、PAN、BS(皮膚黏膜型)、AS(中軸型)以上患者妊娠會(huì)使原發(fā)病加重;患SSc(局限型)及MCTD的患者妊娠對(duì)原發(fā)病影響不大;而患RA;AS(外周關(guān)節(jié)炎及葡萄膜炎);SSc(雷諾現(xiàn)象); BS(不全型,完全型或關(guān)節(jié)炎與眼病型)的患者妊娠對(duì)原發(fā)病有改善的作用。2.風(fēng)濕病的自身免疫影響母體或胎兒: 抗磷脂抗體增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)3.自身抗體通過胎盤直接影響胎兒:抗SSA和SSB抗體誘發(fā)新生兒狼瘡4. 母體病情嚴(yán)重影響母體或嬰兒:慢性腎病或重度病情活動(dòng)二、什么是風(fēng)濕免疫病相關(guān)不良妊娠?1.符合分類診斷標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)濕?。河酗L(fēng)濕癥狀和體征(SLE,SS等)和無風(fēng)濕癥狀和體征(APS)2.風(fēng)濕病可出現(xiàn)的不良妊娠有:復(fù)發(fā)流產(chǎn),死胎,胎兒發(fā)育遲緩,妊高癥,先兆子癇,胎膜早破,羊水減少,試管嬰兒不著床,長期不育不孕等3.提示有明確風(fēng)濕免疫病的癥狀:關(guān)節(jié)炎(痛)、炎性下背痛、針刺反應(yīng)、脫發(fā)、光過敏和口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性眼色素膜炎、復(fù)發(fā)性口腔和外陰潰瘍、雷諾現(xiàn)象、口眼干燥、多系統(tǒng)多臟器受損、不明原因的長期發(fā)熱、肌痛和肌無力,另外提倡反復(fù)的不良妊娠:應(yīng)列入風(fēng)濕免疫病癥狀范疇三、風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病不良妊娠診療要點(diǎn)要點(diǎn)1:引起復(fù)發(fā)性不良妊娠的原因多(免疫,凝血,內(nèi)分泌,解剖,染色體等),但免疫和凝血異常排在前兩位且多同時(shí)存在(免疫病者常TNF增高,可激活凝血系統(tǒng),引起血栓);主要是彌漫性結(jié)締組織病患者出現(xiàn)不良妊娠:最多的是APS,其次是UCTD、SS、SLE和SSc等;不良妊娠類型多種多樣:包括死胎,早產(chǎn),嚴(yán)重子癇,先兆子癇,胎盤功能不全,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),長期不孕,羊水減少,試管嬰兒不能著床和宮外孕等,最多見的是孕早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn), 最痛苦的是孕中晚期死胎。2015年仁濟(jì)醫(yī)院分析1738例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的原因中明確單一或多因素占63.18%(1098/1738),不明原因占36.82%(640/1738),在已知原因中, 自身免疫和凝血致不良妊娠(復(fù)發(fā)流產(chǎn))構(gòu)成比最高,自身免疫病中,APS致不良妊娠(復(fù)發(fā)流產(chǎn))構(gòu)成比最高。要點(diǎn)2 :不同于血栓型APS的是,產(chǎn)科型APS的抗磷脂抗體滴度和陽性率較低血清陰性APS多為非常規(guī)檢測(cè)的抗磷脂抗體陽性,如增加這些抗體檢查,可大大提高產(chǎn)科APS的診斷率;反復(fù)(2次以上)輔助生殖失敗也需考慮有無APS。不良妊娠相關(guān)APS的抗磷脂抗體陽性率和滴度均低:血栓APS發(fā)病機(jī)制為血栓介導(dǎo),中高滴度的抗磷脂抗體,血栓形成多見,部分可見血小板減少,但少見有病理性妊娠;與血栓型APS不同的是產(chǎn)科APS的發(fā)病機(jī)制為補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥、血栓等,可見中低度的抗磷脂抗體,陰離子型aPL抗體(抗磷脂酰絲氨酸抗體和抗磷脂酰乙醇胺抗體)多見及抗體滴度,偶見胎盤血栓,而血小板減少少見,僅有2.5-5%的APS患者同時(shí)有血栓和病理妊娠。LA與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有顯著相關(guān),檢測(cè)到低滴度β2GPI和ACL可能有助于不良妊娠APS的診斷。2003年第一次由Hughes 和 Khamashta提出血清陰性抗磷脂綜合征,與經(jīng)典APS相比, 血清陰性APS的臨床表現(xiàn)無顯著差異,2012年國外學(xué)者研究血清陰性APS及血清陽性APS發(fā)病特點(diǎn)提示兩組間血栓事件及產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異,因此不能僅依賴于傳統(tǒng)aPL來決策是否對(duì)這部分病人進(jìn)行臨床處理。存在血清陰性APS 的可能原因:假陰性治療后抗體轉(zhuǎn)陰;檢驗(yàn)方法不足;傳統(tǒng)抗體陰性,而其他aPL陽性,現(xiàn)行常規(guī)檢測(cè)不能覆蓋所有aPL。明確不良妊娠病因應(yīng)重點(diǎn)開展的項(xiàng)目:除抗心磷脂、β2GPI抗體和狼瘡抗凝物外,明確相關(guān),建議開展的項(xiàng)目為:抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體(aPS/PT)、抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體、抗IgA-β2糖蛋白I、抗磷脂酰乙醇胺、抗膜聯(lián)蛋白A5和A2,而抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物目前與不良妊娠關(guān)系不明確。