近年來我國前列腺癌的發(fā)病率不斷增高，根據(jù)國家癌癥中心的最新數(shù)據(jù)，前列腺癌自2008年起成為泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤，在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中排第6位；死亡率在所有男性惡性腫瘤中排第9位[1]。早期前列腺癌預(yù)后較好，但一旦腫瘤進(jìn)展到轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（Castration resistant prostate cancer，CRPC）階段，可供選擇的治療方案較少，且平均生存期僅為二到三年。傳統(tǒng)治療方法主要集中在內(nèi)分泌治療與化療，而免疫治療依賴于激活宿主免疫細(xì)胞特異性攻擊前列腺的癌細(xì)胞，并產(chǎn)生腫瘤特異性免疫?；谶@種機(jī)制，前列腺癌的免疫治療可適用于前列腺癌的所有臨床階段，如：新輔助治療、根治性治療后的輔助治療、生化復(fù)發(fā)后的治療、去勢抵抗性前列腺癌的治療等。本文總結(jié)了近期關(guān)于前列腺癌（尤其是CRPC）免疫治療的臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，并探討了前列腺癌免疫治療的未來發(fā)展方向。1.以疫苗為基礎(chǔ)的免疫治療以疫苗為基礎(chǔ)的免疫治療的目標(biāo)是刺激產(chǎn)生針對腫瘤抗原的特異的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時最大限度地減少對正常組織的損傷［2］。目前關(guān)于CRPC免疫治療的五種主要類型的疫苗包括：自體細(xì)胞來源、細(xì)胞來源、基于病毒技術(shù)、肽類和DNA疫苗。1.1Sipuleucel-TSipuleucel-T是一種自體疫苗，是由患者的自體外周血單核細(xì)胞在體外被刺激產(chǎn)生的抗原呈遞細(xì)胞。所用的重組刺激蛋白由靶抗原前列腺酸性磷酸酶（PAP）融合至粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）構(gòu)成［3］。收集經(jīng)融合蛋白孵育刺激的樹枝狀細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞重新注入患者體內(nèi),激發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生針對攜帶PAP抗原的前列腺癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。I/II期臨床試驗(yàn)表明，Sipuleucel-T是耐受性良好，治療后患者出現(xiàn)明顯的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答和抗融合蛋白抗體［4、5］。其后三個ΙΙΙ期的臨床試驗(yàn)也顯示出可喜的試驗(yàn)結(jié)果。兩個小的隨機(jī)對照III期研究（D9901和D9902a）對比了Sipuleucel-T和安慰劑（體外培養(yǎng)的未接受融合蛋白刺激的抗原呈遞細(xì)胞）治療晚期前列腺癌的療效，研究的終點(diǎn)是腫瘤進(jìn)展時間［6、7］。雖然這兩項研究顯示Sipuleucel-T組未能延長腫瘤進(jìn)展時間，但明顯延長中位總生存期。D9901和D9902a中Sipuleucel-T和安慰劑組的中位總生存時間分別為25.9個月vs21.4個月和19.0個月vs15.7個月。第三項ΙΙΙ期的臨床試驗(yàn)（D9902b，也稱為IMPACT試驗(yàn)）共納入512例無癥狀或癥狀輕微的CRPC的患者，按2:1比例隨機(jī)分為兩組，接受Sipuleucel-T（n＝341）或安慰劑治療（n＝171）［8］。研究顯示接受Sipuleucel-T治療的患者期中位總生存期為25.8個月，而安慰劑組為21.7個月。與安慰劑組相比，Sipuleucel-T組降低了22.5%的死亡風(fēng)險，中位總生存期延長了4.1個月。Sipuleucel-T耐受性良好，常見的不良反應(yīng)包括畏寒（53.1％）、發(fā)熱（31.3％）、肌肉痛（11.8％）和頭痛（18.1％）等。多數(shù)不良反應(yīng)于注射藥物后持續(xù)１天，且未出現(xiàn)藥物相關(guān)的自身免疫性并發(fā)癥?；谶@項臨床試驗(yàn)，2010年4月29日FDA批準(zhǔn)Sipuleucel-T用于晚期前列腺癌的治療，使該藥成為第一個在美國被批準(zhǔn)用于治療的疫苗，開創(chuàng)了癌癥免疫治療的新時代。IMPACT試驗(yàn)的回顧性分析表明，Sipuleucel-T對于基線PSA值越低的患者臨床獲益越大[9]?；€PSA值低(PSA<22.1 ng/mL)的患者中位總生存期為41.3個月，較安慰劑組有13個月的改善，而基線PSA值高(PSA>134 ng/mL)的患者中位總生存期為18.4個月，相對與安慰劑組只有2.8個月的改善。