近期，不斷有多發(fā)性骨髓瘤患者（或家屬）問題的一個問題，我是否有“髓外”？因為他們在多種場合（患教會議，學(xué)術(shù)會議，甚至朋友圈）了解到所謂伴有“髓外”的多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后如何差，談“髓外”色變…多發(fā)性骨髓瘤是骨髓漿細胞疾病，很容易導(dǎo)致骨破壞，如果骨破壞發(fā)生在骨里面，就是所謂的“溶骨破壞”；如果骨破壞發(fā)生在靠近骨表面，就很容易長出骨外，就是所謂的“髓外”。“髓外”只是發(fā)生“骨破壞”的部位不同而已。盡管骨髓瘤細胞在骨內(nèi)生長，但免不了有些“不守規(guī)矩”的漿細胞跑到骨外生長，也就是所謂“骨不相關(guān)髓外”。所謂“髓外”，其標準名稱應(yīng)該是“漿細胞瘤”。多發(fā)性骨髓瘤伴漿細胞瘤并不那么可怕。如果有條件，最好對漿細胞瘤行穿刺活檢，確定其惡性度高低（看病理報告中的Ki67，其數(shù)值越大，惡性度越高）。對于瘤體小于3CM、Ki67小于50%漿細胞瘤，常規(guī)靶向藥物治療后其預(yù)后并不差。反之，對于體小大于3CM、Ki67大于50%漿細胞瘤，靶向藥物治療后并對瘤體處局部放療，其預(yù)后也不一定差。當然，對于“間變型漿細胞瘤，Ki670-90%”以及“漿母細胞瘤，Ki67大于90%”，應(yīng)該高度重視，這部分患者預(yù)后確實差，但是臨床非常少見。不論是否有漿細胞瘤，重在規(guī)范治療，不要被“瘤”嚇到了。

近期，有患者或者家屬反復(fù)詢問我一個問題，我（病人）是什么危險度？很擔心或者顧慮自己是所謂的“高?！薄Ｒ驗樗麄冊诙喾N場合（患教會議，學(xué)術(shù)會議，甚至朋友圈）了解到高危如何如何差，需要如何如何治療，云云。實際上，所謂的危險度分層，就與算命一樣，不準。大家不要被所謂的“高?！眹樀?，算命就是算命，不準…不論什么危，重在規(guī)范治療，即使是所謂的“高?！?，規(guī)范治療也就“不高?！绷?。如果是所謂的“低危/標?！?，如果不規(guī)范治療，也會影響整體治療效果。試想一下，目前多發(fā)性骨髓瘤病人生存時間越來越長，不論是“高?！边€是“低?！?，均得到延長。到目前為止，“標?！被颊呱嫫谠?0年以上；所謂“高危”生存期也在7年以上。即使是所謂的“低危”，如果不規(guī)范治療，生存期也會受影響。目前，有過度“放大”所謂“高危”的標準的定義及分類。實際上，按照規(guī)范的診斷標準，“高危”多發(fā)性骨髓瘤病人不到20%。不用再糾結(jié)是“什么危險度”，重在規(guī)范治療。記住一句話，在今天的新藥不斷涌現(xiàn)的時代，多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為一種慢性疾病，病人可以正常生活。

摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復(fù)發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。二、診斷標準、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可檢測對診斷及預(yù)后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標準綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標準如表2。如無特殊標注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達細胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細胞白血病，預(yù)后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應(yīng)性漿細胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標準，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關(guān)。四、MM的預(yù)后評估與危險分層MM是一組生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預(yù)后評估與危險分層對于MM的精準治療至關(guān)重要。MM患者可供評估的預(yù)后因素包括宿主相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素（MM的生物學(xué)特征）、治療反應(yīng)等，單一因素常并不足以準確評估預(yù)后。宿主相關(guān)因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預(yù)后相關(guān)，GA評分可用于評估預(yù)后。腫瘤相關(guān)因素包括細胞遺傳學(xué)異常、循環(huán)漿細胞、髓外病灶、基因表達譜等。其中，骨髓瘤細胞的遺傳學(xué)異常是決定MM預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標。R-ISS是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)后分層體系。治療反應(yīng)的深度和微小殘留病水平對MM預(yù)后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導(dǎo)致預(yù)后變差。在此基礎(chǔ)上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進行判斷。五、MM的療效評估該療效標準參考2016IMWG療效標準［19］，分為傳統(tǒng)的療效標準和微小殘留病療效標準，在治療中先進行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當患者進入完全緩解（CR）后再進行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復(fù)發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎(chǔ)上進行。“連續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標準1.嚴格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標準的基礎(chǔ)上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達到10-4的多色流式細胞術(shù)監(jiān)測骨髓標本無克隆漿細胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標準外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復(fù)正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標準外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮?。?0%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標均需連續(xù)2次評估，同時應(yīng)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進展（PD）標準。