反復(fù)IVF失敗需要評(píng)估的項(xiàng)目:1.母體因素:解剖因素:內(nèi)膜增生,黏膜下肌瘤,宮腔粘連,縱隔子宮等;子宮內(nèi)膜厚度和容受性:胚胎發(fā)育與子宮內(nèi)膜(胚胎植入窗是正常28天月經(jīng)周期的第20~24天)不協(xié)調(diào)一致,適時(shí)加雌激素調(diào)整內(nèi)膜厚度,補(bǔ)充孕激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)育同步化;血栓形成和結(jié)締組織?。耗δ墚惓? 纖溶活性減低;免疫因素:重點(diǎn)考慮有無APS. 2.胚胎因素:胚胎染色體異常(異常率為2.5%~60%,以平衡移位及羅氏移位最常見,婦女年齡大、夫妻染色體異常及母體糖尿病和糖耐量異??梢?。3.移植技術(shù)不過關(guān): 培養(yǎng)溫度、PH、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制,操作技術(shù)(胚胎應(yīng)放離子宮底2-3cm或子宮腔中部)。要點(diǎn)3:風(fēng)濕免疫病患者孕前評(píng)估對(duì)保證產(chǎn)婦和胎兒安全至關(guān)重要,評(píng)估項(xiàng)目包括四項(xiàng):①臟器損傷程度:疾病嚴(yán)重?fù)p害不應(yīng)懷孕(嚴(yán)重心臟病:心力衰竭、瓣膜病、動(dòng)脈瘤、嚴(yán)重肺病:間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、腎病(腎衰或炎癥慢性腎病)、最近有動(dòng)脈血栓形成、曾有危及生命的子癇或HELLP綜合癥)。②相關(guān)自身抗體:抗磷脂抗體: 增加流產(chǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn);抗SSA和抗SSB抗體-新生兒狼瘡風(fēng)險(xiǎn)(孕全程監(jiān)測(cè));抗ds-DNA抗體和核小體抗體:狼瘡活動(dòng)。③病情活動(dòng)度:多數(shù)風(fēng)濕病患者的備孕期或孕期病情活動(dòng):降低活胎率和足月分娩機(jī)會(huì)、增加圍產(chǎn)期死亡率;推遲妊娠(安全有效避孕),積極治療,病情穩(wěn)定6個(gè)月后再懷孕;孕期新發(fā)病,預(yù)后差: 如新出現(xiàn)PAN,死亡率高。④所使用的藥物毒性:許多抗風(fēng)濕藥對(duì)孕婦不安全,確保藥物低風(fēng)險(xiǎn),并與患者協(xié)商,如高風(fēng)險(xiǎn)藥:藥量逐漸減少至停藥,或改為低風(fēng)險(xiǎn)藥,隨訪6個(gè)月保證病情穩(wěn)定。男性禁用:CTX、SSZ、 沙利度胺、雷公藤;可用:HCQ、AZA、MTX、CsA、LEF、MMF、他克莫司;女性孕期+哺乳期禁用:CTX、MTX、LEF、MMF、沙利度胺、 雷公藤;可用:HCQ、 SSZ(補(bǔ)充葉酸)、 CsA、 AZA、他克莫司。規(guī)律1(男女有別):男性可用甲氨蝶呤、來氟米特和霉酚酸酯,而女性禁用;女性可用柳氮磺吡啶,而男性為提高受孕率,不能用;規(guī)律2:孕期能用的,哺乳期也能用(CsA哺乳期最好不用)。要點(diǎn)4:不管是RA、SLE還是SS, 均應(yīng)關(guān)注抗SSA/抗SSB陽性,雖然分娩心臟傳導(dǎo)阻滯胎兒風(fēng)險(xiǎn)僅1~2%,但一旦有該病史者,再次妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高10倍,且病情不可逆,死亡率20%,存活者中,67%需植永久心臟起搏器(華信醫(yī)院李曉梅,孩子1歲左右超過18斤可安裝),10%發(fā)展為嚴(yán)重心肌病??筍SA/抗SSB陽性者還可出現(xiàn)心臟多發(fā)畸形、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和卵圓孔未閉等。合并抗SSA和或抗SSB抗體陽性者孕期處理:1.單純抗SSA和抗SSB陽性,未生育者(發(fā)生胎兒傳導(dǎo)阻滯僅4%),孕期用小劑量激素+羥氯喹;2.孕中已有胎兒房室傳導(dǎo)阻滯合并心肌炎、慢性心衰或嚴(yán)重水腫,用地塞米松4mg/d+血漿置換直到分娩;3.懷過心臟傳導(dǎo)阻滯胎兒的孕婦再次妊娠(發(fā)生率增高10倍),從懷孕即開始預(yù)防治療可能有效,持續(xù)用羥氯喹,孕第14周和18周輸免疫球蛋白1g/kg.d,口服甲強(qiáng)龍?jiān)?4周32mg/d,16周減至16mg/d,24周減至8mg/d維持。要點(diǎn)5:與正常人一樣,風(fēng)濕免疫病患者可擁有自己的孩子,其成功關(guān)鍵是:好的懷孕時(shí)機(jī)、無重要臟器受累(Cr<2mg/dl,尿蛋白<0.5g/d)、病情已控制至少半年、激素量<15mg/d和未用影響生殖的免疫抑制劑至少3個(gè)月、孕期合理正規(guī)治療:可用一些毒性小的藥(羥氯喹,他克莫司,硫唑嘌呤和抗TNF生物制劑等),既保證胎兒健康,也保證病情不復(fù)發(fā), 新的發(fā)現(xiàn)是促進(jìn)懷孕;孕期定期隨訪。新的發(fā)現(xiàn)是結(jié)締組織病患者抗風(fēng)濕治療可促懷孕,風(fēng)濕免疫病累及全身各個(gè)臟器,其中包括生殖系統(tǒng)輸卵管不通和積水的原因中,除感染(盆腔結(jié)核,人型支原體,衣原體、淋病奈瑟氏菌,需氧菌或厭氧菌)外,可能包括風(fēng)濕免疫病導(dǎo)致的無菌性炎癥(衣原體感染可通過免疫病理機(jī)制損傷輸卵管黏膜)。