這些結(jié)果表明，對于病程越早或者基線PSA值越低（更有利的基線預(yù)后因素）的患者Sipuleucel-T的治療受益越大。1.2DCvaxDCvax疫苗是前列腺特異性膜抗原多肽疫苗，同樣是基于樹突狀細(xì)胞（dendritic cell,DC）的腫瘤疫苗，其基本制備流程與Sipuleucel-T類似。I期臨床試驗(yàn)入組了51例CRPC患者，經(jīng)DCvax疫苗治療后，其中7例達(dá)到了部分緩解，且伴隨PSA水平下降，耐受性良好［10］。II期臨床試驗(yàn)共納入66例CRPC和41例局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，CRPC的患者中，33例患者來源于I期臨床試驗(yàn)，9例（27%）出現(xiàn)有部分緩解，其中包括4例在I期臨床試驗(yàn)中即評價為部分緩解和5例無反應(yīng)的患者。33例新入組的CRPC的患者中，2例完全緩解，6例部分緩解，總有效率為24%（8/33）。局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中，1例完全緩解，10例部分緩解，總有效率為27%（11/41）［11］。遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)以及干擾素釋放試驗(yàn)陽性的患者臨床療效似乎更好?；谝陨吓R床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，目前ΙΙΙ期的臨床試驗(yàn)（VIABLE試驗(yàn)，NCT02111577）正在進(jìn)行中。1.3GVAXGVAX疫苗是利用GM-CSF基因通過不同的方法（非病毒載體和病毒載體）修飾自體或異體的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)射線照射殺死GM-CSF修飾的腫瘤細(xì)胞后給腫瘤患者進(jìn)行多次皮下免疫注射，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)，以到達(dá)特異性毀損腫瘤之目的。I／Ⅱ期臨床研究納入了80例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者，分為低劑量組（100×106,每28天1次，共6次，n=33）、中劑量組（200×106,每14天1次，共12次，n=25）和高劑量組（300×106,每14天1次，共12次，或者500×106×1次，n=22）。三組患者最常見的不良反應(yīng)為注射部位的紅斑，比較三組的中位生存時間發(fā)現(xiàn)，低劑量組為23.1個月，中劑量組為20個月，高劑量組為35個月；高劑量組的患者預(yù)后更好，而且提高劑量不良反應(yīng)并無明顯增加［12］?；谶@一研究又開展了兩個Ⅲ期的臨床研究。VITAL-1研究納入了626例mCRPC患者，設(shè)計的目的是比較GVAX與多西他賽加強(qiáng)的松對無癥狀mCRPC患者的療效，但該研究因?yàn)槌跗诘臄?shù)據(jù)分析不能達(dá)到預(yù)期的生存期獲益而提前終止［13］。VITAL-2研究納入了408例有癥狀的mCRPC患者，隨機(jī)分為多西他賽組和多西他賽聯(lián)合GVAX組，因多西他賽聯(lián)合GVAX組出現(xiàn)了較高的病死率，故該研究也提前終止了［14］。研究失敗的原因推測可能與使用異體腫瘤細(xì)胞與多西他賽聯(lián)合治療增加毒性等有關(guān)。此外由于免疫治療不同于傳統(tǒng)的治療，采用傳統(tǒng)的療效評價指標(biāo)可能并不能真實(shí)反應(yīng)免疫治療的療效。目前對GVAX的研究主要集中在聯(lián)合其他藥物治療前列腺癌（例如與Ipilimumab聯(lián)用）。1.4Prostvac(PSA-tricom)在癌癥免疫治療中利用病毒載體的優(yōu)點(diǎn)在于可以模擬自然感染病毒并誘導(dǎo)產(chǎn)生針對它們編碼的腫瘤抗原的免疫應(yīng)答。Prostvac含有兩種獨(dú)立的病毒疫苗載體：1.重組的牛痘病毒疫苗，用于促發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)；2.重組的禽痘病毒，用于維持T細(xì)胞的抗腫瘤免疫，病毒載體內(nèi)含有前列腺癌特異性抗原的編碼序列和三種共刺激因子，分別為B7-1、ICAM-1和LFA-3，能夠提高機(jī)體的免疫反應(yīng)［15］。聯(lián)合使用這兩種病毒疫苗的目的是避免使用一種疫苗后體內(nèi)產(chǎn)生的抗病毒免疫所導(dǎo)致的治療失效。該疫苗用法簡單，通過皮下注射。一些早期的臨床試驗(yàn)表明，Prostavac治療耐受性良好，副反應(yīng)輕微（發(fā)燒和注射部位反應(yīng)）［16-19］。在一項Prostavac多中心II期臨床試驗(yàn)，125例患者癥狀輕微的mCRPC按2:1的比例被隨機(jī)分為接受Prostavac治療組或安慰劑組。