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復(fù)發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素無關(guān)）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標準之一。（二）IMWG微小殘留病療效標準基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎(chǔ)上進行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進行常規(guī)療效評估，可能達CR時開始進行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學(xué)檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術(shù)目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達到10-5及以上的多色流式技術(shù)。包括兩管八色的Euro-flow技術(shù)和一管十色技術(shù)，分析活體細胞數(shù)達到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設(shè)計多種引物PCR擴增結(jié)合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術(shù)方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細胞總數(shù)達到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學(xué)的微小殘留病陰性：影像學(xué)微小殘留病檢查應(yīng)使用與基線相同的技術(shù)，如使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應(yīng)在基線影像學(xué)病灶陽性的基礎(chǔ)上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進行，可每年復(fù)查1次。5.微小殘留病陰性后復(fù)發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進展的情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進入臨床研究，否則不推薦提前干預(yù)，但需嚴密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導(dǎo)治療后應(yīng)用IMWGGA再評分），自體造血干細胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風(fēng)險。3.適合移植患者的誘導(dǎo)治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導(dǎo)治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應(yīng)用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導(dǎo)治療也可以在三藥基礎(chǔ)上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導(dǎo)后主張進行早期ASCT，尤其對中高危患者更為重要。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導(dǎo)治療后先行干細胞采集凍存，以備復(fù)發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進行干細胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預(yù)處理。對于高?；颊?，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。對于高?；颊?，即使第1次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導(dǎo)治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導(dǎo)方案2~4個療程，隨后進入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導(dǎo)治療后或在ASCT后行異基因造血干細胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療：需根據(jù)IMWGGA評分進行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導(dǎo)方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應(yīng)用；但高?；颊卟唤ㄗh單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細胞遺傳學(xué)標危及中?；颊攉@益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時間和強度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導(dǎo)治療方案1.適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案強推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案強推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細胞者可行挽救性ASCT。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動治療。對于無癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，應(yīng)開始治療。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療：應(yīng)根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導(dǎo)治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進展或不可耐受的毒副作用。