江西省腫瘤醫(yī)院李午平教授一行來南華醫(yī)院血液淋巴瘤科交流2025年4月26日，江西省腫瘤醫(yī)院淋巴血液腫瘤科主任、江西省抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會青委會主委、CACA淋巴瘤整合康復(fù)委員會常委李午平教授及江西省腫瘤醫(yī)院淋巴血液腫瘤科副主任醫(yī)師、中國人體健康科技促進(jìn)會淋巴瘤專委會副主委兼秘書長易昆教授一行來我院進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院血液淋巴瘤科主任李杰平教授、副主任張恒教授及腫瘤科一區(qū)、腫瘤科二區(qū)、甲乳科等相關(guān)科室專業(yè)醫(yī)務(wù)人員20余人參加。Part1、主席致辭首先，李杰平教授致歡迎詞，熱忱歡迎李午平教授一行2025年來湖南第一站選擇來南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，并帶來國內(nèi)外最前沿的血液疾病診治信息，期望兩院加強(qiáng)友好往來，共享該領(lǐng)域經(jīng)驗，促進(jìn)了兩地學(xué)科長期交流！李午平教授表示感謝并表示將繼續(xù)以湘贛兩省一脈相連，以后我們兩地將繼續(xù)加強(qiáng)交流、深入合作，促進(jìn)兩地學(xué)科的共同高質(zhì)量發(fā)展。Part2、規(guī)范指引--CACA指南精準(zhǔn)解讀在《規(guī)范指引--CACA指南精準(zhǔn)解讀》環(huán)節(jié)，由聯(lián)勤保障部隊第九二二醫(yī)院血液內(nèi)分泌科主任廖勇教授主持，由江西省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤血液科易坤教授帶來《腫瘤治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少診治中國專家指南》專題報告解讀。易昆教授指出，在腫瘤整個治療過程中，中性粒細(xì)胞減少是一個不容忽視的問題。他首先介紹了腫瘤治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的基本概況，這一明確的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)，為臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷病情提供了重要依據(jù)。在臨床實踐中，對腫瘤治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱進(jìn)行風(fēng)險評估十分必要。針對腫瘤治療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的管理，指南提出了分層管理策略，預(yù)防性使用G-CSF能為患者帶來顯著臨床獲益。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱管理的成功離不開及時識別與處理，患者教育及當(dāng)?shù)乇O(jiān)測至關(guān)重要。當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，需采取防護(hù)措施，如注意室內(nèi)通風(fēng)，盡量不去人群聚集的公共場所，外出時佩戴口罩，保持口腔衛(wèi)生，每日對房間進(jìn)行空氣消毒等。此次指南的解讀，為血液腫瘤醫(yī)生提供了更科學(xué)、更規(guī)范的診療依據(jù)。隨后陳云峰、鄭娜、劉文立、吳細(xì)梅教授等四位專家就腫瘤治療相關(guān)粒細(xì)胞減少相關(guān)問題進(jìn)行了全方位多層面談?wù)摬⑴c易昆教授進(jìn)行了廣泛深入的互動交流。討論中各位專家妙語連珠，精彩紛呈，碰撞出思想與學(xué)術(shù)交流的火花Part3、循證真知--精彩病例分享在《循證真知--精彩病例分享》環(huán)節(jié)，由南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院李杰平教授主持，南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院血液淋巴瘤科袁詩思教授帶來《一例MYC\BCL6重排彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病例分享》的病例報告。袁詩思教授總結(jié)了一例伴隨伴MYC和BCL6重排雙打擊、并免疫組化C-MYC及BCL-2雙表達(dá)的高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤71歲老年女性患者，起病急、進(jìn)展迅速，予以常規(guī)Z-CHOP方案+西達(dá)苯胺化療后迅速起效，但僅維持至第5周期化療前就開始進(jìn)展，后改用二線治療方案Pola+Z+GDP方案化療3療程達(dá)到完全緩解。袁詩思教授提出了根據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)，推薦該患者使用更強(qiáng)的化療方案，但患者高齡、一般情況不佳，后續(xù)的治療方案如何選擇的問題？隨后張恒、龍遇喜、潘莎、羅慧、熊歡教授等五位專家進(jìn)行了談?wù)摬l(fā)表了自己的見解。博彩眾智成偉業(yè)，聚合百力譜新遍！這次相聚給兩位專家留下了許多美好的回憶！這次學(xué)術(shù)交流也是湘贛兩省市血液腫瘤同道相互學(xué)習(xí)、增進(jìn)友誼、促進(jìn)發(fā)展的一次難得的機(jī)會。李午平教授表示真誠的邀請我們南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院血液腫瘤專家一行去江西省腫瘤醫(yī)院進(jìn)行學(xué)術(shù)交流！

結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤的疾病生物學(xué)、風(fēng)險分層和治療趙龍飛聊聊血液2024年09月09日00:01?河北?NLPHL結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)是一種罕見的惰性淋巴瘤，傳統(tǒng)上認(rèn)為是霍奇金淋巴瘤的一種亞型，但與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)不同，NLPHL的惡性細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞抗原，大多數(shù)患者表現(xiàn)為早期疾病。盡管有復(fù)發(fā)的可能，但大多數(shù)患者可獲得良好的長期生存。因此，國際成熟淋系腫瘤共識分類(ICC)采用結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型B細(xì)胞淋巴瘤(NLPBL)這一術(shù)語。第5版的WHO分類則繼續(xù)使用術(shù)語NLPHL，以配合正在進(jìn)行的試驗和研究，但也承認(rèn)NLPBL是可接受的替代方案?！禜aematologica》近日發(fā)表綜述，整合了對NLPHL中分子和遺傳變化的理解進(jìn)展，總結(jié)了最近提出的LP國際預(yù)后評分(LP-IPS)，以及基于分期、疾病體積和危險因素所支持的各種治療方案的最新證據(jù)。??流行病學(xué)NLPHL僅占HL病例的5%至13%。白種人中有顯著的男性優(yōu)勢，75%的患者為男性，但在其他種族群體中性別差異不太明顯。NLPHL可發(fā)生于任何年齡，而在成年人中，患者的中位年齡在35至40歲之間。NLPHL患者的親屬發(fā)生NLPHL的風(fēng)險增加，其中種系改變(如NPAT基因的缺失)可能是原因之一。免疫失調(diào)可能具有重要意義，因為已有文獻(xiàn)報道免疫失調(diào)與自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征和Hermansky-Pudlak2型綜合征之間的關(guān)聯(lián)。某些人類白細(xì)胞抗原(HLA)亞型可能使患者易發(fā)生抗原刺激和淋巴瘤，正如卡他莫拉菌感染與HLADRB104/07所示。臨床表現(xiàn)大多數(shù)NLPHL患者都為局限期，約75%的患者為I期或II期?！?0cm的大包塊不常見，僅在1-2%的病例中出現(xiàn)，而≥5cm的大腫塊(仍是不良預(yù)后標(biāo)志物)在高達(dá)40%的病例中出現(xiàn)。通常情況下患者表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，更常累及外周淋巴結(jié)，如頸部或腹股溝淋巴結(jié)。只有2~7%的患者有縱隔腫物，而cHL中高達(dá)60%。15~20%的患者有全身癥狀。結(jié)外受累不常見，5%的患者有脾受累，2-3%的患者有肝受累，1-2%的患者有骨髓受累。診斷形態(tài)學(xué)和免疫表型??表1總結(jié)了NLPHL的形態(tài)學(xué)和免疫表型。淋巴細(xì)胞為主型（LP）細(xì)胞的免疫表型有助于區(qū)分NLPHL與其他疾病（如cHL）。