與Sipuleucel-T的臨床試驗(yàn)結(jié)果類似，兩組的腫瘤進(jìn)展時間無明顯統(tǒng)計學(xué)。然而Prostavac組可以獲得8.5個的生存獲益（25.1 vs.16.6個月，P=0.0061），Prostavac組3年生存率30%，而安慰劑組為17%[20]。Prostavac全球III期多中心隨機(jī)對照研究（NCT01322490）目前正在開展中，計劃招募1200例無癥狀或癥狀輕微的mCRPC，研究的主要終點(diǎn)總生存期，預(yù)計2017年初公布試驗(yàn)結(jié)果。1.5個性化多肽疫苗個體化多肽疫苗（personalized peptide vaccination，PPV）是指根據(jù)腫瘤患者的個體遺傳基因結(jié)構(gòu)和功能差異，從一系列候選多肽中選出至多四種與人類白細(xì)胞抗原A1亞型（HLA-A1）匹配的多肽，制作成腫瘤疫苗，從而激發(fā)患者體內(nèi)對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答，延長其生存時間［21］。多個PPV治療CRPC的I期臨床研究顯示，PPV的治療耐受性良好，主要不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)。部分患者可觀察到細(xì)胞免疫和體液免疫增強(qiáng)、PSA水平的下降［22-24］。II期臨床試驗(yàn)對比了PPV加低劑量雌二醇氮芥（EMP）與標(biāo)準(zhǔn)劑量的EMP在HLA-A2+或HLA-A24+的CRPC患者中的應(yīng)用，研究顯示PPV組的中位無進(jìn)展生存時間為8.5個月，而標(biāo)準(zhǔn)劑量EMP組為2.8個月，PPV組的中位總生存時間在隨訪22.4個月時仍未達(dá)到，而標(biāo)準(zhǔn)劑量EMP組的中位總生存時間為16.1個月。這項研究表明，PPV與低劑量細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合治療可產(chǎn)生額外的抗腫瘤作用與最小的免疫抑制［25］。另一項II期臨床研究比較了PPV治療的多西他賽耐藥的CRPC患者與歷史對照組，研究顯示自多西他賽治療進(jìn)展起的中位總生存期分別為17.8和10.5個月，證實(shí)了PPV可以作為多西他賽耐藥的CRPC治療的新療法［26］。目前一項評估PPV治療多西他賽耐藥的CRPC療效的III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（UMIN000011308）正在進(jìn)行中，計劃招募333名患者，研究的主要終點(diǎn)為總生存期。1.6DNA疫苗DNA疫苗實(shí)際上指編碼某種特異性抗原的基因片段克隆到真核表達(dá)載體后，直接或經(jīng)包裝導(dǎo)入宿主體內(nèi)，轉(zhuǎn)錄并翻譯所編碼的蛋白，通過不同的抗原遞呈途徑誘導(dǎo)機(jī)體同時產(chǎn)生針對該抗原的特異性細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。DNA疫苗優(yōu)點(diǎn)在于：首先，DNA疫苗可以編碼腫瘤特異性的抗原，可以誘導(dǎo)機(jī)體同時產(chǎn)生抗原特異性的細(xì)胞和體液免疫，從而特異性地清除腫瘤細(xì)胞；其次，DNA疫苗不會在體內(nèi)誘發(fā)自身免疫性疾病，安全性良好；最后，DNA疫苗以質(zhì)粒載體為基礎(chǔ)，易于構(gòu)建和處理，易于大規(guī)模生產(chǎn)且成本低廉，儲存和運(yùn)輸方便，非常適合進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和應(yīng)用?；谇傲邢侔┠[瘤相關(guān)抗原的DNA疫苗的臨床研究也正在進(jìn)行中。例如，DNA疫苗pTVG-HP在局部復(fù)發(fā)的前列腺癌的患者中產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，并且有一些臨床療效方面的證據(jù)［27］。另一組pTVG-HP研究中8例PSA倍增時間增加≥200％的患者中，6例有可檢測的長期PAP特異性IFN-γ分泌性T細(xì)胞反應(yīng)［28］。目前正在進(jìn)行的II期試驗(yàn)（NCT00849121）評價利用GM-CSF作為pTVG-HP的免疫佐劑的免疫原性。2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑最近倍受矚目，因?yàn)槠湟员怀晒τ糜谥委煻喾N腫瘤類型（包括轉(zhuǎn)移性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等）［29-31］。免疫檢查點(diǎn)（如：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4），程序性死亡（PD-1和其配體（PDL-1）等）是一類免疫抑制性的分子。