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦進入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細胞瘤者也可考慮應(yīng)用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈制劑使用時應(yīng)嚴格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應(yīng)該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000~3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應(yīng)對患者進行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應(yīng)該預(yù)防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對于乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少6個月內(nèi)監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應(yīng)暫停CD38單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素和治療相關(guān)因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)方案的患者，應(yīng)進行靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。建議低?；颊呓o予阿司匹林，高危患者根據(jù)危險程度給予預(yù)防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復(fù)查相關(guān)指標。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進行1次或在有臨床癥狀時進行。2.接受治療的MM：誘導(dǎo)治療期間每1~2個療程進行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進行1次，或根據(jù)臨床癥狀進行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616

這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素升高，腹部平掃+增強CT可見胃竇、直腸及部分結(jié)腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾??！下一步改怎么辦呢？我們總結(jié)了診治病人“套路”，查詢其中有關(guān)貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲?。?.排除了1和2，需要注意是否有造血機能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結(jié)合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進入第三關(guān)，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當天聯(lián)系血研所，進行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結(jié)果提示患者骨髓可見異常漿細胞，提示：MM-骨髓象，這應(yīng)該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關(guān)的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進專業(yè)的治療了。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機制仍不清，對其預(yù)后也未進行大樣本量臨床研究進一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習(xí)慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。

我們從一個特別的視角來講述多發(fā)性骨髓瘤圖片來源于網(wǎng)絡(luò)最近，小蕊接觸到了一個堅強的女生，她叫小雨，今年19歲，剛剛步入大學(xué)校園。然而，命運卻給她出了一個難題——她的母親被確診了多發(fā)性骨髓瘤。面對疾病，小雨沒有放棄希望，但僅僅第一個月的治療費用就高達十萬元，對她來說無疑是沉重的負擔。接下來，讓我們一起走進小雨與專業(yè)醫(yī)生之間的對話，聽聽她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的醫(yī)療發(fā)展？第一節(jié)：揭開骨骼殺手的真面目李醫(yī)生，你能不能給我們講講什么是多發(fā)性骨髓瘤？如果把骨髓比作人體"造血工廠"，那么多發(fā)性骨髓瘤就是工廠里出現(xiàn)的"叛徒"。有些本該生產(chǎn)抗體的免疫細胞癌變后，會瘋狂分泌有毒蛋白，像白蟻蛀木頭一樣破壞骨骼，還會堵塞腎臟、抑制造血功能。圖片來源于網(wǎng)絡(luò)這種病能治好嗎？會要命嗎？雖然目前還不能徹底治愈，但早已不是"絕癥"。數(shù)據(jù)顯示，接受規(guī)范治療的患者中位生存期從2000年的3年提升到現(xiàn)在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特別是60歲以下患者，通過自體干細胞移植+靶向治療，五年生存率達70%[2]。確診時，醫(yī)生說"這是幸運的惡性腫瘤"，原來是真的......第二節(jié)：那些容易被忽視的預(yù)警信號我們要怎么發(fā)現(xiàn)這個病呢？有四大"不尋常信號"要當心：骨痛像游走的螞蟻：特別是腰背、肋骨，夜間痛尿液靜置后出現(xiàn)啤酒泡沫（蛋白尿特征）血紅蛋白莫名掉到90以下半年內(nèi)兩次以上感冒，好的慢我媽媽發(fā)病前半年總說"累得骨頭縫里疼"，還以為是更年期......這就是問題所在！60%患者首診在骨科或腎內(nèi)科，平均誤診時間長達1年[2]。建議50歲以上人群體檢時加做血清游離輕鏈檢測，費用不到200元，卻能救命。第三節(jié)：治療突破與生存博弈我想知道現(xiàn)在的治療方案有哪些？要花多少錢呢？一般來說，有以下三種常規(guī)治療方案。1、誘導(dǎo)治療，是多發(fā)性骨髓瘤治療的第一步，目的是快速控制疾病進展。黃金組合：硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）+來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）+地塞米松（激素）。效果：3個療程可使70%患者腫瘤標志物下降≥90%。