將組織學(xué)結(jié)果與臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來極為重要，因為存在特定的變異免疫結(jié)構(gòu)模式(IAP)或可能的疾病轉(zhuǎn)化可能影響治療決策，特別是在具有侵襲性臨床特征的情況下。圖1為NLPHL淋巴結(jié)的典型組織學(xué)表現(xiàn)。??不同的免疫結(jié)構(gòu)模式NLPHL各病例間淋巴結(jié)標(biāo)本的顯微外觀有明顯差異，包括結(jié)節(jié)程度、LP細(xì)胞分布和背景細(xì)胞浸潤。Fan等人描述了六種IAP進(jìn)行分類(模式A到F)，建立了經(jīng)典型(A和B)和變異的生長模式(C到F)。75%的患者為經(jīng)典型IAP，LP細(xì)胞主要存在于富含B細(xì)胞的結(jié)節(jié)中，包括“經(jīng)典型”結(jié)節(jié)模式(模式A)和蛇形/相互連接的結(jié)節(jié)模式(模式B)。IAP變體（variant）包括患者的變異生長模式(C到F)呈主要(>50%的淋巴瘤區(qū)域)或次要成分(<50%的淋巴瘤區(qū)域)。這些IAP變體的原因在于：突出的結(jié)節(jié)外LP細(xì)胞(模式C)；結(jié)節(jié)內(nèi)(D型)或彌漫性(E型)反應(yīng)性T細(xì)胞的主要背景；或B細(xì)胞豐富但缺乏典型的結(jié)節(jié)型(模式F)。?近期全球NLPHLOneWorking(GLOW)小組發(fā)表了一項大型國際回顧性研究，其中916例患者有可用的病理學(xué)來評估IAP。在IAPD和E患者中，III期或IV期患者的比例較高，而IAPF患者主要為早期疾病，預(yù)后良好；模式F未與其他具有更多不良特征的變異模式分組。生物學(xué)人們一直在努力更好地了解NLPHL患者的腫瘤微環(huán)境(TME)及其與臨床結(jié)果的相關(guān)性。Hartmann等使用免疫組織化學(xué)(IHC)染色來表征淋巴結(jié)樣本中的腫瘤細(xì)胞和TME。在96%的患者中，PD1陽性濾泡T輔助細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞周圍形成玫瑰花形，表明它們在NLPHL中起重要作用。Younes等比較NLPHL和T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤(THRLBCL)患者的淋巴結(jié)活檢，以此來分析TME。利用單細(xì)胞水平的highplex成像和空間分析，證明典型和NLPHL變體和THRLBCL之間TMEB和T細(xì)胞的組成、分布和相互作用存在明顯差異。這證實了目前NLPHL的分類方法，并表明單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞含量的增加可以區(qū)分THRLBCL和NLPHL變體E型。除了常規(guī)的分期檢查外，分子學(xué)或基因組檢測目前僅限于研究領(lǐng)域。分子學(xué)檢測已經(jīng)確定了NLPHL腫瘤細(xì)胞中JAK/STAT等信號通路中的常見突變。通過腫瘤細(xì)胞顯微解剖的基因表達(dá)譜顯示NLPHL和THRLBCL中表達(dá)的基因有顯著的相似性，表明它們是密切相關(guān)的疾病。該結(jié)果已通過比較基因組雜交得到證實。免疫球蛋白重鏈(IgH)的二代測序(NGS)已用于表征腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化為高級別B細(xì)胞NHL時的克隆演變。轉(zhuǎn)化性疾病患者的共同特征包括年齡較大、IgD陰性，以及IP細(xì)胞和基礎(chǔ)B細(xì)胞的克隆性較高（更類似于B細(xì)胞NHL），缺乏大多數(shù)NLPHL患者所見的特征性IgH重排。鑒別診斷表2總結(jié)了關(guān)鍵的鑒別診斷以及形態(tài)學(xué)、基礎(chǔ)細(xì)胞和免疫組化染色的差異。?分期和診斷檢查需要注意的一個關(guān)鍵點在于全身癥狀。血常規(guī)檢查應(yīng)包括乳酸脫氫酶(LDH)和乙型、丙型肝炎和人類免疫缺陷病毒的病毒血清學(xué)檢查。由于骨髓受累率低，并且PET/CT能夠靈敏地檢測骨骼病變，因此不需要常規(guī)進(jìn)行骨髓活檢。PET/CT掃描可顯示受累淋巴結(jié)和結(jié)外病變部位，大包塊的定義為淋巴結(jié)腫塊≥10cm。分期使用AnnArbor分期系統(tǒng)，而患者可以按照德國霍奇金研究組(GHSG)分為風(fēng)險組，其使用分期和危險因素（如大縱隔腫塊、結(jié)外病變、ESR和結(jié)區(qū)域數(shù)量）將患者分為早期、中期和晚期。?在可能的情況下，強(qiáng)烈建議進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢，而非粗針活檢。較大的組織樣本可鑒定LP細(xì)胞，并使足夠的免疫組化染色區(qū)分NLPHL和LRCHL。此外，排除轉(zhuǎn)化也很重要，而區(qū)分NLPHL（特別是E型）與THRLBCL可能很困難，因為在小活檢中結(jié)節(jié)性并不總是很明顯。預(yù)后NLPHL患者通常比cHL患者預(yù)后更好，多為惰性病程，但仍存在持續(xù)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。由于大多數(shù)患者表現(xiàn)為局限期，局限野放療的生存通常與普通人群相當(dāng)。III-IV期和年齡較大(>60-70歲)與預(yù)后較差相關(guān)。大多數(shù)NLPHL患者具有良好的長期生存，10年P(guān)FS率為70-75%，10年OS率為~90%。但約有20%的患者在中位3~4年出現(xiàn)復(fù)發(fā)；在復(fù)發(fā)的患者中，約20%發(fā)生在診斷后10年以上；此外約30%的復(fù)發(fā)患者在診斷后24個月內(nèi)早期復(fù)發(fā)。在HD7至HD15研究中治療的患者的GHSG分析中，初診后24個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者的10年OS為47.1%，而超過24個月復(fù)發(fā)的患者為95.9%?；颊叩娘L(fēng)險分層對于平衡療效和毒性非常重要。減小晚期效應(yīng)至關(guān)重要，因為GLOW數(shù)據(jù)顯示10年淋巴瘤特異性死亡率較低，為3.3%；但該風(fēng)險在60歲以上的老年患者和經(jīng)歷復(fù)發(fā)的患者中增加，特別是早期復(fù)發(fā)的患者中。此外，治療相關(guān)毒性(包括第二惡性腫瘤和非淋巴瘤死亡超過淋巴瘤本身)也凸顯了選擇治療的重要性。IAP變體對預(yù)后的影響最近受到了挑戰(zhàn)。盡管GHSG(報告5年P(guān)FS和復(fù)發(fā)率)和一個英國小組的分析表明，IAP變體與NLPHL兒童和成人的較差預(yù)后相關(guān)，但從GSHG開始的86個月的長期隨訪并未顯示AB型和非AB型之間存在PFS差異；而D/E型患者的PFS較差，有統(tǒng)計學(xué)意義。GLOW組的916例可用病理患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)一步挑戰(zhàn)了IAP變體與預(yù)后負(fù)相關(guān)的概念。在多因素分析(MVA)中，校正其他預(yù)后因素后IAP、PFS或OS之間沒有關(guān)聯(lián)，但E變體與轉(zhuǎn)化為侵襲性NHL的高風(fēng)險相關(guān)(HR=1.81；P<0.05)。許多研究小組已經(jīng)開發(fā)了預(yù)后評分來對患者進(jìn)行風(fēng)險分層。GHSG在423例患者中證實臨床和實驗室結(jié)果(包括IAP模式)與預(yù)后相關(guān)，基于MVA評估的因素建立預(yù)后評分，包括IAP變體、男性和低血清白蛋白(<4g/dL)，但該評分尚未在指南中廣泛應(yīng)用以指導(dǎo)治療選擇。LOW小組今年提出了LP-IPS模型，年齡≥45歲、III-IV期、血紅蛋白<105g/L和脾臟受累是PFS最具預(yù)測性的標(biāo)志物，高LP-IPS評分與較差的PFS(HR=1.52)、OS(HR=2.31)、增加轉(zhuǎn)化風(fēng)險(HR=1.41)和淋巴瘤相關(guān)死亡(HR=2.63)相關(guān)。未來該評分可能有助于指導(dǎo)治療降級或強(qiáng)化，并為未來前瞻性研究的設(shè)計提供信息。評估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化為侵襲性NHL初始治療難治性NLPHL患者或初始治療后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)行重復(fù)切除活檢以重新診斷并評估轉(zhuǎn)化，最常見的是向THRLBCL或DLBCL轉(zhuǎn)化。此外，PET/CT掃描上的FDG攝取增高的淋巴結(jié)可能代表反應(yīng)性淋巴結(jié)，包括生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化的淋巴結(jié)。2-17%的患者可轉(zhuǎn)化為侵襲性NHL。