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浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院

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疾?。? 錐體外系疾病
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什么是錐體外系反應(yīng)?錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運動與平衡。錐體外系反應(yīng)是指錐體外系興奮導(dǎo)致由錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控表現(xiàn)出的一系列癥狀和體征?？咕癫∷幍纳窠?jīng)系統(tǒng)副作用（neurologicsideeffects）通常主要指錐體外系反應(yīng)（EPS），在用藥患者中相當(dāng)常見和突出，不同藥物的風(fēng)險差異很大，而高效價藥物（如氟哌啶醇）的風(fēng)險最高。錐體外系是抗精神病藥物治療最常見的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括4種表現(xiàn)：包括急性肌張力障礙（acutedystonia）、靜坐不能（akathisia）、類帕金森綜合征樣癥狀（parkinsonism）和遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia，TD）。1、急性肌張力障礙急性肌張力障礙指拮抗肌群的不自主收縮，導(dǎo)致扭曲、持續(xù)存在及反復(fù)出現(xiàn)的動作或異常體態(tài)，最常發(fā)生于頭、面及頸部，對患者造成高度的軀體及精神痛苦。肌張力障礙通常發(fā)生于抗精神病藥治療開始或加量后的數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)，幾乎總是出現(xiàn)在最初的5天內(nèi)。男性和兒童比女性更常見，既往有EPS史是肌張力障礙最重要的高危因素，相對危險度（RR）約為6。肌張力障礙呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側(cè)彎等。最令人擔(dān)心的兩種表現(xiàn)包括：喉痙攣：雖然罕見，但可能致命；眼動危象：患者眼部出現(xiàn)強直性偏斜，相當(dāng)痛苦，且可能發(fā)展為復(fù)發(fā)性或慢性。常去急診部門就診，易誤診為破傷風(fēng)、癲癇、分離障礙等，服抗精神病藥物史常有助于確立診斷。處理：肌注東莨菪堿0.3mg或異丙嗪25mg可即時緩解。有時需減少藥物劑量,加服抗膽堿能藥如鹽酸苯海索（安坦），或換服錐體外系反應(yīng)低的藥物。有觀點認(rèn)為，苯二氮?類藥物也可有效治療肌張力障礙。對于使用高效價藥物后已經(jīng)出現(xiàn)肌張力障礙的患者，換用低效價藥物或可降低（其他）肌張力障礙及類帕金森癥的風(fēng)險。當(dāng)抗精神病藥及抗膽堿能藥物穩(wěn)定后，或可逐漸減停后者，但其中也有四分之一的患者在減停后需重新使用抗膽堿能藥物。2、靜坐不能靜坐不能指一種不安及緊張感，通常（但并不總是）迫使患者不停活動，導(dǎo)致心境不良甚至自殺。靜坐不能通常在治療數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸出現(xiàn)，1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20%，但也可能更早出現(xiàn)。針對其高危因素，除了當(dāng)前抗精神病藥劑量及加量速度外，目前尚無充分證據(jù)。很多抗精神病藥可誘發(fā)靜坐不能，高效價藥物及阿立哌唑尤其常見，而氯氮平、奧氮平及喹硫平風(fēng)險較低。表現(xiàn)為無法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯誤地增加抗精神病藥劑量，而使癥狀進一步惡化。處理：苯二氮草類藥和β受體阻滯劑如普萘洛爾（心得安）等有效，而抗膽堿能藥通常無效。普萘洛爾的重要缺點在于可能導(dǎo)致直立性低血壓及心動過緩。當(dāng)靜坐不能與類帕金森癥共存時，抗膽堿能藥物的療效可能最好。針對靜坐不能，5-HT能藥物也逐漸引起了注意。多項研究顯示，米氮平15mg/d針對靜坐不能的療效與普萘洛爾相當(dāng)，且短期耐受性似乎良好。然而，鑒于抗精神病藥本身即可能導(dǎo)致體重增加，米氮平導(dǎo)致體重增加的效應(yīng)尤其值得考慮。苯二氮?類藥物也常用于治療靜坐不能。對于嚴(yán)重急性病例，靜脈給予地西泮可快速緩解癥狀。