費用：醫(yī)保報銷后月均1.2萬，若符合"低保邊緣戶"條件可申請藥廠"3+3"贈藥計劃（自費3個月贈3個月），大概又降低了一半。2、自體移植，適合65歲以下患者。生存獲益：移植患者5年無進展生存率提升至46%。費用：單次約15萬，但浙江/江蘇等省將此項納入大病醫(yī)保，最高可報80%。3、維持治療：這是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵階段[1]治療方案還有一個好消息是，我們現(xiàn)在用國產(chǎn)來那度胺，每月自付只要600塊！我們也知道多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)率40%-60%[1]，所以對于復(fù)發(fā)患者來說，可以看兩張圖片作為治療方案的參考第四節(jié)：在絕境中抓住希望之光聽說蕊之家的臨床試驗項目中還有更好的機會，是嗎？是的，推薦他們參加Iberdomide（伊伯多胺）臨床試驗。這是一種新型的口服cereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD），通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制腫瘤細胞的增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，最關(guān)鍵的是治療費用全免。太幸運了，正好有合適的臨床試驗項目，更幸運的是，媽媽完全符合入組條件。這給我們家庭又帶來了希望！現(xiàn)在這么多新藥研究，相信過幾年治療效果會更好。搶先體驗新方案新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者招募Iberdomide臨床研究復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液臨床研究第五節(jié)：預(yù)防與早篩這種病可以預(yù)防嗎？我們普通人能做什么？雖然病因未完全明確，但做到三點可降低風(fēng)險：1.?遠離苯類化合物：新房裝修后至少通風(fēng)半年2.?控制慢性炎癥：牙周炎、胃炎等長期炎癥是誘因3.?50歲后每年檢測M蛋白：抽血即可完成有什么特別注意的嗎？如果家人出現(xiàn)：骨痛持續(xù)1個月以上血紅蛋白<100且找不到原因尿常規(guī)顯示蛋白++請立即到血液科就診！對于普通人，這個故事是一記警鐘：關(guān)注身體的微妙信號，定期篩查，遠離高危因素，或許能避免一場無聲的危機。而對于正在與疾病搏斗的患者，小雨一家的經(jīng)歷傳遞著希望——醫(yī)學(xué)的進步從未停歇，每一次堅持都能迎來轉(zhuǎn)機。參考文獻[1]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》轉(zhuǎn)載自：蕊之家公眾號

??多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種累及漿細胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近日，PortugueseAJ等在《JCOOncologyPractice》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的新的治療方案的文章，系統(tǒng)介紹了多發(fā)性骨髓瘤目前主流的治療方案及新的治療藥物、治療方案選擇。?多發(fā)性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為反復(fù)的緩解-復(fù)發(fā)，且在每次治療后對治療的耐藥性不斷增加。盡管MM幾乎無法治愈，但最近的治療突破已根本改變了其治療格局。本次綜述探討了不斷演變的治療模式，涵蓋從新診斷的MM到復(fù)發(fā)或難治性MM。在前線治療中，治療策略已超越傳統(tǒng)對自體干細胞移植適應(yīng)癥的關(guān)注，轉(zhuǎn)向基于患者接受四聯(lián)治療適應(yīng)性的更廣泛分類。在復(fù)發(fā)/難治性疾病的治療中，新型免疫療法，包括嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和雙特異性抗體，已徹底改變了治療方式，為先前選擇有限的患者帶來了新的希望。精準醫(yī)療在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，Venetoclax在t(11;14)易位患者中顯示出顯著的療效，推動了針對這一亞組的靶向治療。在未來，正在研究的CAR-T產(chǎn)品和cereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑，如Mezigdomide和Iberdomide，可能會提供比現(xiàn)有療法更快、更持久的反應(yīng)。此外，Belantamabmafodotin，一種在2022年從美國市場撤回的抗體-藥物結(jié)合物（ADC），經(jīng)過最近的隨機試驗獲得積極結(jié)果，正處于重新批準的邊緣。盡管這些療法具有顯著潛力，但在管理毒性、確保治療可及性和優(yōu)化治療順序策略方面仍然面臨挑戰(zhàn)。隨著治療武器庫的擴展，制定平衡療效與生活質(zhì)量的個性化MM治療計劃的需求變得更加重要。?美國每年確診多發(fā)性骨髓瘤病例超過35,000例。其特征是經(jīng)歷緩解和復(fù)發(fā)的周期，每次后續(xù)治療都會導(dǎo)致疾病抗藥性和治療效能減弱的增加，同時由于終末器官病變的進展，患者的發(fā)病率和死亡率也隨之增加。這通常會導(dǎo)致三類難治性疾病的發(fā)生，其特征是對三種主要治療藥物類別產(chǎn)生耐藥性：抗CD38單克隆抗體（mAbs）、免疫調(diào)節(jié)性酰亞胺藥物（IMiDs）和蛋白酶體抑制劑（PIs）。即使是對初始治療反應(yīng)良好的患者，包括那些接受鞏固性自體干細胞移植（ASCT）的患者，功能性高危MM（其特征是治療后18個月內(nèi)復(fù)發(fā)）仍然預(yù)示著不良預(yù)后。??隨著MM管理格局的不斷演變，治療決策的復(fù)雜性也隨之增加。自2020年以來，免疫療法和其他靶向療法的突破標志著MM治療進入了一個新紀元（表1）。本綜述探討了近期藥物審批的影響，并重點介紹了顯示出顯著臨床前景的新興療法。此外，我們還討論了新的治療策略，例如區(qū)分適合四藥治療和不適合四藥治療的患者——無論是否符合ASCT條件——以根據(jù)每位患者獨特的臨床情況優(yōu)化治療方案。?直到最近，美國新診斷MM的標準治療是基于患者是否適合進行ASCT。符合ASCT條件的患者通常接受四藥方案的誘導(dǎo)治療，包括CD38靶向單克隆抗體（mAb）、蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和地塞米松，隨后進行大劑量美法侖治療及自體干細胞回輸。相比之下，不符合ASCT條件的患者接受三藥方案治療，包括CD38靶向單抗或PI、來那度胺和地塞米松。然而，最近的研究促使患者的分類轉(zhuǎn)向適合或不適合四藥治療。