脾臟受累、E變體IAP和既往化療是轉(zhuǎn)化的危險因素。NLPHL的復(fù)發(fā)和疾病轉(zhuǎn)化可在初次診斷多年后發(fā)生，因此長期隨訪很重要。治療作者整合各種國際指南和專家組的當(dāng)前建議，提出以下治療策略。??積極監(jiān)測由于NLPHL患者通常遵循惰性過程，因此可以考慮選擇早期或無癥狀且腫瘤體積小的晚期患者進(jìn)行積極監(jiān)測，這也是在低級別B細(xì)胞淋巴瘤中采用的方案。盡管缺乏隨機(jī)數(shù)據(jù)來比較早期NLPHL患者的主動監(jiān)測與治療，但回顧性分析的結(jié)果表明，對于不適合RT的患者和無結(jié)外或大包塊疾病的患者，主動監(jiān)測是一種合理的策略。淋巴瘤研究協(xié)會(LymphomastudyAssociation)的一項回顧性研究納入114例患者(I期67例；II期37例；晚期10例)。結(jié)果65例患者進(jìn)展，中位PFS為56.4個月。復(fù)發(fā)時8例患者繼續(xù)觀察，而其余患者接受RT、利妥昔單抗±RT、化療或聯(lián)合治療（CMT）。紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心(MSKCC)報告了37例接受積極監(jiān)測的患者(早期23例；晚期14例)，僅10例患者(27%)發(fā)生疾病進(jìn)展，9例患者接受治療（中位至治療時間為61個月），大包塊疾病和結(jié)外病變與較短的PFS相關(guān)。進(jìn)一步的支持?jǐn)?shù)據(jù)來自對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NationalCancerDatabase)的分析，其中68例患者接受=積極監(jiān)測，接受積極監(jiān)測的患者與初始治療的患者的OS無差異(HR=0.71；P=0.41)。I期全切除對于單個受累淋巴結(jié)完全切除的成人患者，常采用積極監(jiān)測?？煽紤]采用受累部位放療(ISRT)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。國際淋巴瘤放射腫瘤協(xié)作組(ILROG)的一項多中心回顧性分析評估了I-II期淋巴瘤患者的結(jié)局，在32例切除活檢后觀察的患者中，25例患者完全切除且無任何剩余淋巴瘤患者的5年P(guān)FS為79.1%；而觀察的患者（包括未完全切除的患者）5年OS為80.8%。在最初觀察但后來復(fù)發(fā)的4例患者中，3例在復(fù)發(fā)時處于晚期。適合放療的I/II期疾病的治療ISRT是早期NLPHL患者有效的治療策略，在許多IA期或IIA期患者中可提供與化療或聯(lián)合治療(CMT)相同的結(jié)局。但不列顛哥倫比亞省癌癥機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)表明，除IA期疾病患者外，對于早期NLPHL患者，CMT的預(yù)后優(yōu)于單獨RT。治療IA期以上早期疾病的實踐存在差異。GHSG將無危險因素的IA期患者(推薦ISRT治療)與所有其他早期或中期患者(I/II期，推薦CMT治療)分開，分期和危險因素(大縱隔腫塊、結(jié)外疾病、紅細(xì)胞沉降率升高或≥3個淋巴結(jié)區(qū)域)可用于對患者進(jìn)行分類，這符合歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會的建議，而NCCN支持單純ISRT。在多學(xué)科團(tuán)隊會議上與血液科醫(yī)師和放射腫瘤科醫(yī)師討論病例至關(guān)重要。對于早期NLPHL患者，ILROG小組對1995年至2018年接受各種形式治療的I期或II期NLPHL成年患者進(jìn)行了大型回顧性分析，包括I期患者307例和II期患者252例。5年時RT治療(91.1%和99.4%)或CMT治療(90.5%和99.4%)的患者的PFS和OS相同。該結(jié)果與GHSG結(jié)果一致，該分析專門研究IA期NLPHL患者，發(fā)現(xiàn)受累野RT(IFRT)與CMT的8年P(guān)FS和OS相當(dāng)。II期NLPHL患者可能適合ISRT，但對于疾病更廣泛或預(yù)后不良的患者，可以考慮CMT或單純化療?；仡櫺苑治霰砻鳎琁I期NLPHL患者的PFS低于I期患者。在ILROG分析中，II期患者和只有2個受累部位的患者單獨RT仍可獲得良好的疾病控制，而有>2個病變部位的患者單純RT的PFS較差。CMT的結(jié)果不受部位數(shù)量的影響，表明有>2個部位受累的患者可能從強(qiáng)化治療中受益。對于非連續(xù)性II期疾病，RT或CMT的單因素分析無差異。選擇RT治療時應(yīng)考慮減少冠狀動脈疾病、肺纖維化和第二腫瘤的風(fēng)險，因為死于治療并發(fā)癥的患者多于死于淋巴瘤的患者。減少毒性的努力包括通過IRST降低放療范圍，可提供與延伸野或IFRT相同的5年P(guān)FS和OS率。RT的推薦劑量為30Gy每次1.8-2Gy，該方案來自cHL。未來還可能會評估更低劑量的RT以進(jìn)一步降低毒性，例如4-24Gy，其對低級別淋巴瘤非常有效。不適合放療的早期疾病和晚期疾病的治療抗CD20抗體治療利妥昔單抗已納入NLPHL患者的化療方案中。在復(fù)發(fā)患者中利妥昔單抗單藥治療的良好療效使其在新診斷的患者中也得以評估。GHSG報告詳細(xì)介紹了28例新診斷IA期NLPHL患者接受利妥昔單抗每周一次共4次治療，劑量為375mg/m2。與RT或CMT等相比，利妥昔單抗單藥治療的10年P(guān)FS較差，僅為51.1%，但因為復(fù)發(fā)后治療獲得積極反應(yīng)，10年OS為91.1%。由于利妥昔單抗的PFS較短，通常不推薦作為一線治療，而推薦RT、化療或CMT。一項2期研究評估了利妥昔單抗治療晚期患者，也探討了利妥昔單抗作為新診斷和復(fù)發(fā)患者的維持治療。利妥昔單抗組僅接受4次給藥（每周一次），而維持治療組則每6個月接受4次給藥（每周一次）持續(xù)2年。在新診斷NLPHL患者(n=21)中，單獨利妥昔單抗誘導(dǎo)組的5年P(guān)FS為41.7%，利妥昔單抗維持組的5年P(guān)FS無顯著增加，為51.9%。盡管復(fù)發(fā)率高，但總生存期仍較好。由于缺乏隨機(jī)試驗，利妥昔單抗對ABVD(多柔比星、博來霉素、長春堿和達(dá)卡巴嗪)、CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍)或CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松龍)等化療方案的附加效益難以量化。但為了限制博來霉素或蒽環(huán)類藥物的長期毒性而加入利妥昔單抗可以增加CVP等方案的療效，同時增加的毒性較低。來自FIL(FondazioneItalianaLinfomi)小組的回顧性數(shù)據(jù)表明，與單獨化療相比，化療中加入利妥昔單抗可顯著改善II期至IV期患者的PFS?；煹?年P(guān)FS為72.7%，而免疫化療為89.6%。R-ABVD的結(jié)果與R-CHOP的結(jié)果相當(dāng)?；熡捎贜LPHL的罕見性，很少有前瞻性試驗指導(dǎo)治療選擇，而且大部分?jǐn)?shù)據(jù)為回顧性。早期和晚期NLPHL患者在化療方案的選擇上存在顯著差異。表3概述了支持用于各種化療方案治療成人NLPHL的數(shù)據(jù)。?NLPHL患者傳統(tǒng)上多使用cHL的治療方案，因為HL的前瞻性試驗納入NLPHL患者?？紤]到NLPHL的一般惰性以及顯著治療相關(guān)毒性的風(fēng)險，如繼發(fā)性惡性腫瘤和增加非淋巴瘤死亡，通常不推薦強(qiáng)化方案，如升級的BEACOPP(博來霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡嗪、潑尼松)。當(dāng)CMT用于早期/中期患者時，治療包括兩個周期(早期)或四個周期(中期)ABVD聯(lián)合RT，10年P(guān)FS和OS率分別為79.7%和93.3%。但博來霉素、蒽環(huán)類藥物和放療的長期毒性令人擔(dān)憂，而ABVD后不進(jìn)行放療的疾病控制不佳。減少早期NLPHL患者治療暴露的探索包括使用PET指導(dǎo)治療。一項回顧性研究納入99例患者，其中63例患者在PET時代接受治療。2個ABVD周期后進(jìn)行PET掃描(iPET2)，PET陰性患者基于2個額外周期的ABVD(后來改為AVD，類似于RATHL研究)，而PET陽性患者接受35Gy的受累淋巴結(jié)RT。在49例接受iPET2的患者中，82%為PET陰性。PET指導(dǎo)組的5年P(guān)FS，PET陰性患者為92%，PET陽性患者為80%。單純接受化療且iPET2陰性的II期患者無復(fù)發(fā)。由于許多分析的回顧性性質(zhì)，單純化療與CMT的療效是否一樣很難得出結(jié)論。在ILROG報告中，一個較小隊列的47例患者單獨接受化療，但與CMT相比，5年P(guān)FS較低，為77.8%對比90.5%；但患者包括B癥狀和結(jié)外病變發(fā)生率較高的高?；颊?。同樣，法國Garciaz等人的回顧性報告顯示，24例患者(早期，n=12)接受4個周期的R-ABVD治療后，5年無淋巴瘤生存率達(dá)到80%。