要點(diǎn)6:病情加重的風(fēng)濕病孕婦是否引產(chǎn)取決于孕周數(shù)(孕12周內(nèi)還是孕12周以上)、病情活動(dòng)度(輕中重)、臟器受累嚴(yán)重性要點(diǎn)7:治療風(fēng)濕免疫病致不良妊娠所使用的基礎(chǔ)藥有差別狼瘡、干燥綜合征和未分化結(jié)締組織病: 以小量激素+羥氯喹為基礎(chǔ),可配合其他藥抗磷脂綜合征:以阿司匹林+低分子肝素為基礎(chǔ)(成功率80%),可配合小量激素和或羥氯喹等狼瘡合并抗磷脂綜合征:小量激素+羥氯喹+阿司匹林+低分子肝素為基礎(chǔ),可配合其他藥要點(diǎn)8:預(yù)防風(fēng)濕病不良妊娠再次發(fā)生, 需參考以前不良妊娠出現(xiàn)的孕周數(shù)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)孕早期異常者:孕前1~4周開始治療(如阿司匹林提前1月,低分子肝素從備孕月的月經(jīng)期后開始用)孕中晚期異常者:持續(xù)不中斷治療免疫和凝血指標(biāo)持續(xù)明顯異常者: 不建議中斷治療要點(diǎn)9:難治性或頑固性免疫性不良妊娠需強(qiáng)化治療,并在妊娠期頻繁監(jiān)測(cè),隨時(shí)調(diào)整方案第一步:孕前4周服小劑量阿司匹林,孕后盡早用低分子肝素(或備孕第6天),選達(dá)肝素或亭扎肝素或磺達(dá)肝癸鈉, 補(bǔ)充VD第二步:第一步+羥氯喹或小劑量激素(強(qiáng)的松10~15mg/d)第三步:第一步+羥氯喹+小劑量激素和(或)己酮可可堿和或輔酶Q10第四步:第一步+ 孕前用抗TNF制劑,孕后用丙種球蛋白第五步: + 血漿置換或免疫吸附第六步: + 其他如補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗(eculizumab)、美羅華等四.部分藥物使用說明1、主要針對(duì)T淋巴細(xì)胞的免疫抑制劑:環(huán)孢素的作用(李大金教授):改善胚胎著床:促進(jìn)孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移與侵襲;誘導(dǎo)母-胎界面的免疫耐受:改善人母-胎界面Th2優(yōu)勢(shì),上調(diào)母胎界面IL-10產(chǎn)生,下調(diào)IFN-γ產(chǎn)生;胎兒致畸率無增高, 保胎成功率80%左右(地屈孕酮75%)。使用方法:開始用: 同房后14天測(cè)尿hCG陽性,或IVF胚胎移植當(dāng)天;劑量:100-150mg/d(血藥濃度50~400ng/ml);使用時(shí)間: 50-60天,血HCG翻倍到10萬以上或B超有胎心時(shí)可停2016年英國風(fēng)濕病聯(lián)盟指南:①孕期可用環(huán)孢素(C類):孕期可用最低有效劑量(2.5~5.0mg/kg.d,證據(jù)1,推薦B,一致 100%),應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。②孕期可用硫唑嘌呤(D類):孕期可用,≤2mg/kg.d(證據(jù)2++,推薦B,一致 100%),否則增加?jì)胗變涸煅种骑L(fēng)險(xiǎn)(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)引起小鼠和兔胚胎骨骼和內(nèi)臟異常),未增加先天異常發(fā)生,雖可過胎盤, 但胎肝缺少肌苷酸鹽焦磷酸化酶,硫唑嘌呤不能活化,減少了對(duì)胎兒毒性。③他克莫司:孕期可用最低有效劑量(證據(jù)2-,推薦D,一致 99.5%),哺乳期女性亦可用(證據(jù)3,推薦D,一致 99.5%) 。④羥氯喹(C類):備孕女性風(fēng)濕病者可選藥之一,且孕期應(yīng)持續(xù)用(證據(jù)1++,推薦A,一致 100%),孕期可耐受,選HCQ(研究比氯喹多),孕期用小劑量羥氯喹防瘧疾,未增加先天異?;蛄鳟a(chǎn),250例SLE患者孕期用HCQ未增加遺傳異常和視覺聽覺受損。2、丙種球蛋白:優(yōu)勢(shì): (1) NK細(xì)胞量和活性高(最有效),降低TNF-α;(2)對(duì)絨毛膜下出血或血腫、免疫性宮內(nèi)生長遲緩或羊水少有效;(3)難治性APS(肝素、激素和阿司匹林不敏感)劣勢(shì): (1)選擇性IgA缺乏者禁用(致腎損或過敏性休克);(2)單用療效差(+強(qiáng)的松+阿司匹林+LMWH)療效較好,需防血栓;(3)價(jià)格高方法: 孕期每10~21天1次,每次400mg/kg, 注射后7~10天,測(cè)NK細(xì)胞和Th1/Th2比值,如果連續(xù)3~4周正常,可停用也有人建議:IVIG 首次20g/次10- 15g/1次/2-W,至24-30W;或5g/d×7d3、抗TNF-a生物制劑的治療(Beer教授):優(yōu) 勢(shì):(1)難治性患者: NK細(xì)胞活性高, TNF-α水平高,淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫及丙種球蛋白治療失敗; (2)合并子宮內(nèi)膜異位癥者較好;(3)試管嬰兒成功率高:備孕前用抗TNF-α治療,接種受精卵后用丙種球蛋白。劣勢(shì):價(jià)格較昂貴; 有潛在感染和腫瘤者不能用。