這種新方法認識到，最初被認為適合ASCT的患者可能會選擇不進行移植，而在診斷時被視為不適合ASCT的患者可能由于動態(tài)虛弱的緩解——即隨著新型療法迅速緩解疾病相關(guān)癥狀，功能狀態(tài)得到改善——而在治療后符合條件。1.適合四藥治療的患者???對于接受一線ASCT的患者，多項試驗顯示，四藥治療相比三藥治療具有優(yōu)勢。達雷妥尤單抗、硼替佐米、來那度胺和地塞米松（D-VRd）的組合在II期GRIFFIN試驗和III期PERSEUS試驗中均顯示出顯著的無進展生存期（PFS）獲益，這些試驗將達雷妥尤單抗加入到硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）方案中。在GRIFFIN試驗中，接受D-VRd誘導(dǎo)治療的患者4年P(guān)FS為87.2%，而接受VRd誘導(dǎo)治療的患者為70.0%。同樣，較大規(guī)模的PERSEUS試驗使用皮下注射而非靜脈注射達雷妥尤單抗，報告D-VRd的4年P(guān)FS為84.3%，而VRd為67.7%。???對于不符合ASCT條件的患者，III期試驗——IMROZ、BENEFIT和CEPHEUS——已證實四藥誘導(dǎo)方案的療效（表2）。IMROZ和BENEFIT試驗評估了伊沙妥昔單抗、硼替佐米、來那度胺和地塞米松（Isa-VRd），IMROZ試驗比較了Isa-VRd與單用VRd的療效，而BENEFIT試驗則以伊沙妥昔單抗、來那度胺和地塞米松為對照。另一方面，CEPHEUS試驗評估了D-VRd與VRd的對比療效。IMROZ試驗顯示，Isa-VRd組的5年P(guān)FS為63.2%，而VRd組為45.2%。BENEFIT試驗強調(diào)了治療后1年內(nèi)可測殘留?。∕RD）陰性率在10??水平的顯著改善（51%對比21%）。值得注意的是，BENEFIT試驗采用了更為患者友好的方案，每周一次（而非每周兩次）給予硼替佐米，從而在不影響PFS的情況下改善患者體驗并降低神經(jīng)病變的風(fēng)險。CEPHEUS試驗同樣表明，四藥治療組的MRD陰性率在10??水平有改善（61%對比39%），且PFS優(yōu)于對照組（54個月時為68%對比50%）。盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，四藥治療方案不應(yīng)被視為所有不符合ASCT條件患者的標準治療。這三項試驗均排除了年齡超過80歲以及存在顯著虛弱的患者，對于這類患者（＞80歲或顯著虛弱），強度較低的治療方案仍然更為適宜。??Dara-VRd和Isa-VRd并不是用于誘導(dǎo)治療的唯一四藥方案。卡非佐米，一種靜脈用蛋白酶體抑制劑（PI），是硼替佐米的替代選擇，伴有較低的周圍神經(jīng)病變風(fēng)險，但已知具有心臟毒性風(fēng)險且需要靜脈輸注。IsKia、GMMG-CONCEPT和MIDAS試驗研究了伊沙妥昔單抗、卡非佐米、來那度胺和地塞米松的組合，適用于ASCT符合和不符合條件的患者，并顯示出可管理的安全性特征。II期MANHATTAN、IFM2018-04和MASTER試驗同樣研究了達雷妥尤單抗、卡非佐米、來那度胺和地塞米松（Dara-KRd）的組合。在MASTER試驗中，接受Dara-KRd聯(lián)合ASCT治療達12周期并達到持續(xù)MRD陰性的患者可以停止所有治療，包括來那度胺維持治療。3年P(guān)FS為無高危細胞遺傳學(xué)異常（HRCA）的患者88%，而具有≥2種HRCA的患者為50%。???MRD檢測在新診斷MM的治療策略開發(fā)中變得至關(guān)重要。在MASTER試驗中，71%的患者（其中57%具有≥2種HRCA）在10??的閾值下通過反應(yīng)引導(dǎo)的Dara-KRd治療達到了持續(xù)MRD陰性。同樣，在PERSEUS試驗中，超過60%的患者由于持續(xù)MRD陰性，根據(jù)方案，在2年后可以停止達雷妥尤單抗與來那度胺的聯(lián)合維持治療。MRD引導(dǎo)的試驗?zāi)軌虮萈FS更早評估治療療效，這一能力是美國FDA目前允許將MRD陰性作為加速審批主要終點的關(guān)鍵原因。2.不適合四藥治療的患者???對于許多患者，由于虛弱或個人偏好，ASCT和四藥治療方案可能均不適用。對于這些患者，最新的美國標準治療包括：（1）Dara-Rd，由達雷妥尤單抗、來那度胺和地塞米松組成；或（2）VRd-lite，使用減量的VRd方案。??支持Dara-Rd的證據(jù)來自III期MAIA試驗，該試驗在年長、不適合ASCT的患者中比較了Dara-Rd與來那度胺和地塞米松（Rd）。Dara-Rd顯著延長了中位PFS至61.9個月，而Rd為34.9個月，同時提高了5年總生存率（OS）：Dara-Rd組為66%，而Rd組為53.6%?；颊邎蟾娴慕Y(jié)局數(shù)據(jù)同樣支持Dara-Rd，顯示治療開始3個月后疼痛顯著減少。盡管尚無隨機試驗證實Dara-Rd優(yōu)于VRd-lite的結(jié)論，但現(xiàn)實世界的證據(jù)表明，在一線治療中采用Dara-Rd，與將達雷妥尤單抗推遲至二線或更晚使用相比，可以延長下一次治療的時間并改善總生存率。正在進行的III期SWOGS2209試驗旨在明確回答這一問題，通過隨機將不適合ASCT的患者分配到以下三組之一：VRd-lite后續(xù)用來那度胺、Dara-Rd后續(xù)用來那度胺，或Dara-Rd后續(xù)用達雷妥尤單抗和來那度胺。1.嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法???兩種CAR-T療法已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療MM：Idecabtagenevicleucel（ide-cel）和Ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）。這兩種CAR-T療法均針對MM細胞上的B細胞成熟抗原（BCMA）。2024年4月，F(xiàn)DA將這些療法的適應(yīng)癥從第五線治療擴展至更早的治療階段，具體為Ide-cel在兩線治療失敗后使用，Cilta-cel在一線治療失敗后使用。這些擴展批準分別基于III期KarMMa-3和CARTITUDE-4試驗，這些試驗顯示，與達雷妥尤單抗、泊馬度胺和地塞米松等標準治療相比，這些療法在PFS和患者報告的結(jié)局方面顯著改善。CARTITUDE-4試驗最近表明，與這些標準治療相比，Cilta-cel在總生存期（OS）方面具有優(yōu)勢。???由于缺乏直接對比的隨機試驗，Ide-cel和Cilta-cel之間的直接比較具有挑戰(zhàn)性。然而，最近發(fā)表的真實世界數(shù)據(jù)表明，在后線治療中的跨試驗比較支持Cilta-cel可能具有療效優(yōu)勢。例如，CARTITUDE-1試驗報告cilta-cel的總體反應(yīng)率（ORR）為98%，中位無進展生存期（PFS）為34.9個月。相比之下，原始KarMMa試驗中ide-cel的最高劑量組顯示ORR為73%，中位PFS為12.1個月，而III期KarMMa-3試驗報告ORR為95%，中位PFS為13.3個月。