晚期淋巴瘤患者的治療通常為化療聯(lián)合抗CD20抗體，如果擔(dān)心淋巴瘤持續(xù)存在，可考慮鞏固放療。如果識別復(fù)發(fā)風(fēng)險較高或預(yù)后不良的患者，則可以選擇可能受益于含蒽環(huán)類藥物方案(如R-CHOP)的患者，高危特征包括B癥狀、大包塊、結(jié)外累及(脾、肝、骨髓)和縱隔病變。由于NLPHL是一種CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤，再加上擔(dān)心復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)化的持續(xù)風(fēng)險，導(dǎo)致R-CHOP用于需要全身治療的患者，包括單獨治療或聯(lián)合IFRT。MD安德森一項回顧性分析了27例接受R-CHOP治療的患者，其中11例為早期，16例為晚期，5年和10年P(guān)FS分別為88.5%和59.3%。在早期患者中，CMT、單獨化療或單獨RT之間沒有PFS差異，但數(shù)量非常少；晚期患者(III/IV期)5年和10年P(guān)FS均為85.7%。與R-CHOP相比，人們擔(dān)心接受ABVD的晚期患者復(fù)發(fā)和高級別轉(zhuǎn)化的風(fēng)險可能更高。但在FIL組一項分析中，將利妥昔單抗加入ABVD顯示出與R-CHOP相同的結(jié)果。其他免疫化療方案包括R-CVP和苯達(dá)莫司汀-利妥昔單抗(BR)，療效不錯，但研究患者過少。在一項報道的20例患者中，大多數(shù)為晚期疾病(n=15)，CR率為90%，68個月PFS率為87%。雖然支持R-CVP的數(shù)據(jù)有限，但在低?；颊咧衅淇商峁┒拘院童熜еg的平衡。英國的一項回顧性分析詳細(xì)介紹了15例接受CVP治療的患者，其中5例接受利妥昔單抗治療，5年OS為100%。值得注意的是，支持CVP的數(shù)據(jù)主要來自未使用利妥昔單抗和給予長春花堿而非長春新堿的兒童研究。治療反應(yīng)評估在接受化療的患者中，中期PET/CT的作用尚不清楚，因為大多數(shù)患者對治療有應(yīng)答，但它可能在PET適應(yīng)性治療決策或存在與進(jìn)展或高級別轉(zhuǎn)化有關(guān)的癥狀時發(fā)揮作用。一項局限期NLPHL患者中PET適應(yīng)性治療的BCCA研究顯示，大多數(shù)接受化療的患者可能會省略RT。然而在BCCA分析中，iPET2陰性的局限期患者忽略RT治療的代價是額外兩個周期的ABVD。重要的是，根據(jù)GHSGHD16研究的亞組分析，未接受額外治療的iPET2陰性患者似乎復(fù)發(fā)率會增加。復(fù)發(fā)/難治性NLPHL的治療大多數(shù)NLPHL患者在初始治療后預(yù)后良好，而一小部分患者復(fù)發(fā)，且通常會多次復(fù)發(fā)。大多數(shù)疾病復(fù)發(fā)患者對進(jìn)一步治療有反應(yīng)。由于大多數(shù)患者即使在復(fù)發(fā)時也有惰性的臨床病程，因此可選擇的治療方案包括積極監(jiān)測、單藥抗CD20單抗、放療或化療。對于復(fù)發(fā)時局限期患者，可選擇RT或R-CHOP或R-CVP化療(但需注意蒽環(huán)類藥物終生暴露)。晚期患者可選擇積極監(jiān)測、R-CHOP或R-CVP。具有更強(qiáng)侵襲性特征的患者預(yù)后較差，如難治性疾病(~1-2%的患者)、初始治療后24個月內(nèi)疾病進(jìn)展（POD24，例如在GHSG分析中高達(dá)~30%的患者初始治療后早期復(fù)發(fā))和肝臟/骨髓受累。這些患者可能受益于強(qiáng)化挽救化療，如DHAP(地塞米松、阿糖胞苷和順鉑)和自體干細(xì)胞移植(ASCT)。在歐洲血液和骨髓移植協(xié)會淋巴瘤工作組一份報告中，60例復(fù)發(fā)的NLPHL患者通過挽救化療和ASCT實現(xiàn)了66%和87%的5年P(guān)FS和OS。轉(zhuǎn)化為高級別B細(xì)胞NHL的治療轉(zhuǎn)化性疾病的治療通常包括利妥昔單抗化療伴或不伴ASCT，但具體臨床實踐各不相同，可能反映出患者既往接受的NLPHL治療。在英國的一份報告中，26例轉(zhuǎn)化性患者的5年P(guān)FS為60%，大多數(shù)接受了ASCT(62%)。法國的一項研究相似，在19例ABVD后發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者中，9例患者接受挽救化療和ASCT,10例患者接受常規(guī)化療，所有患者的10年OS為60%。然而在ILROG小組的一份報告中，21例轉(zhuǎn)化為DLBCL的患者主要接受R-CHOP治療(n=15)，只有2例患者接受ASCT，5年P(guān)FS和OS分別為62.2%和88.4%。然而，部分患者是在早期疾病接受有限治療后發(fā)生進(jìn)展。因此，患者要么接受R-CHOP治療，要么接受挽救化療伴ASCT，決于患者的年齡和合并癥，疾病轉(zhuǎn)化在初始診斷時發(fā)生還是單獨RT后發(fā)生，以及患者是否曾暴露于蒽環(huán)類藥物。未來發(fā)展方向未來的方向包括新的方法來確定NLPHL患者的遺傳特征，以及液體活檢（如外周血）是否可以用來評估反應(yīng)。此外，還需要確定如何將新藥用于一線治療或復(fù)發(fā)。與腫瘤活檢相比，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)可更有效的對cHL患者淋巴瘤進(jìn)行基因分型。ctDNA可根據(jù)碎片模式對患者進(jìn)行遺傳亞型，通過檢測MRD來預(yù)測治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險。該技術(shù)可應(yīng)用于NLPHL患者，并可作為一種可量化的無輻射生物標(biāo)志物。在復(fù)發(fā)性NLPHL患者中使用新藥的證據(jù)不足。GHSG最近發(fā)表的一項II期研究描述了16例復(fù)發(fā)性NLPHL患者接受伊布替尼治療，患者在6個周期后接受PET/CT再評估，并且達(dá)到疾病穩(wěn)定或更好的患者繼續(xù)治療，最多治療20個周期。雖然ORR為67%，但18個月PFS僅為56.3%，7例患者出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)（中位10個月）。有理由提出的其他新藥包括PD1檢查點抑制劑，因為大多數(shù)患者存在PD1+T細(xì)胞。但只有一個病例報告詳細(xì)描述了復(fù)發(fā)性NLPHL進(jìn)展為THRLBCL的患者的成功治療，帕博利珠單抗治療后獲得完全緩解。也只有病例報告支持使用免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺，顯示對復(fù)發(fā)NLPHL以及多次治療失敗的轉(zhuǎn)化為THRLBCL的患者有效。細(xì)胞療法可能對NLPHL患者有效，包括T細(xì)胞銜接抗體，如CD3xCD20雙特異性抗體或CD19CAR-T細(xì)胞療法。有一項正在進(jìn)行的II期研究治療新診斷NLPHL患者，每周使用利妥昔單抗或mosunetuzumab(CD3xCD20雙抗)。結(jié)論盡管NLPHL罕見，但越來越多的證據(jù)有助于根據(jù)危險因素對患者進(jìn)行分層，例如LP-IPS，但如何使用LP-IPS等工具來指導(dǎo)治療決策還有待明確。對于大多數(shù)患者來說，選擇一種將毒性降至最低的治療方案至關(guān)重要，因為大多數(shù)患者的長期預(yù)后都很好。早期患者一般適合IFRT，除非有≥2個受累部位，或者有大包塊，此時則建議單純化療或CMT。無癥狀、疾病體積小、缺乏危險因素的晚期患者可安全觀察。對于需要治療的晚期患者，確定可能從更強(qiáng)強(qiáng)的含蒽環(huán)類藥物方案中獲益的患者很重要。復(fù)發(fā)性患者的治療選擇取決于其對初始治療的反應(yīng)、至復(fù)發(fā)的時間、年齡和癥狀，但大多數(shù)患者對進(jìn)一步治療反應(yīng)良好。強(qiáng)化挽救化療和自體干細(xì)胞移植僅用于少數(shù)具有侵襲性疾病特征的多次復(fù)發(fā)患者或POD24患者。新型化療藥物的應(yīng)用藥物在很大程度上仍未被探索，原因在于NLPHL的罕見性，，但T細(xì)胞銜接抗體和檢查點抑制劑等藥物有望提供療效。參考文獻(xiàn)RossT.Salvaris,BenjaminM.Allanson,GrahamCollins,andChanY.Cheah.Nodularlymphocyte-predominantHodgkinlymphoma:advancesindiseasebiology,riskstratification,andtreatment.Haematologica.2024Sept5.doi:10.3324/haematol.2024.285903

