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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性期反應(yīng)物，是由肝臟產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)。CRP的正常范圍是0-10mg/L。在組織損傷、感染或其他炎癥存在時，CRP會升高，甚至高達100-1000倍。CRP升高提示身體內(nèi)有炎癥，這個“炎癥”既包括感染性的炎癥，比如細菌感染、病毒感染，也包括非感染性的炎癥，比如免疫系統(tǒng)疾病（紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、腫瘤、創(chuàng)傷、糖尿病等。病毒感染時，CRP升高程度往往低于細菌感染。家長最關(guān)心的可能是CRP高到多少就是細菌感染？遺憾的是，CRP沒有一個具體的數(shù)值可以明明白白地區(qū)分出來細菌感染或病毒感染。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP40mg/L以上更可能是細菌感染，但并非絕對，病毒感染也有這樣的升高。CRP本身不是一個診斷性的指標(biāo)，孩子到底是細菌還是病毒感染，更多的是看臨床癥狀，還有醫(yī)生的體格檢查、或者其他的輔助檢查來綜合給出結(jié)論。2022年03月12日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 克羅諾桿菌感染菌不耐高溫，而且，嬰幼兒配方奶粉的原料奶粉在生產(chǎn)過程中是經(jīng)過巴氏殺菌的，足以殺死存在的克羅諾桿菌感染。那么，嬰幼兒配方奶粉中的克羅諾桿菌感染是從何而來的呢？目前，公認的看法是，可能主要來源于以下幾種途徑：1、奶粉以外的各種未經(jīng)殺菌的原材料（如核苷酸）。2、嬰幼兒配方奶粉的加工過程。如，生產(chǎn)設(shè)備不干凈等污染帶入。有研究表明，從奶粉加工車間的地面、干燥塔外部和包裝車間等部位均曾分離出阪崎腸桿菌。3、通過生產(chǎn)的原料，在包裝運輸中的污染。4、干法生產(chǎn)包裝袋內(nèi)已污染帶入或存在污染。5、包裝不嚴(yán)，薄膜袋漏氣等。6、沖調(diào)嬰幼兒配方奶粉時的周圍環(huán)境或者被污染的器具和雙手等。沖調(diào)好的奶粉是細菌很好的養(yǎng)分來源，在室溫下，阪崎腸桿菌的增殖速度非常快。2022年02月20日362
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解俊杰副主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 腎移植科 什么是BK病毒感染？腎移植術(shù)后BK病毒感染如何處理？1、BK病毒簡介多瘤病毒（polyomavirus；PV）是一種廣泛分布于脊椎動物體內(nèi)的病毒，它可在很多不同種系的天然宿主范圍內(nèi)傳播，具有促使多種類型細胞發(fā)生腫瘤變異的能力。因其可誘發(fā)小鼠患多發(fā)性腫瘤，因此以“多瘤”一詞命名此類病毒[1]。人類是I類和II類多瘤病毒的天然宿主，兩類病毒的名稱分別為BK病毒（BKV）和JC病毒（JCV）。BK病毒與JC病毒和SV40病毒同屬多瘤病毒屬（polyomavirus；PV），是一種無包膜的雙鏈環(huán)狀DNA病毒。流行病學(xué)、病毒學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)顯示BK病毒可與人類宿主共同演化，具有廣泛傳播、低發(fā)病率、潛伏共存和無癥狀復(fù)制的特性。關(guān)于BK病毒最早的報道是在1971年，Gardner醫(yī)生從一名腎移植術(shù)后并發(fā)輸尿管狹窄病人的尿液中分離出該病毒，并用該病人的姓名命名了這種BK病毒。BK病毒是的原發(fā)感染多發(fā)生在兒童時期，健康人群中隱性感染很常見。文獻報道，檢測成人BK病毒血清抗體，發(fā)現(xiàn)陽性率可以高達80%以上。BK病毒主要經(jīng)呼吸道初次感染后常潛伏于腎小管上皮細胞中，還可以潛伏在淋巴組織及肝、肺、眼、腦等組織器官。Rosen等人于1983年首次發(fā)表了BK病毒致腎小管間質(zhì)腎炎的報道，報道來自一位患原發(fā)性免疫缺陷?。ǚ瞧鞴僖浦玻┑?歲兒童，患兒的尿檢中存在大量BK病毒，血液病毒培養(yǎng)呈陽性結(jié)果，同時在腎活檢標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了廣泛的病毒包含體。