藥物: (1) 融合蛋白類:恩利,益賽普,強(qiáng)克,安百諾; (2)單抗類: 修美樂和類克TNF-a抑制劑最新英國推薦意見:依那西普和阿達(dá)木單抗可用至孕中期(孕24周),而英夫利昔單抗可用至孕16周(證據(jù)2-,推薦D,一致強(qiáng)度 98.9%)整個(gè)孕期期均可用塞妥珠單抗(聚乙二醇化抗TNF人源抗體Fab段),因更少通過胎盤(證據(jù)2-,推薦D,一致強(qiáng)度 97.9%)4、低分子肝素:不僅僅是抗凝作用:抑制補(bǔ)體激活,減少免疫炎癥:主要機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗磷脂抗體,避免其與血管內(nèi)皮、血小板膜磷脂結(jié)合,減少血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化,雙相調(diào)節(jié)HCG(不是劑量越大越好)、抑制中性粒細(xì)胞趨化及吞噬、改善脂質(zhì)代謝,緩解高血脂、抗凝,抗血栓,促纖溶,改善血流動(dòng)力學(xué)5、G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)在妊娠中的作用:①提高試管嬰兒成功率:促卵泡發(fā)育、滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、胎盤形成;調(diào)節(jié)胚胎局部粘附、細(xì)胞遷移、組織重塑和血管形成;誘導(dǎo)免疫耐受,使TH1向TH2轉(zhuǎn)化,促產(chǎn)IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和免疫耐受性樹突狀細(xì)胞分化;增加子宮內(nèi)膜厚度,促進(jìn)內(nèi)膜受容性②預(yù)防化學(xué)因素致胎兒畸形總結(jié):免疫和凝血異常是引起不良妊娠的主要原因,免疫問題主要為彌漫性結(jié)締組織病(最多的是APS);不良妊娠類型多種多樣:死胎,早產(chǎn),嚴(yán)重子癇,先兆子癇,胎盤功能不全,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),長期不孕,羊水減少,試管嬰兒不能著床和宮外孕等;與正常人一樣,風(fēng)濕免疫病患者可擁有自己的孩子,但孕前評(píng)估、積極治療和密切隨訪對(duì)保證產(chǎn)婦和胎兒安全至關(guān)重要,積極正規(guī)的抗風(fēng)濕治療促進(jìn)正常懷孕;難治性或頑固性免疫性不良妊娠需強(qiáng)化治療,并在妊娠期頻繁監(jiān)測(cè),隨時(shí)調(diào)整方案。特別鳴謝:劉湘源教授患友之家。2019年01月05日
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黃建林主任醫(yī)師 中山六院 風(fēng)濕免疫科 他克莫司是治療風(fēng)濕病一個(gè)重要武器,其作用機(jī)制和使用注意事項(xiàng)概括如下。1.他克莫司的作用機(jī)制是什么?他克莫司(Tacrolimus,又稱FK506、普樂可復(fù))是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,是筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物。1984年藤澤公司在日本大阪筑波地區(qū)的土壤樣本中分離出筑波鏈霉菌,提取其代謝產(chǎn)物,通過發(fā)酵、純化,分離出FK506。FK506作為一種鈣調(diào)蛋白抑制劑,由于其高度親脂性,可以不需與任何細(xì)胞表面受體結(jié)合,就能夠很容易地穿越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),與胞漿內(nèi)親免素FK506結(jié)合蛋白相結(jié)合,抑制鈣調(diào)蛋白的磷酸酶活性,降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平,抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)的活性,從而抑制T細(xì)胞的活化,F(xiàn)K506還可以抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IFN-γ。另外研究發(fā)現(xiàn)FK506還能顯著抑制Th2細(xì)胞IL-10的產(chǎn)生,從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。FK506作為一種T細(xì)胞特異性的鈣調(diào)蛋白抑制劑,與CsA(Cyclosporine A)有相似的免疫抑制活性,但是體內(nèi)和體外研究均顯示FK506的免疫抑制作用比CsA強(qiáng)10-100倍。2.他克莫司已試用于治療哪些風(fēng)濕性疾病?有什么經(jīng)驗(yàn)?1989年FK506即作為免疫抑制劑。應(yīng)用于肝移植等多種臟器移植中。初期國內(nèi)外有少數(shù)臨床應(yīng)用在多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性活動(dòng)性肝炎、銀屑病和初發(fā)1型糖尿病的治療中的經(jīng)驗(yàn),顯示出一定療效。此后,在風(fēng)濕病的治療領(lǐng)域中開始了更多的嘗試,包括試用于難治或重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和系統(tǒng)性硬化。根據(jù)目前資料,該藥物有如下一些特點(diǎn):①免疫抑制作用強(qiáng),在其他免疫抑制劑治療無效時(shí)可試用;②用藥劑量小,不良反應(yīng)發(fā)生率低;③細(xì)菌和病毒感染率較低。有關(guān)上述治療經(jīng)驗(yàn)值得進(jìn)一步探討。3.他克莫司治療狼瘡腎炎時(shí)可采用什么給藥方案?FK506起始劑量0.1mg/(kg·d),分2次口服,間隔12小時(shí)空腹服用。