氯硝西泮及勞拉西泮也在多項小規(guī)模研究中顯示出療效，且至少在某些研究中呈現(xiàn)出量效關(guān)系。有時需減少抗精神病藥劑量,或選用錐體外系反應(yīng)低的藥物。3、類帕金森癥類帕金森癥包括一系列藥物所導(dǎo)致的、與帕金森病高度類似的癥狀表現(xiàn)，包括行動遲緩、強直及震顫，最為常見。治療的最初1～2個月發(fā)生，發(fā)生率可高達56%。女性比男性更常見，老年患者常見并因淡漠、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：運動不能、肌張力高、震顫和自主神經(jīng)功能紊亂。最初始的形式是運動過緩,體征上主要為手足震顫和肌張力增高,嚴(yán)重者有協(xié)調(diào)運動的喪失、僵硬、佝僂姿勢、慌張步態(tài)、面具臉、粗大震顫，流涎和皮脂溢出。處理：對于抗精神病藥所致類帕金森癥，降低抗精神病藥劑量應(yīng)作為第一選擇。換用另一種風(fēng)險較低的抗精神病藥也可能有效，可作為第二選擇。如果換藥仍無效，聯(lián)用藥物常作為第三選擇。聯(lián)用抗膽堿能藥物有助于改善類帕金森癥，但值得注意的是，抗膽堿能藥物應(yīng)用于老年人時風(fēng)險更高，而這一人群也是類帕金森癥的高發(fā)人群?？咕癫∷幬锏氖褂脩?yīng)緩慢加藥或使用最低有效劑量。常用的抗膽堿能藥物是鹽酸苯海索(安坦),劑量范圍2～12mg/d。金剛烷胺100-400mg/d也有充分的支持證據(jù)，對于需要避免使用抗膽堿能藥物的老年人可能尤其有幫助。沒有證據(jù)表明常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物會防止錐體外系癥狀發(fā)展，反而易發(fā)生抗膽堿能不良反應(yīng)，包括記憶功能減退。因此，應(yīng)避免抗膽堿能藥物的過度使用。如果給予抗膽堿能藥物，應(yīng)該在2～3個月后逐漸停用。4、遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙多見于持續(xù)用藥數(shù)年后,極少數(shù)可能在幾個月后發(fā)生。用藥(特別是高效價藥物)時間越長，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質(zhì)性患者中多見。TD是以不自主的有節(jié)律的刻板式運動為特征，面部下端、肢體和/或軀干肌肉不自主的徐動樣或舞蹈樣運動，最常見的表現(xiàn)為扮鬼臉、咂/撅嘴、舌部運動及過度眨眼。最令人痛苦的是，上述癥狀在停用相關(guān)藥物很久后仍持續(xù)存在，且在某些患者中可能永久存在。其嚴(yán)重程度波動不定，睡眠時消失、情緒激動時加重。TD最早的體征常是舌或口唇周圍的輕微震顫或蠕動。由于劑量調(diào)整不如口服藥及時，長效制劑發(fā)生遲發(fā)性運動障礙可能性較大,第一代藥物比第二代藥物更為明顯。一項針對12項研究的分析顯示，使用第二代藥物時的遲發(fā)性運動障礙年發(fā)病率為3.9%，而第一代藥物為5.5%。對于老年患者而言，上述差異可能更為顯著。處理：關(guān)鍵在于預(yù)防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反應(yīng)低的藥物。異丙嗪和銀杏葉提取物可能具有一定改善作用?？鼓憠A能藥物會促進和加重TD,應(yīng)避免使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉(zhuǎn)TD。氯硝西泮在為數(shù)不多的一項隨機雙盲對照研究中顯示出了中等程度的療效；雖然在起效過程中出現(xiàn)了療效的耐受，但療效可以通過短時間的洗脫得以恢復(fù)。并且，氯硝西泮針對以肌張力障礙為主要臨床相的患者療效更好，優(yōu)于以舞蹈手足徐動癥為主的運動障礙患者。目前，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AAN）循證學(xué)指南中證據(jù)級別最強（「中等」）的治療手段為氯硝西泮及銀杏葉提取物。越來越多的證據(jù)顯示，腦刺激治療及外科手術(shù)有望為嚴(yán)重遲發(fā)性運動障礙患者帶來持續(xù)的癥狀改善，尤其是刺激蒼白球。還有一些個案報告稱，蒼白球或丘腦毀損術(shù)可能有效。參考文獻：1.郝偉，陸林.精神病學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社，20182.StroupTS,GrayN.Managementofcommonadverseeffectsofantipsychoticmedications.WorldPsychiatry.2018Oct;17(3):341-356.doi:10.1002/wps.20567.