然后在上世紀(jì)九十年代中期，Purighalla等人最先報道認為BK病毒的出現(xiàn)是導(dǎo)致腎移植術(shù)后移植物腎病的一種可能因素，由此開始大規(guī)模的系列病例報道。BK病毒出現(xiàn)在尿液中稱為病毒尿癥（viruria），出現(xiàn)在血液中稱為病毒血癥（virmia）。BK病毒相關(guān)性腎?。˙KVAN）則定義為BK病毒出現(xiàn)在腎實質(zhì)中，其伴隨證據(jù)是腎小管間質(zhì)性腎炎或爬升的血清肌酐指標(biāo)，與美國腎移植學(xué)組對移植物腎病的定義相一致。通常在人體正常的情況下無明顯的臨床癥狀，當(dāng)宿主免疫功能降低或受到抑制時BK病毒可以重新激活，原因可能是移植后長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致患者免疫功能低下，與抗BK病毒特異性T細胞受到抑制所致有關(guān)。BK病毒大量激活后，6-10%的腎移植患者因BK病毒感染可致BK病毒相關(guān)性腎病（BKVAN），導(dǎo)致移植腎功能出現(xiàn)隱匿性的損害，約50-70%的BKVAN受者最終可能會移植失敗。BKVAN是導(dǎo)致受者移植腎功能損害的一個重要的原因,已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)界的共識。曾經(jīng)有學(xué)者針對BK感染激活和BKVAN的發(fā)生進行過一系列的研究，但發(fā)現(xiàn)影響其感染再激活的危險因素很多，目前爭議較大，部分研究結(jié)果甚至相反。而且目前沒有直接針對BK病毒的免疫預(yù)防策略，不存在抗BK病毒的疫苗。雖然聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白具有抗BK病毒的療效，但沒有人將其應(yīng)用在BK病毒的預(yù)防方面。所以臨床上對BK病毒相關(guān)性腎病最有效的治療方式就是早期診斷，同時控制抗排斥藥物的劑量以及配合抗病毒藥物（如西多福韋或來氟米特等）使用。BK病毒感染和BKVAN的早期診斷和干預(yù)治療對腎移植術(shù)后受者預(yù)后具有重要的臨床意義。2、BK病毒臨床表現(xiàn)有些免疫功能正常的人群在BKV原發(fā)感染時會出現(xiàn)“流感樣”癥狀，如上呼吸道癥狀、發(fā)熱等。10%～68%的腎移植受者在BKV活化、復(fù)制時通常沒有臨床癥狀。BKVN的臨床癥狀也不典型，且與移植腎功能不全密切相關(guān)。血清肌酐可為正常水平（BKVNA期）或升高（BKVNB期或C期）。有些患者會出現(xiàn)膀胱炎、尿路梗阻、淋巴管瘤、腎盂積水、尿道感染，這些雖然不是BKVN的特征性表現(xiàn)，但可能提示了病毒復(fù)制、局部損害、炎癥及病毒血癥。從一過性移植物失功進展至無法逆轉(zhuǎn)的腎衰竭，移植物功能的持續(xù)降低提示病程進展。有研究顯示，在移植后9～12個月時，BKV陽性者的平均腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate，GFR）顯著低于陰性對照組。事實上，人類感染病毒后往往都是靠自身的免疫系統(tǒng)來清除。病毒和細菌不同，病毒不具備完整的細胞結(jié)構(gòu)，需要借助宿主細胞來完成“繁衍”。?因此，我們需要的是，既能精準(zhǔn)針對病毒，又不影響宿主細胞代謝的藥物，但這種藥物很難找到。3、BK病毒診斷3.1尿細胞學(xué)檢查尿液中出現(xiàn)“誘餌細胞”（decoycells）是BKV感染的特點之一。BKV感染的脫落尿路上皮和腎小管上皮細胞在光學(xué)顯微鏡下最具特征性的表現(xiàn)是細胞核內(nèi)出現(xiàn)包涵體，這種細胞被稱為decoy細胞。檢測方法主要是尿沉渣細胞學(xué)涂片，可通過巴氏染色或相差顯微鏡等方法觀察尋找陽性細胞。decoy細胞可作為BKV感染早期或治療后的一種篩查方法，其陰性不能排除BKV感染，而其陽性時往往尿BKVDNA呈中高水平。3.2定量聚合酶鏈反應(yīng)由于BKVN早期表現(xiàn)為BKV尿癥和BKV血癥，定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）法檢測腎移植受者尿液、外周血中BKVDNA載量成為臨床早期監(jiān)測疾病變化的重要方法。BKVN與尿液、血液中BKVDNA載量有密切關(guān)系，當(dāng)尿液BKVDNA載量＞1.0×107copies/mL且血液BKVDNA載量＞1.0×104copies/mL時，病變發(fā)展成為BKVN的風(fēng)險極高。國內(nèi)數(shù)據(jù)也證實，血液BKVDNA載量≥1.0×105copies/mL作為預(yù)測BKVN發(fā)生的陽性指標(biāo)，其陽性預(yù)測值高達83.3%。