盡管如此，KarMMa-2試驗B組研究了ide-cel在功能性高危MM患者中的療效（治療開始18個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者），最近報告了24個月PFS達63%的積極結(jié)果。??從安全性角度來看，短期毒性如細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）在CARTITUDE-4和KarMMa-3之間相當。然而，真實世界數(shù)據(jù)表明，Cilta-cel可能與更高的高級別CRS、感染以及延遲性神經(jīng)毒性風(fēng)險相關(guān)。感染是CAR-T治療后非復(fù)發(fā)性死亡的最常見原因，這突顯了有效抗菌預(yù)防和必要時免疫球蛋白支持（如靜脈注射免疫球蛋白或COVID-19的暴露前單克隆抗體預(yù)防）的重要性?，F(xiàn)實世界研究還報告了一些罕見但致命的感染，包括COVID-19和進行性多灶性白質(zhì)腦病的病例。此外，1年非復(fù)發(fā)性死亡率的估算值顯示，cilta-cel為15.2%，而ide-cel為6.3%，進一步突顯了這些療法之間的安全性差異。???CAR-T治療后罕見的毒性，特別是Cilta-cel的毒性，仍在被進一步描述和研究。在CARTITUDE-4試驗中，超過10%的cilta-cel治療患者出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹或相關(guān)疾病，包括一例（0.6%）治療相關(guān)帕金森綜合征。這一發(fā)生率似乎低于早期CARTITUDE-1試驗中觀察到的6%，當時cilta-cel用于更晚的治療階段。雖然這表明在治療中較早使用CAR-T可能減少某些毒性，但仍需要更多數(shù)據(jù)以充分了解疾病負擔對這些結(jié)果的影響。兩種CAR-T療法均與免疫效應(yīng)細胞相關(guān)性腸炎有關(guān)，盡管這種情況更常見于cilta-cel。這種毒性可表現(xiàn)為延遲性腹瀉，在少數(shù)罕見情況下可能致命。??此外，CAR-T治療患者可能面臨晚期繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險增加。這一風(fēng)險的性質(zhì)較為復(fù)雜，可能受已知風(fēng)險治療（如移植、來那度胺）和時間偏倚的影響，即患者必須在MM中存活足夠長的時間才能發(fā)展為繼發(fā)性癌癥。盡管迄今為止，在商業(yè)化的ide-cel或cilta-cel病例中尚無CAR-T制造過程中插入突變的證據(jù)，但cilta-cel后CAR陽性T細胞腫瘤的最新報道強調(diào)了持續(xù)警惕和進一步研究的必要性。2.雙特異性抗體??與需要數(shù)周制造時間的CAR-T療法不同，雙特異性抗體（bsAbs）是一種現(xiàn)成的T細胞重定向替代療法，可快速給予患者而無需定制。通常，與CAR-T療法相比，bsAbs的高級別CRS和ICANS發(fā)生率較低。此外，在bsAbs治療中尚未觀察到如帕金森綜合征等罕見的CAR-T相關(guān)毒性。然而，在ORR和PFS方面，bsAbs的療效被認為低于cilta-cel；此外，bsAbs需要每1-4周持續(xù)給藥，并帶來顯著的感染并發(fā)癥風(fēng)險。截至本文發(fā)表，共有三種用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的雙特異性抗體（bsAbs）獲得FDA批準：（1）Teclistamab，靶向BCMA；（2）Elranatamab，也靶向BCMA；（3）Talquetamab，靶向G蛋白偶聯(lián)受體C類第5組成員D（GPRC5D）。許多其他bsAbs正在研發(fā)中，包括靶向BCMA的Linvoseltamab，預(yù)計將在明年獲得FDA批準。??這些獲批的bsAbs在臨床上表現(xiàn)出更多的相似性而非差異性，其總反應(yīng)率（ORR）在臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)中均為60%至70%（表3）。首次反應(yīng)的時間通常在1到2個月之間，而中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）通常約為1至2年。然而，這些療法在操作層面存在差異，例如在每次分次遞增劑量后患者觀察的持續(xù)時間（用于第一個周期以降低高級別CRS風(fēng)險），以及bsAb劑量逐步減少的時間安排。固定療程方案目前正在研究中，而現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)表明，許多患者可以比臨床試驗中更快地過渡到每月給藥的模式。?Talquetamab是唯一獲批的GPRC5D靶向療法，由于其獨特的毒性特征，值得特別關(guān)注。GPRC5D是一種孤兒受體，表達于漿細胞、皮膚上皮和舌乳頭。在機制上，talquetamab與靶向BCMA的bsAbs功能類似，但其靶向GPRC5D。MonumenTAL-1試驗的最新數(shù)據(jù)顯示，采用每兩周0.8mg/kg的劑量水平，其ORR為69.5%，中位DOR為17.5個月。值得注意的是，即使在既往接受過CAR-T或bsAb療法治療的患者中，ORR仍保持較高水平，為66.7%。雖然與靶向BCMA的bsAbs相比，Talquetamab引起的感染通常較少，但皮疹和味覺障礙較為常見。劑量中斷和減少可能有助于緩解這些毒性：例如，在MonumenTAL-1試驗中，通過減少talquetamab的劑量或給藥頻率顯著緩解了皮膚和大多數(shù)口腔毒性。然而，體重減輕未因這些措施而改善，這突顯了正在進行的TALISMAN試驗的必要性，以更好地了解如何緩解味覺障礙。3/其他獲批的靶向療法??雖然CAR-T和bsAbs的應(yīng)用不考慮MM細胞的基因型或表型，但其他新型療法針對特定的細胞內(nèi)通路，或僅適用于具有特定生物標志物的患者。MM精準腫瘤學(xué)最重要的例子是治療t(11;14)易位的患者，這一特征存在于多達四分之一的復(fù)發(fā)/難治性（RR）MM患者中?？诜﨎CL2抑制劑Venetoclax已被FDA批準用于其他惡性腫瘤，但尚未批準用于MM，其在多項研究中顯示對t(11;14)MM具有特異性療效。??III期CANOVA試驗比較了venetoclax聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松，但未達到國際骨髓瘤工作組（IMWG）定義的PFS主要終點。然而，當以下一線治療的啟動作為事件標志（無論是否符合IMWG定義的疾病進展）時，Venetoclax-地塞米松組的PFS改善至9.4個月，而泊馬度胺-地塞米松組為4.0個月，風(fēng)險比為0.65。與其他惡性腫瘤不同，腫瘤溶解綜合征在MM中使用Venetoclax時并不常見，因此通常不需要劑量遞增或經(jīng)驗性應(yīng)用別嘌醇。然而，BELLINI試驗評估了venetoclax聯(lián)合地塞米松與硼替佐米聯(lián)合地塞米松的療效，在Venetoclax組報告了多起感染相關(guān)死亡。