再生障礙性貧血診斷與治療中國指南（2022年版）中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)2023年01月12日16:31?北京?本文來源：中華血液學(xué)雜志,2022,43(11)?:881-888.?中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組在廣泛征集專家建議和意見的基礎(chǔ)上，結(jié)合再生障礙性貧血（AA）最新診治進(jìn)展及我國國情對2017年版AA專家共識進(jìn)行更新，制訂《再生障礙性貧血診斷與治療中國指南（2022年版）》。一、AA概述及發(fā)病機(jī)制AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬，可發(fā)生于各年齡組，AA高發(fā)年齡分別為15~25歲的青壯年和65~69歲的老年人，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA分為先天性及獲得性。目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異常活化、功能亢進(jìn)造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位，新近研究顯示輔助性T細(xì)胞亞群Th1/Th2分化偏移、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能不足、Th17、樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）以及巨噬細(xì)胞等功能異常甚至某些遺傳背景都參與了AA發(fā)病。先天性AA較為罕見，主要為范可尼貧血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性純紅細(xì)胞再生障礙（DBA）、Shwachmann-Diamond綜合征（SDS）等。絕大多數(shù)AA屬獲得性，本指南主要討論原發(fā)獲得性AA。二、AA的診斷建議（一）診斷AA的實驗室檢測項目1．推薦檢測項目：①血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)及分類、紅細(xì)胞計數(shù)及形態(tài)、HGB水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)和形態(tài)。②不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細(xì)胞增生程度；粒、紅、淋巴系細(xì)胞形態(tài)和各階段百分比；巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細(xì)胞面積；是否有異常細(xì)胞等。③骨髓活檢：至少取2cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細(xì)胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等。④流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓CD34+細(xì)胞數(shù)量、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）克隆（CD55、CD59、Flaer）。⑤肝、腎、甲狀腺功能，病毒學(xué)[包括肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、細(xì)小病毒B19等]及免疫球蛋白、補(bǔ)體、免疫固定電泳檢查。⑥血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平。⑦免疫相關(guān)指標(biāo)檢測：T細(xì)胞亞群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）、細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、NK細(xì)胞亞群、自身抗體和風(fēng)濕抗體，大顆粒淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)標(biāo)志檢測。⑧細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)染色體核型分析、熒光原位雜交[del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）、del（20q）等]以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗），胎兒血紅蛋白檢測。⑨其他：心電圖、腹部超聲、超聲心動圖及其他影像學(xué)檢查（如胸部X線或CT等）等。2．建議檢測項目：有條件的醫(yī)院可開展以下項目：①骨髓造血細(xì)胞膜自身抗體檢測；②端粒長度及端粒酶活性檢測、端粒酶基因突變檢測；③二代測序（NGS）檢測有無先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)基因突變及克隆造血分子標(biāo)志。（二）AA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．血常規(guī)檢查：全血細(xì)胞（包括網(wǎng)織紅細(xì)胞）減少，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2．骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小粒空虛，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。3．骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。4．除外檢查：必須除外先天性（表1）和其他獲得性、繼發(fā)性BMF（表2）。表1與再生障礙性貧血相鑒別的先天性全血細(xì)胞減少癥疾病臨床特征先天性無巨核細(xì)胞性血小板減少癥常染色體隱性遺傳，TPO受體c-Mpl基因突變所致；血小板減少或全血細(xì)胞減少；骨髓衰竭先天性角化不良癥遺傳方式有X連鎖遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳；皮膚色素異常、口腔白斑、指甲營養(yǎng)不良三聯(lián)征；全血細(xì)胞減少，肺纖維化等范可尼貧血大部分屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)（FANCB亞型）為X連鎖遺傳；主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、先天畸形、幼年癌癥，染色體斷裂試驗陽性，易進(jìn)展為MDS/AMLRUNX1種系突變血小板減少或全血少，易進(jìn)展為MDS/AMLGATA-2缺失綜合征反復(fù)感染（分枝桿菌、病毒、真菌等），淋巴水腫，疣，肺泡蛋白沉積癥，易進(jìn)展為MDS/AMLSAMD9/9L異常MIRAGE（骨髓增生異常，感染，生長受限，腎上腺發(fā)育不全，生殖異常，腸?。走M(jìn)展為MDS/AML重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞減少，反復(fù)細(xì)菌感染先天性中性粒細(xì)胞減少伴胰腺功能不全綜合征常染色體隱性遺傳，多數(shù)患者有SBDS基因突變，表現(xiàn)為骨髓衰竭，胰腺外分泌功能不全，易進(jìn)展為MDS/AML注　MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病?表2與AA相鑒別的其他獲得性或繼發(fā)全血細(xì)胞減少癥疾病或臨床表現(xiàn)鑒別要點PNH相關(guān)（AA/PNH）依據(jù)疾病及PNH向AA轉(zhuǎn)化的階段不同，患者的臨床表現(xiàn)不同。檢測外周血紅細(xì)胞和白細(xì)胞表面GPI錨鏈蛋白可以鑒別低增生性MDS/AML低增生性MDS具備如下特點：增生減低，一系或多系病態(tài)造血；外周血可見幼稚細(xì)胞；骨髓活檢可見網(wǎng)狀纖維、CD34+細(xì)胞增加以及前體細(xì)胞異常定位（ALIP）自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少包括Evans綜合征等?？蓹z測到外周成熟血細(xì)胞的自身抗體或骨髓未成熟血細(xì)胞的自身抗體，患者可有全血細(xì)胞減少并骨髓增生減低，但外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見"紅系造血島"，Th1/Th2降低（Th2細(xì)胞比例增高）、CD5+?B細(xì)胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，對糖皮質(zhì)激素和（或）大劑量靜脈滴注丙種球蛋白、CD20單抗、CTX等治療反應(yīng)較好大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）白血病可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，和（或）脾大及B癥狀等。流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血持續(xù)性LGL數(shù)量增多，TCR基因重排等檢測證實LGL為克隆性增殖霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低、骨髓涂片可見局部淋巴瘤細(xì)胞浸潤。