最好用水送服,至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水,經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服,首劑須靜脈給藥。服藥3天后抽血檢測(cè)服藥12 h后全血藥物谷濃度,要求FK506谷濃度5~15 ng/ml。如濃度過低,可提高藥物劑量,但最大不超過0.15mg/(kg·d)。治療至少3個(gè)月,如果患者獲得完全緩解,F(xiàn)K506減量至0.08mg/(kg.d),血濃度維持在5-15ng/ml維持治療。出現(xiàn)下列情況及時(shí)調(diào)整FK506劑量:①血藥濃度15ng/ml時(shí),F(xiàn)K506減半,并復(fù)查血藥濃度;②SCr升高超過基礎(chǔ)值的30%,并超過正常范圍時(shí),劑量減半,一周后復(fù)查血藥濃度,如恢復(fù)正常,可繼續(xù)治療;如SCr進(jìn)一步升高,則停用FK506;③并發(fā)高糖血癥時(shí),F(xiàn)K506劑量減半,如血糖漸恢復(fù)正常,可繼續(xù)使用,否則退出治療;④出現(xiàn)心律失常、肝功能損害、WBC減少(<3×103/L)等并發(fā)癥時(shí),F(xiàn)K506劑量減半,如不能恢復(fù)正常,則停藥;⑤并發(fā)感染時(shí)暫時(shí)停藥,感染控制后,繼續(xù)使用。4.他克莫司有哪些副作用?一般在允許血藥濃度范圍內(nèi)用藥是安全的。常見的藥物不良發(fā)應(yīng)有:高血壓、震顫、頭痛、失眠、知覺異常、視覺異常、腎功能異常(尿量減少、血尿素氮、肌酐升高等)、腹瀉、便秘、惡心、血糖升高、高血鈣、高尿酸血癥、白細(xì)胞升高、貧血、過敏、并發(fā)感染等。一般輕度不良發(fā)應(yīng)者可不影響用藥,嚴(yán)重者應(yīng)根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量,甚至停藥。5.他克莫司應(yīng)用中應(yīng)注意哪些事項(xiàng)?對(duì)下列參數(shù)應(yīng)作常規(guī)監(jiān)測(cè):血壓、心電圖、視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質(zhì)濃度、血肌酐、尿素氮、血液學(xué)參數(shù)、凝血值及肝功能。若上述參數(shù)發(fā)生了有臨床意義的變化,應(yīng)重新審核FK506的用量。曾報(bào)道過幾例與FK506治療相關(guān)的神經(jīng)性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。因此,對(duì)有上述不良事件的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。如出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀,須立即重新考慮劑量。曾有報(bào)道幾例患者發(fā)生嚴(yán)重震顫和運(yùn)動(dòng)性(表達(dá)性)失語癥,這些可能是嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的征兆。如同其他免疫抑制劑一樣,也有報(bào)告使用FK506的患者出現(xiàn)EB病毒相關(guān)性的淋巴細(xì)胞增生癥。對(duì)于新采用FK506治療的患者,EB病毒相關(guān)性淋巴細(xì)胞增生癥可能是由于以前的免疫抑制治療過度引起。對(duì)于使用FK506進(jìn)行搶救治療的患者,不應(yīng)合并使用抗淋巴細(xì)胞治療。FK506不能與環(huán)孢素合用。FK506與視覺及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。因此服用FK506并已出現(xiàn)上述不良作用的患者,不應(yīng)駕車或操作危險(xiǎn)機(jī)械。此種影響可能會(huì)因喝酒而加重。2018年12月26日
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楊敏主治醫(yī)師 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 中醫(yī)科 先來說說風(fēng)濕病。注意,不管是中醫(yī)還是西醫(yī),都有“風(fēng)濕”這個(gè)概念。中醫(yī)對(duì)風(fēng)濕的解釋很接地氣,就是感受“風(fēng)寒濕”導(dǎo)致的一系列關(guān)節(jié)肌肉疼痛腫脹的證候。但中醫(yī)的風(fēng)濕和我們這里講的西醫(yī)的風(fēng)濕完全是兩碼事。病人經(jīng)常問的一個(gè)問題就是:“醫(yī)生,我月子期間吹了空調(diào),現(xiàn)在全身關(guān)節(jié)疼痛,是不是風(fēng)濕病?。俊边@個(gè)問題完整科學(xué)的回答應(yīng)該是:“從中醫(yī)角度上講,你月子期間受風(fēng)寒,結(jié)合舌象、脈象、證候來看,可能是中醫(yī)風(fēng)濕癥。但不一定是西醫(yī)的風(fēng)濕病。如果需要排除風(fēng)濕病,需要進(jìn)一步做相關(guān)的檢查?!闭胬?。更要命的是,您有可能還是一頭霧水。不要緊,記住三點(diǎn):關(guān)節(jié)肌肉痛不一定是西醫(yī)講的風(fēng)濕?。伙L(fēng)濕病學(xué)相關(guān)檢查可能完全正常;如果檢查正常,但癥狀又明顯咋辦?中醫(yī)來解決!那么到底什么是風(fēng)濕病呢?