這凸顯了預(yù)防耶氏肺孢子蟲和可能的包膜細菌的重要性，以及標準的帶狀皰疹預(yù)防，尤其是在基于Venetoclax治療的最初幾個周期中。???Sonrotoclax是一種更具選擇性和效力的BCL2抑制劑，目前正在1b/2期試驗（BGB-11417-105；NCT04973605）中聯(lián)合地塞米松評估其在攜帶t(11;14)易位患者中的效果。前20名患者的早期結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為80%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月。值得注意的是，僅報告了1例3級或以上的血液毒性（血小板減少），至今未發(fā)生感染相關(guān)死亡。??另一個用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的靶向口服藥物是Selinexor，這是一種XPO1抑制劑，可促進腫瘤抑制蛋白在細胞核內(nèi)的滯留。自2019年STORM試驗以來，selinexor的最佳劑量方案已顯著優(yōu)化。在該研究中，高劑量selinexor（每周口服兩次，每次80毫克）僅顯示出中位無進展生存期（PFS）為3.7個月，同時伴有顯著的毒性，包括3-4級惡心的發(fā)生率為10%，4級血小板減少的發(fā)生率為33%。更近期的BOSTON試驗結(jié)果顯示，selinexor每周口服100毫克，與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用時具有改善的安全性。在BOSTON試驗中，超過一半的參與者需要減少selinexor的劑量，并且那些減少劑量的患者的中位PFS顯著長于未減少劑量的患者。這表明，每周一次60-80毫克的selinexor（我們推薦的起始劑量）相比于高劑量方案具有顯著不同且更可耐受的毒性特征。1.CereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑??來那度胺和泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs），以及Iberdomide和Mezigdomide等CereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoDs），靶向Cul4ACRBNE3連接酶復(fù)合物中的Cereblon蛋白。這種相互作用導(dǎo)致關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白Aiolos和Ikaros的靶向降解，從而破壞多發(fā)性骨髓瘤細胞的功能。盡管IMiDs和CELMoDs共享與Cereblon結(jié)合的結(jié)構(gòu)成分，CELMoDs具有更長的結(jié)構(gòu)，這賦予其顯著更高的Cereblon結(jié)合親和力，進而更快速地降解靶蛋白并增強藥效。這使得CELMoDs在抗藥性細胞系和Cereblon水平較低的條件下也能有效。??如表4所示，Iberdomide和Mezigdomide在IMiD耐藥的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中顯示出良好的臨床療效。在I/II期CC-220-MM-001試驗中（n=107），iberdomide聯(lián)合地塞米松顯示客觀緩解率（ORR）為26%，中位PFS為3.0個月，中位總生存期（OS）為10.7個月。除髓外病變（EMD）患者（ORR為11%）外，其他亞組的緩解率一致。最常見的3級及以上不良事件（AEs）包括血細胞減少（中性粒細胞減少45%，白細胞減少21%，血小板減少22%，貧血28%）和感染（27%）。5%的患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細胞減少。非血液學(xué)3級及以上不良事件包括胃腸道疾?。?%）、疲勞（3%）和皮疹（3%）。EXCALIBER-RRMM試驗（NCT04975997）正在評估伊貝度胺聯(lián)合地塞米松與達拉圖單抗聯(lián)合硼替佐米和地塞米松的治療效果。?在I/2期CC-92480-MM-001試驗中（n=101），Mezigdomide聯(lián)合地塞米松的ORR為41%，中位PFS為4.4個月。亞組分析顯示，接受過抗BCMA治療的患者ORR為36.6%，而未接受過抗BCMA治療的患者ORR為50%。最常見的3級及以上治療相關(guān)不良事件（TEAEs）包括血細胞減少（中性粒細胞減少76%，貧血36%）和感染（35%）。15%的患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細胞減少。非血液學(xué)3級及以上不良事件包括胃腸道疾?。◥盒?%，腹瀉3%，厭食1%）、疲勞（5%）和呼吸困難（5%）。SUCCESSOR-1試驗（NCT05519085）和SUCCESSOR-2試驗（NCT05552976）正在比較在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中基于美茲度胺的聯(lián)合治療。2.抗體-藥物偶聯(lián)物???Belantamabmafodotin是一種靶向BCMA的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其攜帶細胞毒性單甲基auristatin-F（MMAF）負載。基于單臂DREAMM-2試驗的結(jié)果，該藥物在2020年獲得FDA加速批準，該試驗納入了接受過≥3線治療后病情進展且對免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑（PI）耐藥的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。2023年，由于驗證性DREAMM-3試驗的負面結(jié)果，其生物制劑許可證被撤銷。然而，在過去的一年中，Belantamab在至少接受過一線治療后疾病進展的患者中，在聯(lián)合治療方案中展現(xiàn)出了新的潛力。在DREAMM-7試驗中，belantamab聯(lián)合硼替佐米和地塞米松與達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米和地塞米松進行了對比。在中位隨訪28.2個月時，belantamab組在中位無進展生存期（PFS）方面顯示了顯著的改善（36.6個月vs.13.4個月；風(fēng)險比[HR]，0.41；P<.00001）。盡管兩組均未達到中位總生存期（OS），但belantamab組表現(xiàn)出更優(yōu)的生存結(jié)果（HR，0.57[95%CI,0.40–0.80]；P<.0005）。在DREAMM-8試驗中，belantamab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松在接受來那度胺治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中進行了對比。在中位隨訪21.8個月時，belantamab組獲得了更好的12個月PFS估計值（71%vs.51%；HR，0.52；P<.001）。??由于MMAF負載對角膜上皮細胞的作用，眼毒性仍然是Belantamab的主要關(guān)注點。