甲氧氯普胺致錐體外系反應(yīng)，如何應(yīng)對？甲氧氯普胺致錐體外系反應(yīng)，如何應(yīng)對？病例回顧：女，3個月，因雙眼上翻，四肢陣發(fā)性抽搐4h入院。既往無產(chǎn)傷，窒息或類似病史。查體：T37.5℃，HR130次/min，神清，頸無抵抗，雙瞳孔等大等圓，對光靈敏。心肺腹無特殊。四肢肌張力增高，生理反射存在，病理反射未引出。查腦電圖血常規(guī)，生化均無特殊。頭顱超正常。入院診斷為抽搐查因，經(jīng)對癥處理后追問病史，原病兒于3h前，因吐奶而服用過胃復(fù)安4mg一次，最后診斷為胃復(fù)安引起錐體外系反應(yīng)。甲氧氯普胺（胃復(fù)安）是臨床上常用的止吐藥，廣泛應(yīng)用于治療藥物,尿毒癥、放射治療等引起的嘔吐。不過隨著甲氧氯普胺新用途的不斷開發(fā),其不良反應(yīng)也在逐漸顯現(xiàn)。2009年FDA發(fā)布黑框警告，提示「甲氧氯普胺可引起遲發(fā)性運動障礙」；2015年CFDA發(fā)布風(fēng)險警示「警惕甲氧氯普胺導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)疾病」。圖片來源：用藥助手-甲氧氯普胺錐體外系反應(yīng)是什么？1.錐體外系反應(yīng)錐體外系是人體運動系統(tǒng)的組成部分，其主要生理功能為：調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運動與平衡；維持軀體的運動姿勢；與隨意運動相伴隨的不自主運動有關(guān)；對下運動神經(jīng)元的發(fā)射起控制作用。因此，當(dāng)其發(fā)生病變時，會直接間接影響到隨意運動，產(chǎn)生如震顫、四肢肌肉僵直、運動障礙、流涎、發(fā)音不清、扭轉(zhuǎn)性斜頸、頭向后仰、兩眼向上或向外凝視及面具瞼樣等的臨床癥狀。?2.甲氧氯普胺是怎么引發(fā)錐體外系反應(yīng)的？椎體外系的調(diào)節(jié)功能有賴于調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿的動態(tài)平衡，這兩種遞質(zhì)在功能上相互制約，正常時處于平衡狀態(tài)。而甲氧氯普胺通過抑制多巴胺受體對延髓催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)的抑制來達到抑吐作用，大劑量應(yīng)用時可能阻斷多巴胺受體，使膽堿能受體相對亢進，導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)。?3.錐體外系反應(yīng)臨床表現(xiàn)（1）類帕金森綜合征臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等，發(fā)生率約為12%-44%，是錐體外系反應(yīng)中最常見的類型。（2）急性肌張力障礙出現(xiàn)于抗精神病藥劑量增加或是換用高D2受體阻滯劑抗精神病藥時，其臨床表現(xiàn)多樣，可急性發(fā)作或延遲性發(fā)作。臨床表現(xiàn)：斜頸、頸后傾、舌突起和下頜忽張忽閉等?！镆陨蟽煞N癥狀的治療措施：常用藥物為膽堿能拮抗劑，如鹽酸苯海索和東莨菪堿。該類藥物對于急性肌張力障礙、類帕金森綜合征的療效突出。不過其對于靜坐不能的療效相對較弱，還有可能惡化遲發(fā)型運動障礙（TD）的癥狀。且長期過量的使用可引起很多藥物不良反應(yīng)，如對外周膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的過度拮抗易引起患者視物模糊、便秘、口干和尿潴留等藥物不良反應(yīng)。（3）靜坐不能臨床表現(xiàn)：主觀性癥狀：不能靜坐、焦慮煩躁、自殺和暴力等精神癥狀；客觀性癥狀：患者站立或靜坐時踏步運動或變換體位?！镏委煷胧撼Ｒ?guī)治療藥物有β受體阻滯劑如普萘洛爾和苯二氮卓類藥物如地西泮。但上述2種藥物的不良反應(yīng)都非常明顯。β受體阻滯劑易引起心血管不良事件，如心動過速和體位性低血壓等；苯二氮卓類藥物易引起成癮。（4）遲發(fā)型運動障礙（TD）TD是一種少見、嚴(yán)重和不可逆的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。臨床變現(xiàn)：TD臨床癥狀嚴(yán)重，表現(xiàn)形式復(fù)雜，以「口-舌-頰」異常不自主運動為主要特征，如吸吮、添舌、咀嚼等。此外還可包括舞蹈、手足徐動癥、肌張力障礙、遲發(fā)性靜坐不能、遲發(fā)性類帕金森綜合征以及上述癥狀的混合現(xiàn)象?！镏委煷胧篢D在VMAT2受體拮抗劑上市前無有效藥物干預(yù)手段，臨床可選擇緩慢換用非典型抗精神病藥，合用金剛烷胺、氯硝西泮和維生素B6等，不過要注意這些處理均缺乏大樣本高質(zhì)量臨床研究的支持，因而不被推薦。錐體外系反應(yīng)怎么預(yù)防？1.控制劑量：甲氧氯普胺椎體外系反應(yīng)屬于劑量依賴性，因此，每天的使用劑量不超過0.5mg/kg。2.特殊人群：少兒及老年人更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，劑量酌減。肝腎功能異常者會延長本品的代謝時間，增加錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險，對于該類特殊患者需要密切監(jiān)測。3.對于必須長期或大劑量使用的患者：為盡可能避免發(fā)生椎體外系反應(yīng)，必要時可將抗膽堿能類藥物與甲氧氯普胺合用；3.應(yīng)注意避免與酚噻嗪類藥物（如氯丙嗪等）合用，因該類藥物亦有引起錐體外系癥狀的不良反應(yīng)，與甲氧氯普胺有協(xié)同作用，從而加重病情。??發(fā)生錐體外系反應(yīng)后要如何緊急處理呢？?一旦診斷明確后，需立即停用藥物，密切觀察檢測患者的下肢震顫情況；一般患者停藥后不需要特殊治療，在停藥或?qū)ΠY治療后即可恢復(fù)；對于比較嚴(yán)重的患者可給予對癥治療或使用藥物對抗，如：抗膽堿能藥物（如阿托品、東莨菪堿、苯海索）；肌松劑（如地西泮）；抗組胺藥（如異丙嗪）