因此，血液BKVDNA載量越高，發(fā)生BKVN的風(fēng)險越大；而對于血液檢測陰性但尿液BKVDNA載量高的患者，也需定期復(fù)查并警惕病情惡化。3.3活組織檢查移植腎組織活檢是特異性診斷BKVN的金標(biāo)準(zhǔn)，其病理特征性表現(xiàn)是上皮細胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜堿性病毒包涵體，但需免疫組織化學(xué)檢測確認，有時無包涵體的病例也可出現(xiàn)免疫組織化學(xué)檢測陽性。較常見的免疫組織化學(xué)法是SV40或LT抗原染色。移植腎組織活檢結(jié)果聯(lián)合是否存在腎小管間質(zhì)腎炎表現(xiàn)或是否合并血清肌酐升高等證據(jù)可確診BKVN。4、BK病毒感染監(jiān)測和篩查根據(jù)KDIGO2009年提出的建議，對于所有腎移植受者，建議至少按以下頻率通過血液BKV核酸定量檢測篩查BKVDNA載量：（1）腎移植術(shù)后3～6個月，每月檢測1次血液BKVDNA載量；（2）腎移植術(shù)后7～12個月，每3個月檢測1次血液BKVDNA載量；（3）當(dāng)出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高時或急性排斥反應(yīng)治療后。AST2013年提出的監(jiān)測策略是腎移植術(shù)后2年內(nèi)每3個月檢測1次BKVDNA載量，之后每年1次，直至第5年。這樣，至少80%～90%具有發(fā)生BKVN風(fēng)險的受者可以在移植物失功前得到早期診斷和及時治療。在所有成人和兒童腎移植受者中應(yīng)定期按照以下策略對BKV復(fù)制情況進行篩查，以達到BKVN早期診斷和及時治療的目標(biāo)[2]：（1）在移植后3個月內(nèi)，檢測尿液decoy細胞每2周1次，3～6個月每月1次，7～24個月每3個月1次；（2）如出現(xiàn)陽性結(jié)果，再接受BKV血癥的檢查，或6個月內(nèi)每月1次血液BKVDNA載量檢查，7～24個月每3個月1次。5、BKV治療進展當(dāng)血液BKVDNA載量持續(xù)陽性（＞1.0×104copies/mL）或者尿液BKVDNA載量持續(xù)升高時，建議減少免疫抑制劑的劑量[4]。常用方案包括：（1）首先將鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurininhibitor，CNI）劑量降低25%～50%，之后抗增殖藥物劑量降低50%，并逐漸停止；（2）首先將抗增殖藥物劑量降低50%，之后CNI劑量降低25%～50%。關(guān)于目前BKV治療方面的研究進展。5.1基礎(chǔ)治療方案——降低免疫抑制劑降低免疫抑制劑劑量是BKV血癥或BK病毒相關(guān)性腎?。˙KVAN）的首選干預(yù)措施，特別是減少抗增殖類藥物，霉酚酸酯或硫唑嘌呤。臨床上將他克莫司換成低劑量環(huán)孢素（CsA）也被證實具有一定的療效。究其原因，在BKV復(fù)制中，細胞內(nèi)受體親環(huán)素（CypA）和活化T細胞核因子起促進作用。而CsA可以結(jié)合胞內(nèi)CypA，并能抑制NFAT的去磷酸化，降低它們的活性，從而抑制BKV的復(fù)制。其它治療藥物的臨床觀察研究大多也是以減少免疫抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。在已經(jīng)充分降低免疫抑制劑劑量的情況下，血液BKV-DNA載量仍持續(xù)升高時，需考慮加用抗病毒藥物。5.2進階治療方案——抗病毒藥物研究表明，僅僅靠降低免疫抑制劑的劑量并不能使所有BKV感染或BKVAN得到有效控制，尤其是不能起到清除病毒的效果，因此還需要使用抗病毒藥物來聯(lián)合治療?？共《舅幬锿ㄟ^影響病毒生命周期的某個環(huán)節(jié)（包括病毒進入細胞的通路、病毒DNA合成或衣殼蛋白表達通路等），來抑制病毒的發(fā)展。5.3靜脈注射免疫球蛋白靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）含有高滴度強力的BKV中和抗體。免疫球蛋白不穿入細胞內(nèi)，可以直接中和BKV或間接發(fā)揮免疫調(diào)理作用。Sharma等（2009年）和Dheir等（2011年）都報道了減少免疫抑制劑聯(lián)合IVIG對BKVAN治療更有效。5.4來氟米特聯(lián)合mTOR抑制劑（mTORi）來氟米特可以通過抑制嘧啶合成，來阻礙E2F家族轉(zhuǎn)錄因子通路，從而抑制病毒基因的復(fù)制以及在宿主細胞中的增殖。另外，來氟米特的活性代謝物A771726能降低PDK1和Akt的磷酸化，抑制BKV基因組的早期表達。