AA患者淋巴細(xì)胞顯著增高，但系正常淋巴細(xì)胞，可通過免疫分型和基因重排檢測與淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分。其他如脾腫大等特征也可作為鑒別AA與淋巴瘤的依據(jù)原發(fā)性骨髓纖維化可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，外周血可檢測到淚滴樣異常紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞/幼稚紅細(xì)胞，脾腫大。骨髓易干抽，骨髓活檢可見巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維分枝桿菌感染有時表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，可見肉芽腫、纖維化、骨髓壞死和噬血征象。結(jié)核分枝桿菌一般沒有特征性肉芽腫?？顾釛U菌屬于不典型分枝桿菌感染，其常被泡沫樣巨噬細(xì)胞吞噬。如果考慮結(jié)核，應(yīng)進(jìn)行骨髓抗酸染色和培養(yǎng)神經(jīng)性厭食或長期饑餓可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低、脂肪細(xì)胞和造血細(xì)胞丟失，骨髓涂片背景物質(zhì)增多，HE染色為淺粉色，吉姆薩染色亦可觀察到原發(fā)免疫性血小板減少（ITP）部分AA患者初期僅表現(xiàn)為血小板減少，后期出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，需與ITP相鑒別。這類AA患者骨髓增生減低、巨核細(xì)胞減少或消失。這種表現(xiàn)在ITP中并不常見?？捎糜阼b別早期AA及ITPMonoMac綜合征骨髓增生減低同時外周血單核細(xì)胞減低或極度減低可能提示該診斷注　AA：再生障礙性貧血；PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；GPI：糖基磷脂?；?；MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血??；MonoMac綜合征：分枝桿菌易感的單核細(xì)胞缺乏綜合征（三）AA嚴(yán)重程度確定（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）1．重型AA（SAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30%。（2）血常規(guī)需具備下列三項中的兩項：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L，則診斷為極重型AA（VSAA）。2．非重型AA（NSAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：未達(dá)到SAA。根據(jù)是否依賴血制品輸注，將NSAA分為輸血依賴型（TD-NSAA）和非輸血依賴型（NTD-NSAA），TD-NSAA有向SAA轉(zhuǎn)化風(fēng)險。成分輸血指征：HGB≤60g/L；PLT≤10×109/L，或PLT≤20×109/L伴有明顯出血傾向。平均每8周至少1次成分輸血且輸血依賴持續(xù)時間≥4個月者稱為TD-NSAA。?（四）AA鑒別診斷AA應(yīng)與其他引起全血細(xì)胞減少的疾病相鑒別，見表2。AA屬于BMF。BMF可以分為先天性和獲得性兩種，而獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。1．其他原發(fā)性BMF：其他原發(fā)性BMF主要包括：（1）源于造血干細(xì)胞質(zhì)量異常的BMF，包括PNH、骨髓增生異常綜合征（MDS）和意義未明克隆性血細(xì)胞減少（CCUS）等；（2）自身抗體介導(dǎo)的BMF；（3）意義未明的血細(xì)胞減少（ICUS），是某特定疾病的前期階段，可發(fā)展為MDS或其他血液病，也可能是尚未認(rèn)知的疾病。2．繼發(fā)性BMF：造成繼發(fā)性BMF的因素較多，主要包括：（1）造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細(xì)胞白血?。℉CL）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤骨髓；（3）骨髓纖維化；（4）嚴(yán)重營養(yǎng)性貧血；（5）急性造血功能停滯；（6）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等。三、AA的治療建議（一）AA的治療原則SAA一經(jīng)確診應(yīng)盡早啟動本病治療，研究顯示SAA診斷30d內(nèi)啟動治療療效明顯優(yōu)于30d后啟動治療組。確診為SAA患者及TD-NSAA的標(biāo)準(zhǔn)療法：對年齡≤40歲且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植（MSD-HSCT）。對無HLA相合同胞供者和年齡>40歲的患者首選免疫抑制治療（IST）[抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）+環(huán)孢素A（CsA）]聯(lián)合促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和（或）其他促造血的治療方案；HLA相合無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植（MUD-HSCT）或單倍體造血干細(xì)胞移植（Haplo-HSCT）目前提倡適用于IST無效的年輕SAA患者。對NTD-NSAA可采用CsA聯(lián)合TPO-RA和（或）其他促造血治療（圖1）。??注　SAA：重型再生障礙性貧血；NSAA：非重型再生障礙性貧血；TD-NSAA：輸血依賴非重型再生障礙性貧血；NTD-NSAA：非輸血依賴非重型再生障礙性貧血；HLA：人類白細(xì)胞抗原；ATG：抗胸腺細(xì)胞球蛋白；CsA：環(huán)孢素A；TPO-RA：促血小板生成素受體激動劑；HSCT：造血干細(xì)胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合HSCT▲圖1再生障礙性貧血（AA）治療路線圖在一線治療選擇時，除了關(guān)注年齡、是否存在合并癥、疾病的嚴(yán)重程度、造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)評分（HCT-CI）外，還需評價是否存在影響預(yù)后的其他因素。如存在多個IST預(yù)后良好因素（表3），則更傾向于一線使用IST聯(lián)合TPO-RA治療；如存在多項IST預(yù)后不良因素，如端粒顯著縮短、不良基因突變（ASXL1、TP53、RUNX1、DNMT3A）、合并難以控制的活動性感染、從NSAA逐漸發(fā)展到SAA等，若條件允許盡量選擇HSCT，TPO-RA聯(lián)合IST選擇需權(quán)衡利弊。無論如何，在TPO-RA聯(lián)合IST療效明顯提升背景下，選擇MUD-HSCT或Haplo-HSCT時，應(yīng)充分衡量患者風(fēng)險與獲益。表3再生障礙性貧血（AA）免疫抑制治療（IST）療效良好的預(yù)測因素預(yù)測因素1.年齡小2.病情較輕3.網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值>25×109/L且淋巴細(xì)胞絕對值>1.0×109/L4.染色體異常+8或del（13q）5.存在PIGA基因突變或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆6.端粒長度不能預(yù)測血液學(xué)反應(yīng)，但長端粒組IST后總生存率高7.BCOR和BCORL1突變?（二）支持療法1．成分血輸注：紅細(xì)胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應(yīng)能力低（如伴有心、肺疾?。?、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等）時紅細(xì)胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L，盡量輸注懸浮紅細(xì)胞。存在血小板消耗危險因素（感染、出血、使用抗生素或ATG/ALG等）者或SAA預(yù)防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴(yán)重出血者則不受上述標(biāo)準(zhǔn)限制，應(yīng)積極輸注單采濃縮血小板懸液。重癥感染（如敗血癥患者）或ATG治療期間，盡量維持PLT≥20×109/L。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導(dǎo)致無效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的血小板。