其實(shí)西醫(yī)講的風(fēng)濕,是一大類疾病,有200多種,這些疾病大多侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管等組織,以疼痛、發(fā)熱、皮疹為主要癥狀。比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、脊柱關(guān)節(jié)病、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合征、硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、成人Still病,幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、賴特綜合征、混合性結(jié)締組織病、風(fēng)濕性多肌痛、重疊綜合征、白塞病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性紅斑、血栓閉塞性脈管炎、抗磷脂綜合征、雷諾綜合征、紅斑性肢痛癥、結(jié)節(jié)性脂膜炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、大骨節(jié)病、骨壞死、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、焦磷酸鈣雙水化物沉積癥、內(nèi)分泌性骨關(guān)節(jié)病......這些病名很陌生?沒關(guān)系。相信類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大家是聽說過的,其他那些奇怪的病名,和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一樣都屬于風(fēng)濕病。有的患者要問了,我到風(fēng)濕免疫科看病,醫(yī)生給我診斷為“結(jié)締組織病”,結(jié)締組織病是風(fēng)濕病嗎?其實(shí)是這樣的,首先搞清楚什么是“結(jié)締組織”。結(jié)締組織包括血液、淋巴;松軟的結(jié)締組織比如韌帶(我們常常講關(guān)節(jié)韌帶拉傷)、肌肉;較堅(jiān)固的比如骨、關(guān)節(jié)、軟骨。這些組織在體內(nèi)廣泛分布,具有連接、支持、營養(yǎng)、保護(hù)等多種功能。仔細(xì)想一想,我們所說的風(fēng)濕病,不就是主要侵犯這些組織嗎?比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要侵犯關(guān)節(jié)骨和軟骨;系統(tǒng)性紅斑狼瘡可破壞血液系統(tǒng),銀屑病會(huì)引起皮膚的損害......所以啊,所謂結(jié)締組織病,從很大程度上講,很多時(shí)候都屬于風(fēng)濕病的范疇。好了,再來掰一掰自身免疫病。很多患者不是很清楚,為什么風(fēng)濕病需要到免疫病學(xué)科、風(fēng)濕免疫科、中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫科區(qū)治療。我們講,風(fēng)濕病是疑難雜癥,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,發(fā)病原因也各有不同。很少有一種風(fēng)濕病是某個(gè)特定的原因引起的。如果是這樣的話,我們就針對(duì)這個(gè)特定的發(fā)病原因治療,豈不是可以根治?很遺憾,風(fēng)濕病大多是在遺傳的基礎(chǔ)上多種因素誘發(fā)的一類疾病,而且遺傳不一定是決定性因素。這些誘發(fā)因素,包括細(xì)菌、病毒感染、化學(xué)污染、作息不規(guī)律、熬夜、過勞、精神刺激......總而言之,不健康的生活工作方式、心態(tài)都是誘發(fā)因素,因?yàn)檫@些因素會(huì)引致免疫低下和紊亂,導(dǎo)致自身免疫性炎癥。啥意思???什么是自身免疫啊?舉個(gè)簡單的例子。我們的身體好比一個(gè)國家,都是有安全防御系統(tǒng)的(比如軍隊(duì))。如果因?yàn)檫z傳原因,防御系統(tǒng)肯定弱,是不是容易被敵人侵犯?這是發(fā)病原因的一方面。另一方面,敵人(病毒、細(xì)菌)侵犯的時(shí)候,我們的部隊(duì)是不是要奮起抵抗,盡全力殺死敵人?這樣固然很好,可以防止疾病的發(fā)生。但問題是,這些敵人很狡猾,很多時(shí)候偽裝成"自家人",這樣的結(jié)果就是防御系統(tǒng)在殺死真正敵人的同時(shí),很多時(shí)候會(huì)傷及“自家人”,從而導(dǎo)致自身免疫病。風(fēng)濕病、結(jié)締組織病的發(fā)病原因多種多樣,在臨床上很多時(shí)候都與自身免疫存在密切的關(guān)系。因此,這三個(gè)疾病概念有彼此交叉重疊的地方,但也不完全一致。記住一點(diǎn):如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶、皮膚這些結(jié)締組織出現(xiàn)紅腫、疼痛、瘙癢、發(fā)熱、皮疹等癥狀,其他科室又無法明確診斷,那么風(fēng)濕科、風(fēng)濕免疫科、免疫病科等等可能是正確的選擇。祝您安康。本文系楊敏醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(bdsjw.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年11月26日