西羅莫司和依維莫司作為mTORi，西羅莫司能明顯抑制p70S6K的磷酸化，降低BKV大T細胞抗原的表達，呈劑量相關(guān)性。體外研究顯示，來氟米特和mTORi（西羅莫司等）的聯(lián)合使用可以更加有效抑制BKV進行DNA復(fù)制及蛋白質(zhì)的合成。因此有研究者認為，來氟米特聯(lián)合西羅莫司可能是一種有效治療BKV感染的方法。5.5.BKVDNA復(fù)制及靶點藥物：西多福韋和布羅福韋酯西多福韋（Cidofovir）是一種核苷類似物，通過抑制病毒DNA聚合酶來抑制病毒的復(fù)制。有研究表明，西多福韋在治療BKV感染有一定的療效，由于其具有比較強的腎毒性，因此限制了在臨床中的應(yīng)用。MühlbacherT等（2019年）研究使用低劑量的西多福韋結(jié)合mTORi在治療BKVAN患者時，可有效的清除BKV，保護移植腎的功能。羅福韋酯（Brincidofovir）是西多福韋的脂質(zhì)衍生物（即CMX001），經(jīng)口服途徑被人體吸收，且腎毒性較低。在一項體外實驗中，CMX001抑制BKV復(fù)制的效果比西多福韋具有更長的持續(xù)作用，對體外相關(guān)宿主細胞的副作用較少。但是在腎移植方面的臨床實驗較少，還需更多的研究證實其作用及應(yīng)用價值。5.6.氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素，例如諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，可通過抑制Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶以抑制細菌DNA復(fù)制的抗生素，并被認為具有抑制BKV早期編碼區(qū)編碼的T-Ag的解旋酶活性。但是由于該類藥物具有較多不良反應(yīng)如肝腎毒性，因此使用期間需嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能。5.7.其他方法——T細胞免疫治療美國M.D.Anderson癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)布了利用BKV特異性T細胞免疫療法治療進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）的ΙΙ期臨床實驗結(jié)果。通過向PML患者體內(nèi)注射活化的外源性異體BKV特異性的T細胞，可顯著緩解PML的臨床癥狀和影像學(xué)特征。利用T細胞免疫治療在PML患者中的積極結(jié)果為BKVAN的治療提供了新的思路。參考文獻石炳毅等.器官移植受者BK病毒感染和BK病毒性腎病臨床診療規(guī)范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):31-36CyclophilinAandNuclearFactorofActivatedTCellsAreEssentialinCyclosporine-MediatedSuppressionofPolyomavirusBKReplication[J]AmJTransplant,12(9),2348-62DOI:10.1111/j.1600-6143.2012.04116.xHurdissDL.TheStructureofanInfectiousHumanPolyomavirusandItsInteractionswithCellularReceptors.[J]Structure.2018Jun5;26(6):839-847.e3.doi:10.1016/j.str.2018.03.019JouveT,RostaingL,MalvezziP.PlaceofmTORinhibitorsinmanagementofBKVinfectionafterkidneytransplantation.[J]Nephropathol.2016;5(1):1-7.DOI:10.15171/jnp.2016.01AmbalathingalGR,FrancisRS,SmythMJ,SmithC,KhannaR.2017.BKPolyomavirus:ClinicalAspects,ImmuneRegulation,andEmergingTherapies.[J].ClinMicrobiolRev30:503–528.MuhsinSA,WojciechowskiD.BKvirusintransplantrecipients:currentperspectives.[J]TransplantResearchandRiskManagement.Volume2019:11Doi.org/10.2147/TRRM.S1880212022年02月07日5175