其生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。而腫瘤細(xì)胞往往利用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的特性來逃避免疫細(xì)胞的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是免疫檢查點(diǎn)的特異性抗體，通過與免疫檢查點(diǎn)結(jié)合干擾免疫系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活性和增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。該治療策略被認(rèn)為是比基于疫苗的免疫療法更積極的免疫治療方法。Ipilimumab是一種新型的CTLA-4抑制劑，通過抑制CTLA-4與T淋巴細(xì)胞表面的CD80（B7）結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。一項I/II期劑量遞增研究（NCT00323882）采用Ipilimumab±放療治療mCRPC，研究顯示部分患者PSA下降和持續(xù)的疾病控制（1例患者達(dá)到完全緩解），常見免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）是腹瀉（54％），結(jié)腸炎（32％）和瘙癢（20％）;3/4級irAEs包括結(jié)腸炎（16％）和肝炎（10％）［32］。多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗(yàn)（CA184-043）納入了2009年5月至2012年2月期間的799例多西他賽治療后進(jìn)展（≥1處骨轉(zhuǎn)移）的mCRPC患者，在接受針對骨轉(zhuǎn)移的放療（8Gy/f）后，1:1隨機(jī)每3周Ipilimumab10mg/kg或安慰劑4次，無進(jìn)展的患者每3月予Ipilimumab或安慰劑維持治療，直至疾病進(jìn)展、毒性反應(yīng)不耐受或死亡［33］。結(jié)果顯示，Ipilimumab治療組（399例）的中位總生存期較安慰劑組（400例）無顯著差異（11.2個月和10.0個月，P=0.053），然而，亞組分析表明對于堿性磷酸酶<1.5倍正常上限，血紅蛋白>11.0mg/dl和無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者組，Ipilimumab的中位總生存期為22.7個月，而安慰劑為15.8個月（p=0.0038）。Ipilimumab可為預(yù)后特征良好的患者提供生存獲益。類似地，Nivolumab（抗PD-1）和抗PDL-1在黑素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌中顯示出較強(qiáng)的活性，故也有學(xué)者研究PD-1抗體在前列腺癌治療的應(yīng)用［34、35］。Topalian SL和Brahmer JR分別開展兩項探討PD-1抗體在實(shí)體瘤治療中療效的I期臨床試驗(yàn)，兩項研究中共包括25名mCRPC患者但無一例觀察到客觀反應(yīng)。目前正在進(jìn)行II期試驗(yàn)進(jìn)一步了解PD-1抗體治療mCRPC的療效（NCT02312557）。到目前為止單用的CTLA-4或PD-1抗體的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不樂觀，仍然需要確定其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌患者中是否有效，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他方法治療前列腺癌的有效性［36］。結(jié)論與未來展望在用于前列腺癌的所有免疫治療方法中，迄今為止最成功的是疫苗，Sipuleucel-T是唯一被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的腫瘤疫苗。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌的治療中（尤其作為單一療法）療效并不樂觀。即使疫苗已經(jīng)在治療前列腺癌患者中顯示出潛力，但需要明確的是Sipuleucel-T取得的生存獲益是相對有限的。有學(xué)者提出疫苗可以起到減緩疾病進(jìn)展的作用，疫苗可能在疾病早期腫瘤負(fù)荷低時或與其他減少腫瘤負(fù)荷的治療聯(lián)合應(yīng)用時更有效，目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在開展中（NCT02326805，NCT01431391和NCT00779402）［37］。我們相信免疫療法與其他療法的合理聯(lián)合或序慣將使前列腺癌患者的治療顯著改善。本文系王宗平醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。