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葉華主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病科看什么病,很多人甚至是非專科醫(yī)生都搞不清楚。作為一位長期從事風(fēng)濕科工作的醫(yī)生,經(jīng)常見到患者抱怨在各大醫(yī)院轉(zhuǎn)了一圈,最后才知道自己得了風(fēng)濕免疫病。為了減少類似情況的發(fā)生,今天咱們就來講講什么情況需要看風(fēng)濕免疫科。1.關(guān)節(jié)痛:風(fēng)濕科最??吹陌Y狀就是關(guān)節(jié)疼痛。如果關(guān)節(jié)不僅疼痛還出現(xiàn)了腫脹,我們就稱作“關(guān)節(jié)炎”。幾乎所有的風(fēng)濕病都可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的癥狀,如果長期不治療的話,有些疾病比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形,后果十分嚴(yán)重。另外,常見的引起關(guān)節(jié)痛的疾病譬如——痛風(fēng)也是在風(fēng)濕科就診的;因此,出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛請(qǐng)第一時(shí)間到風(fēng)濕科就診,盡快確診風(fēng)濕病,及時(shí)治療可以大大縮短你走冤枉路的時(shí)間。2.頸腰痛:除了四肢的關(guān)節(jié)痛,風(fēng)濕病中還有一類疾病是以腰痛和頸肩痛為主要表現(xiàn)的,比如強(qiáng)直性脊柱炎。如果50歲之前就出現(xiàn)腰痛的癥狀,或者出現(xiàn)足跟痛、眼睛紅或者家族中有類似病史,或是有牛皮癬病史的病人,需要到風(fēng)濕科排查是否有這類疾病。3.雷諾現(xiàn)象:雷諾現(xiàn)象是風(fēng)濕病的常見癥狀,表現(xiàn)為手指遇冷變白、變紫;很多病人誤以為是自己體質(zhì)虛,其實(shí)多半是風(fēng)濕病的首發(fā)表現(xiàn)。許多病人出現(xiàn)這個(gè)癥狀先就診于血管外科,其實(shí)這往往是風(fēng)濕病的表現(xiàn)。雷諾現(xiàn)象是由于手指缺血所致,如果嚴(yán)重的可以出現(xiàn)指端破潰,甚至需要截肢,后果是非常嚴(yán)重的。因此一旦出現(xiàn)建議就診風(fēng)濕科。4.長期發(fā)熱:發(fā)熱常見的原因是感染,門診有不少病人發(fā)熱超過2周以上,常見的檢查也查不清楚原因,或者用了很多抗生素也不見好,這種時(shí)候建議查查風(fēng)濕病。因?yàn)橛泻芏囡L(fēng)濕病都可以表現(xiàn)為長期發(fā)熱。5.口眼干燥:很多病人長期口干眼干,甚至歲數(shù)不大,牙齒就片狀脫落或是有很多蛀牙,或者欲哭無淚,這種情況很多是干燥綜合征的表現(xiàn),有些干燥綜合征患者會(huì)出現(xiàn)腮腺腫或淚腺腫大,往往被當(dāng)做腫瘤切除。因此,如果有口眼干燥或腮腺、淚腺腫大的情況,也建議看風(fēng)濕科。6.反復(fù)性口腔潰瘍:很多人認(rèn)為經(jīng)常出現(xiàn)口腔潰瘍是飲食不當(dāng)或“上火”的表現(xiàn),但部分病人如果伴有眼睛紅、皮疹、外陰潰瘍,或是傷口易化膿等情況,很可能是風(fēng)濕病的表現(xiàn)。臨床上不少白塞病的病人就是出現(xiàn)口腔潰瘍多年之后出現(xiàn)動(dòng)脈瘤破裂等嚴(yán)重的血管病變才來就診,往往導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。因此,早期到風(fēng)濕科篩查很重要。7.肌痛肌無力:出現(xiàn)四肢肌肉疼痛,手臂上舉或下蹲站起困難,很可能是風(fēng)濕病的一種——炎性肌病的表現(xiàn),這種疾病多伴隨有血生化檢查中肌酸激酶的升高;還有其他的多種風(fēng)濕病也會(huì)引起肌肉病變,因此出現(xiàn)上述癥狀也建議盡快到風(fēng)濕科就診。8.疑難雜癥:風(fēng)濕病常常是多系統(tǒng)表現(xiàn),比如出現(xiàn)尿檢異常,血細(xì)胞減少,或者肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等等,甚至有些病人表現(xiàn)為四肢麻木、昏迷抽搐。有不少是診斷不清的疑難病,因此,如果有多個(gè)臟器受損,又找不到原因,建議到風(fēng)濕科就診。本文系葉華醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(bdsjw.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年11月26日
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趙爭(zhēng)敏副主任醫(yī)師 ??谑兄嗅t(yī)醫(yī)院 風(fēng)濕科 老趙有話說 第二講類風(fēng)濕因子是大家所熟知的一個(gè)化驗(yàn)項(xiàng)目,那么我們?cè)谑裁磿r(shí)候需要查驗(yàn)類風(fēng)濕因子呢? 一般來說,在關(guān)節(jié)疼痛的時(shí)候,大家?;?yàn)類風(fēng)濕因子。那么,類風(fēng)濕因子(-)和(+)分別是能說明什么問題?類風(fēng)濕因子是抗抗體,它的意義是比較復(fù)雜的,那我們簡單說一下。 1類風(fēng)濕因子在老年人,也就是正常的老 年人可以出現(xiàn)低滴度升高。換句話說,正常的老年人去體檢,如果沒有任何的不舒服,檢查沒有任何的不正常,那么他的類風(fēng)濕因子(+)只是人體老化的表現(xiàn),不需要任何特殊處理,只需要隨訪。 