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 總體上，孩子的感染以病毒感染占明顯優(yōu)勢。隨著包括肺炎疫苗在內(nèi)的多種疫苗的接種，細菌感染的比例越來越小。早期的細菌和病毒感染臨床表現(xiàn)差異不大。相對而言，細菌感染的中毒癥狀相對嚴(yán)重一點（中毒癥狀包括：精神萎靡、淡漠、煩躁不安、持續(xù)發(fā)熱不退、膚色蒼白、不愿和家人交流等），發(fā)生嚴(yán)重后果的比例相對高一點（肺炎、腦膜炎、敗血癥等）。但是部分重癥的病毒感染同樣致命（比如重癥手足口病和爆發(fā)性心肌炎等）。目前醫(yī)學(xué)界沒有一個能快速精確分辨感染是細菌還是病毒的方法。所以判斷孩子是細菌還是病毒感染一直是對醫(yī)生的考驗，但可以肯定的是一張血常規(guī)和CRP是無法承擔(dān)確定感染是病毒還是細菌的重任（有時甚至是誤導(dǎo)），單純依靠血常規(guī)和CRP結(jié)果判斷感染類型是導(dǎo)致抗生素濫用的一個重要原因。2022年02月04日1148
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 答：細菌、病毒感染都可以導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白（CRP）增高，非感染導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、藥物和劇烈活動也可以導(dǎo)致CRP增高。目前的一些研究顯示，CRP的數(shù)值超過一定程度可能對判斷細菌感染有一定意義。比如：CRP在20-40mg/L之間時，診斷嚴(yán)重細菌感染的可能性較?。籆RP在40-80mg/L之間時，診斷嚴(yán)重細菌感染的可能性較大；CRP＞80mg/L時，診斷嚴(yán)重細菌感染的可能性很大。所以在臨床上，我們要根據(jù)孩子的癥狀和體檢，必要時結(jié)合CRP的結(jié)果來判斷孩子有無細菌感染的可能。而單純的根據(jù)CRP的升高就考慮細菌感染，是依據(jù)不足的。2022年02月04日909
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們把感染人體的病原體或者病原體產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（內(nèi)毒素）稱為外源性致熱源，它們可誘導(dǎo)血液和組織中的吞噬細胞合成和釋放IL-1、IL-6、TNF、IFN-α及其他細胞因子（稱之為內(nèi)源性致熱源）。這些內(nèi)源性致熱性細胞因子經(jīng)血循環(huán)抵達大腦中的下丘腦前部（上圖紅箭頭所指），在此處誘導(dǎo)前列腺素類物質(zhì)（尤其是前列腺素E2）的快速合成，產(chǎn)生的前列腺素E2（PGE2）使下丘腦的體溫調(diào)定點升高。體溫調(diào)定點一旦升高，體溫調(diào)節(jié)中樞認為當(dāng)前體溫過低，會啟動一系列身體反應(yīng)使體溫升高到新的調(diào)定點。比如：增加代謝率及肌肉活動以增加產(chǎn)熱（會出現(xiàn)畏寒以及寒顫），同時收縮皮膚下層的血管以減少散熱（身體會因此出現(xiàn)手、腳冰涼，膚色發(fā)白）。總之身體就是通過增加產(chǎn)熱和減少散熱來促使體溫升高。所以，細心的家長會發(fā)現(xiàn)當(dāng)孩子出現(xiàn)手、腳冰涼、膚色發(fā)白、怕冷、寒顫這些現(xiàn)象后就會出現(xiàn)高熱。這些都是大腦在身體感染時做出的應(yīng)對措施，這些調(diào)控導(dǎo)致的體溫升高對感染狀態(tài)下的身體有益。所以，不要小看發(fā)熱，它是人體的保護性反應(yīng)，可幫助我們對抗感染。單純感染導(dǎo)致的發(fā)熱燒不壞孩子，所以不要隨便服用退熱藥，沒必要刻意的讓體溫降到正常從而削弱發(fā)熱對人體的益處。但過高的溫度會導(dǎo)致人體不適（孩子會表現(xiàn)為非常煩躁和哭鬧不安，難以安靜入睡等）。當(dāng)過高的溫度給身體帶來的弊端（比如加重心、肺負擔(dān)和煩躁不適）超過發(fā)熱帶來的益處時，就可以服用退熱藥讓體溫早點下降，讓身體感受舒服一些。為什么布洛芬和對乙酰氨基酚能夠解熱鎮(zhèn)痛？?原因是這個PGE2不但可使下丘腦體溫調(diào)定點升高引起發(fā)熱，同時還會導(dǎo)致人體出現(xiàn)肌肉和關(guān)節(jié)酸痛。而布洛芬或?qū)σ阴０被涌蓽p少PGE2的合成，從而服用后可達到退熱和緩解疼痛的目的。2022年02月04日947
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