粒細(xì)胞缺乏伴不能控制的細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細(xì)胞輸注治療,建議連續(xù)輸注3d以上。治療過程中預(yù)防及密切注意粒細(xì)胞輸注相關(guān)不良反應(yīng)，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。2．其他保護(hù)措施：SAA患者應(yīng)予保護(hù)性隔離，有條件者應(yīng)入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動；必要的心理護(hù)理。3．感染的預(yù)防和治療：口腔護(hù)理及高壓無菌飲食，必要時可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。欲進(jìn)行移植及ATG/ALG治療者建議預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細(xì)胞移植（HSCT）后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方磺胺甲唑（SMZco）。由于已有一些報道提示接種疫苗可誘發(fā)BMF或AA復(fù)發(fā)，除非絕對必要否則不主張接種疫苗。AA患者發(fā)熱同樣遵循"中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱"的治療原則處理。4．祛鐵治療：長期反復(fù)輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平高于1000μg/L的患者，有條件可進(jìn)行肝臟、心臟MRI檢查，明確鐵過載程度。根據(jù)血細(xì)胞數(shù)量和臟器功能情況酌情祛鐵治療，以鐵螯合劑為主，推薦應(yīng)用去鐵胺、地拉羅司。近期研究顯示艾曲泊帕具有一定的祛鐵作用，療效與鐵螯合劑相當(dāng)，因此在IST聯(lián)合TPO-RA治療時代，祛鐵治療的策略是否面臨改變尚需研究證實。（三）AA本病治療1．IST（ATG/ALG+CsA）聯(lián)合促造血治療：經(jīng)NIH和RACE兩個臨床研究證實，已將IST聯(lián)合TPO-RA方案確立為不適合移植SAA患者的一線治療方案。（1）ATG/ALG：目前ATG/ALG使用無年齡上限，對于>60歲SAA患者需評估合并癥以及患者一般情況是否適合應(yīng)用。兔源ATG（法國）劑量為2.5~3.5mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國）劑量為20~30mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用5d。輸注之前均應(yīng)按照相應(yīng)藥品制劑說明進(jìn)行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時同步應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應(yīng)。急性期不良反應(yīng)包括：超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留。血清病反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應(yīng)者則靜脈應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無效或復(fù)發(fā)患者可選擇HSCT或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次ATG/ALG治療，應(yīng)與前次治療間隔3~6個月，第2個療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動物種屬來源與前次不同的ATG/ALG劑型，以減少過敏反應(yīng)和嚴(yán)重血清病發(fā)生的風(fēng)險。（2）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于SAA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，建議與ATG/ALG同時應(yīng)用。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標(biāo)血藥濃度（C0谷濃度）為成人150~250μg/L，兒童酌減。臨床可根據(jù)血藥濃度及療效調(diào)整CsA的應(yīng)用劑量。CsA減量過早會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，IST聯(lián)合TPO-RA治療SAA的方案中，CsA足量應(yīng)用6個月或療效達(dá)平臺期后建議持續(xù)用藥12~24個月后停藥。CsA主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化；因此，服用CsA期間應(yīng)定期檢測血壓、肝腎功能，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)可通過CsA減量或停藥予以糾正。（3）TPO-RA：TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭等，其中海曲泊帕在我國獲批難治成人SAA適應(yīng)證，艾曲泊帕在美國獲批治療初診及難治SAA，其他TPO-RA的臨床研究均正在進(jìn)行，目前多為探索性治療。艾曲泊帕在ATG應(yīng)用第1天同時給藥可獲得最佳療效，起始劑量為75mg/d，根據(jù)療效情況可每兩周增加25mg/d進(jìn)行劑量爬坡，最大劑量為150mg/d。血小板正常后緩慢減藥，不要驟停，尤其對于老年及未達(dá)CR的患者。海曲泊帕治療難治成人SAA，推薦起始劑量7.5mg/d，每2周加量2.5mg/d，最大劑量15mg/d。艾曲泊帕及海曲泊帕均應(yīng)空腹服用，避免與抗酸藥物或含多價金屬陽離子的食物，如奶制品等同服，或當(dāng)有合并用藥時根據(jù)藥品說明書調(diào)整藥物劑量。艾曲泊帕及海曲泊帕最常見的不良反應(yīng)為肝臟毒性，在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化，目前沒有證據(jù)表明艾曲泊帕增加克隆造血（CH）的發(fā)生率，但CH出現(xiàn)更早，需定期監(jiān)測。對艾曲泊帕或海曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA無效患者，可嘗試TPO-RA之間的轉(zhuǎn)換，如羅米司亭用于治療艾曲泊帕無效的AA患者，起始劑量每周20μg/kg，70%患者在3個月出現(xiàn)不同程度血液學(xué)反應(yīng)。但仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)用藥選擇。2．其他方案：（1）其他免疫抑制劑：也有研究顯示抗CD52單抗、他克莫司、雷帕霉素、環(huán)磷酰胺（Cy）等對于難治、復(fù)發(fā)SAA有效。（2）其他促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性AA患者月經(jīng)期出血過多，且具有端粒調(diào)節(jié)作用，常用的雄激素包括：司坦唑醇、十一酸睪酮、達(dá)那唑等。國內(nèi)研究顯示重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）聯(lián)合IST也可治療SAA。G-CSF在IST治療時代具有加速中性粒細(xì)胞恢復(fù)、協(xié)助控制感染等作用，到目前為止無證據(jù)表明G-CSF可增加克隆演變的風(fēng)險。也有研究顯示加用促紅細(xì)胞生成素（EPO）可加速造血恢復(fù)。3．隨訪：接受IST聯(lián)合TPO-RA方案治療的SAA患者應(yīng)定期隨訪，以便及時評價療效和不良反應(yīng)。主要監(jiān)測指標(biāo)包括：①造血功能：血常規(guī)（帶有網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值）、骨髓檢測（骨髓增生程度、形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞分群變化）；②免疫指標(biāo)：T、B、NK及DC細(xì)胞各亞群數(shù)量及功能；③克隆演變：染色體、FISH、PNH克隆，MDS/急性髓系白血病（AML）二代測序、端粒長度；④用藥不良反應(yīng)：肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。建議隨訪觀察點為ATG/ALG用藥后3個月、6個月、9個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。4．IST療效的影響因素：在IST時代，IST治療有效的預(yù)測因素見表3。