2一些慢性感染的患者,比方說乙型肝炎,結(jié)核,它都可以出現(xiàn)類風(fēng)濕因子升高或陽性,對(duì)于這類患者,你不能說看到類風(fēng)濕因子高就說他有風(fēng)濕病或者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,只需要治療這個(gè)疾病本身就可以了。當(dāng)然,如果這個(gè)病人確實(shí)有些關(guān)節(jié)腫痛,關(guān)節(jié)破壞,那真的合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎了你再治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。 3如果患者只查了類風(fēng)濕因子(-),沒有檢查其它的指標(biāo),比方說ccp,血沉等,那么也不能說它就沒有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。因?yàn)橛械念愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者一輩子也不產(chǎn)生類風(fēng)濕因子,他照樣是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。 你可能會(huì)說:讓我化驗(yàn)類風(fēng)濕因子有什么用?這個(gè)問題很好。類風(fēng)濕因子是1個(gè)參考,它的臨床意義是由醫(yī)生根據(jù)您的情況綜合來決定的,比方說根據(jù)你是否有關(guān)節(jié)腫脹,疼痛,關(guān)節(jié)破壞等等。 疾病的診斷與治療最好是請(qǐng)專業(yè)的醫(yī)生給您判斷,您的意見,你自己的想法可以與醫(yī)生交流,最好不要自己診斷,然后自己去拿藥,那樣會(huì)耽誤你的病情的。 本文系趙爭(zhēng)敏醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(bdsjw.cn)發(fā)布,未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年10月23日
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接紅宇副主任醫(yī)師 南醫(yī)三院 風(fēng)濕免疫科 羥氯喹是從抗瘧藥衍化而來的,二戰(zhàn)期間科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗瘧疾的藥物對(duì)風(fēng)濕免疫病也有治療效果,進(jìn)而進(jìn)行研究并合成了羥氯喹,其治療風(fēng)濕免疫病的效果較好且比傳統(tǒng)的抗瘧藥副作用更小。羥氯喹在風(fēng)濕免疫疾病中,可發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用,用于多種風(fēng)濕免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、嗜酸性筋膜炎、皮肌炎、干燥綜合征、硬皮病的治療,效果較好且安全性較高,懷孕期間也可使用。作為臨床治療風(fēng)濕免疫病的基礎(chǔ)藥物,不但有調(diào)節(jié)免疫、抗炎的作用,還有很多伴隨作用,如光保護(hù)、抗血栓、降脂、降糖等作用,堪稱神藥。1.光保護(hù)作用:研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹具有光保護(hù)作用,可以減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的光過敏,這可能與羥氯喹抗炎作用相關(guān);2.抗血栓作用:羥氯喹可以抑制血小板黏附聚集,具有抗血栓的作用;3.降脂作用:羥氯喹可以降低總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白,特別是對(duì)于同時(shí)接受激素治療的患者。4.降糖作用:羥氯喹可以抑制胰島素在高爾基體中的降解,從而降低血糖。雖然羥氯喹具有多種治療作用,但羥氯喹也有多種副作用,在長時(shí)間使用時(shí)需要注意監(jiān)測(cè)。羥氯喹的副作用主要有:1、部分患者會(huì)出現(xiàn)眼部病變,如果有出現(xiàn)眼部不適,視力下降的、視力模糊、視野缺損的情況,及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生,停藥或者減藥,并行眼底檢查;2、皮疹,少部分患者會(huì)出現(xiàn)皮疹情況,停藥或者減藥一般可以恢復(fù)正常;3、色素沉著,皮膚變黑,停藥或者減藥可恢復(fù)。2018年09月18日
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風(fēng)濕病相關(guān)科普號(hào)

嚴(yán)青然醫(yī)生的科普號(hào)
嚴(yán)青然 副主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(西院)
過敏科
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王慧蓮醫(yī)生的科普號(hào)
王慧蓮 副主任醫(yī)師
河南省中醫(yī)院
風(fēng)濕科
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王曉棟醫(yī)生的科普號(hào)
王曉棟 副主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(南院)
風(fēng)濕病科
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