TPO-RA的加入，提升了網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值在（10~30）×109/L的SAA患者的療效，使這部分患者療效與網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值>30×109/L的SAA患者療效相當(dāng)。目前研究顯示IST聯(lián)合TPO-RA療效的影響因素仍然限于年齡及殘存骨髓造血指標(biāo)。（四）HSCTMSD-HSCT目前仍被認(rèn)為是SAA與TD-NSAA適合移植患者的首選治療方案。對IST無效、適合移植但無HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-HSCT、Haplo-HSCT和臍血移植（CB-HSCT）。1．MSD-HSCT：（1）適用條件：年齡≤40歲、有HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者；年齡超過40歲的SAA患者，在IST治療失敗后，條件允許也可采用MSD-HSCT。有經(jīng)驗的移植中心將MSD-HSCT一線治療年齡放寬至≤50歲，IST治療失敗挽救治療年齡放寬至50~60歲。（2）移植預(yù)處理和移植物抗宿主病（GVHD）預(yù)防：以大劑量Cy（200mg·kg-1·d-1）和兔源ATG（10mg·kg-1·d-1）作為預(yù)處理方案，使用甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預(yù)防GVHD。對于植入失敗率相對較高的患者類型如≥40歲、病程長、重度輸血患者，則給予強(qiáng)化預(yù)處理方案，在Cy-ATG基礎(chǔ)上增加氟達(dá)拉濱（Flu）或白消安（BU）或小劑量全身放療（TBI）以保證植入。（3）療效及預(yù)后：研究顯示以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）或Cy/ATG（Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）方案作為MSD預(yù)處理方案，5年生存率最高，可達(dá)91%。多因素相關(guān)分析顯示影響MSD生存的預(yù)后因素為：受體年齡、是否使用含ATG的預(yù)處理方案。2．MUD-HSCT：多用于IST失敗后的二線治療，在一些特殊條件下，如預(yù)計IST療效不佳或<20歲的SAA或VSAA患者，骨髓庫能找到HLA-10/10全合無關(guān)供者，情況緊急且在2個月之內(nèi)能實施HSCT的，可將MUD-HSCT作為一線治療。MUD-HSCT治療SAA常以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）±低劑量TBI為預(yù)處理方案和甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預(yù)防GVHD。3．Haplo-HSCT：Haplo-HSCT可作為缺乏MSD或MUD的補(bǔ)充治療選擇，在有經(jīng)驗的移植中心Haplo-HSCT可用于缺乏MSD患者的一線治療。Haplo-HSCT多以BU/Cy/ATG（Bu6.4mg·kg-1·d-1+Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）為預(yù)處理方案，以甲氨蝶呤聯(lián)合CsA和嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD；移植后環(huán)磷酰胺（PTCY）體系也在SAA的Haplo-HSCT取得進(jìn)展。4．CB-HSCT：使用臍血作為SAA患者無關(guān)供者移植物來源的潛在優(yōu)勢是臍血獲取容易，可及時進(jìn)行移植，對HLA不相合具有更好的耐受性，當(dāng)患者缺乏HLA相合無關(guān)供者時可以考慮行臍血移植。對于IST聯(lián)合TPO-RA治療失敗患者，又缺乏HLA相合供者，只要臍血細(xì)胞計數(shù)足夠（理想情況下總有核細(xì)胞>4×107/kg），可作為一個有效的挽救性治療手段。5．其他探索性治療：間充質(zhì)干細(xì)胞治療：間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓造血微環(huán)境的重要成分，具有促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化和增殖、抗炎、修復(fù)損傷組織、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用，可促進(jìn)移植造血干細(xì)胞的歸巢，改善造血微環(huán)境，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，加速造血功能的恢復(fù)，降低GVHD的發(fā)生。（五）特殊情況AA的處理1．伴有PNH克隆的AA患者的處理：在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血，通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨受累，并且僅占很小部分。一些證據(jù)表明PNH克隆預(yù)示著IST反應(yīng)更好，推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。但伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標(biāo)的AA患者慎用ATG/ALG治療，以針對PNH治療為主。2．妊娠AA患者的處理：AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能反復(fù)或進(jìn)展，尤其對于未達(dá)到完全緩解的患者。對于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。不推薦妊娠期使用ATG/ALG、HSCT或雄激素，可予CsA治療。妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。3．肝炎相關(guān)性AA的處理：肝炎相關(guān)性AA大都發(fā)生在肝炎發(fā)生后的2~3個月內(nèi)。如果AA發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個月）則提示可能為肝炎相關(guān)性AA。肝功能檢查有利于發(fā)現(xiàn)肝炎相關(guān)性AA。肝炎相關(guān)性AA的肝炎病原學(xué)檢查可為陰性。針對肝炎應(yīng)該檢測甲肝抗體、乙肝表面抗原、丙肝抗體及EBV。合并肝炎的AA病情一般較重，對治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。在目前國內(nèi)可獲得的TPO-RA中，阿伐曲泊帕雖然現(xiàn)階段臨床適應(yīng)證為"擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病相關(guān)血小板減少癥的成年患者"，但對于肝炎相關(guān)AA或AA伴有肝功能異常者，可嘗試使用阿伐曲泊帕治療。4．老年AA的治療：IST聯(lián)合TPO-RA為首選治療，部分有MSD的患者，條件允許可以考慮HSCT。盡管對于SAA或TD-NSAA患者，ATG聯(lián)合CsA比單用CsA療效更好；但是，對于老年患者，ATG治療相關(guān)毒副作用更大、風(fēng)險更高，因此是否應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎，如應(yīng)用可酌情減量。研究顯示CsA聯(lián)合TPO-RA一線治療可使無法接受ATG治療的AA患者獲益。其他治療包括單藥CsA、雄激素及阿侖單抗。不耐受或拒絕IST的患者也可考慮中醫(yī)中藥及支持對癥治療。四、AA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．SAA的IST療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：HGB>100g/L；ANC>1.5×109/L；PLT>100×109/L。部分緩解（PR）：脫離成分血輸注，不再符合SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)。無效（NR）：仍滿足SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)。2．NSAA的IST療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：同SAA療效標(biāo)準(zhǔn)。部分緩解（PR）：脫離成分血輸注（若既往輸血依賴），或至少一系細(xì)胞數(shù)目增加兩倍或達(dá)正常，或任何一系血細(xì)胞基線水平上升：HGB>30g/L（如治療前<60g/L）、ANC>0.5×109/L（如治療前<0.5×109/L）、PLT>20×109/L（如治療前<20×109/L）。無效（NR）：疾病進(jìn)展，或未能達(dá)到上述有效指標(biāo)。（執(zhí)筆：付蓉、李莉娟）