在DREAMM-2試驗中，常見的眼部不良事件包括角膜?。?.5vs.3.4mg/kg組：70%vs.75%）、視力模糊（22%vs.30%）和干眼癥（14%vs.23%）。具有基線眼部異常的患者更可能發(fā)生眼毒性，并且并非所有發(fā)生角膜病的患者都有癥狀。管理眼部并發(fā)癥需要通過系列眼科檢查指導(dǎo)的劑量調(diào)整、中斷或停藥。3.研究中的免疫效應(yīng)細胞療法??在CAR-T產(chǎn)品中，抗原結(jié)合域通常為單鏈可變片段（scFv）或重鏈（VH），其在靶向并結(jié)合癌細胞表面的特定抗原中起關(guān)鍵作用。Idecabtagenevicleucel（ide-cel）使用來源于鼠類的scFv，而ciltacabtageneautoleucel（cilta-cel）使用兩個駱駝來源的VH結(jié)合域。非人源結(jié)合域可能引發(fā)免疫反應(yīng)。而全人源結(jié)合域可能通過降低免疫原性來增強臨床療效。Equecabtageneautoleucel（eque-cel；表5），原名為CT103A，是一種使用全人源結(jié)合域的靶向BCMA的CAR-T療法的例子。在一項eque-cel的I期試驗中，18名復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者接受了1–6×10?CAR?T細胞的劑量范圍治療?？陀^緩解率（ORR）為100%，其中72%的患者至少達到完全緩解。中位CAR基因持留時間為307.5天，僅有一名患者出現(xiàn)抗藥抗體。?一些研究中的CAR-T療法針對BCMA以外的替代表面蛋白。例如，三種產(chǎn)品MS-986393、MCARH109和OriCAR-017被設(shè)計用于靶向GPRC5D，這與之前討論的talquetamab針對相同的抗原。在涉及70名RRMM患者的BMS-986393I期研究中，在所有可評估患者中，ORR為86%，在先前接受BCMA靶向治療的患者中，ORR為75%。MCARH109的另一項I期試驗報告的ORR為71%，盡管在最高劑量水平（450×10?）治療的兩名患者中出現(xiàn)了3級小腦毒性，這突顯了進一步安全性評估的必要性。值得注意的是，與GPRC5DT細胞接合劑talquetamab治療相比，味覺障礙更少見且不太嚴重。最后，OriCAR017在一項小型I期試驗（N=10）中顯示出100%的ORR，報告的味覺障礙極少。??同種異體CAR-T療法由健康供者提供，目前正在研究如何優(yōu)化T細胞的功能狀態(tài)并減少從采集到輸注的時間，因為這些細胞可以預(yù)先制造。其中一種產(chǎn)品是P-BCMA-ALLO1，這是一種靶向BCMA的同種異體CAR-T療法，目前正在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中進行研究（NCT04960579）。在一項I期試驗中，24名患者接受了P-BCMA-ALLO1治療，劑量范圍為四個水平（0.25–6×10?CAR?T細胞），從入組到CAR-T輸注的中位時間為7天（范圍為6–13天）。此外，另一種同種異體BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品CTX120，正在一項進行中的I期試驗中進行評估（NCT04244656）。??表達CD19的克隆相關(guān)B細胞被提出可能是多發(fā)性骨髓瘤的假定干細胞前體。為了針對這種潛在的殘留病灶，CAR-T產(chǎn)品GC012F同時靶向CD19和BCMA，在一線治療和復(fù)發(fā)/難治性環(huán)境中均表現(xiàn)出顯著的臨床療效。在一項I/II期研究中，29名RRMM患者接受了GC012F治療，劑量范圍為1–3×10?CAR?T細胞/kg，ORR為93.1%，其中89.7%的患者至少達到非常好的部分緩解（VGPR）。所有患者通過流式細胞術(shù)檢測達到最小殘留?。∕RD）陰性（敏感度10??–10??）。估算的中位持續(xù)緩解時間（DOR）和無進展生存期（PFS）分別為37個月和38個月。細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生在86.2%的患者中，未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。這些結(jié)果與cilta-cel的結(jié)果相比較，后者報告的中位DOR為33.9個月，中位PFS為34.9個月。??重要的是，T細胞并非唯一可通過基因工程改造以攜帶CAR的免疫效應(yīng)細胞。將CAR整合到自然殺傷（NK）細胞中具有多種潛在優(yōu)勢。臨床前和臨床研究表明，與CAR-T療法相比，CAR-NK療法可能具有更低的CRS風(fēng)險。NK細胞還具有內(nèi)在的針對惡性細胞的細胞溶解活性，而無需先前的致敏，從而提供了強大的抗腫瘤基礎(chǔ)反應(yīng)。此外，現(xiàn)成的同種異體NK細胞可以來源于臍帶血、外周血、胚胎干細胞、誘導(dǎo)多能干細胞和細胞系。重要的是，這種方法不會與移植物抗宿主病的風(fēng)險相關(guān)。臨床前研究表明，靶向CD138、CD70、BCMA和SLAMF7的CAR-NK細胞在多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性。一項靶向BCMA的CAR-NK產(chǎn)品FT576的I期研究正在進行中（NCT05182073）。?隨著CAR-T細胞、雙特異性抗體（bsAbs）和靶向療法等新型治療方法的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤的治療格局已顯著發(fā)展（圖1）。這些進展改善了患者的預(yù)后，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是一種復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的疾病。精準腫瘤學(xué)方法的出現(xiàn)，例如靶向特定的基因改變（如t(11;14)），以及優(yōu)化selinexor等藥物的劑量策略，凸顯了個性化治療方案的重要性。隨著研究繼續(xù)探索包括CELMoDs、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）和創(chuàng)新CAR-T技術(shù)在內(nèi)的創(chuàng)新療法，多發(fā)性骨髓瘤的治療前景廣闊。持續(xù)的挑戰(zhàn)，例如管理毒性和提高治療反應(yīng)的持久性，仍需進一步研究。從歷史上看，多發(fā)性骨髓瘤的治療一直強調(diào)更高的劑量和更長的治療時間以延長反應(yīng)時間。然而，正如本綜述所強調(diào)的，更精細的劑量策略和優(yōu)化的藥物設(shè)計可能是實現(xiàn)持久緩解的真正關(guān)鍵。例如，對于selinexor或地塞米松這樣的藥物，較低劑量通常可以維持（甚至改善）無進展生存期（PFS），同時減少毒性。相反，對于具有高危細胞遺傳學(xué)異常（HRCAs）的患者，尤其是具有≥1種HRCAs的患者，OPTIMUM/MUKnine試驗表明，延長多藥治療的持續(xù)時間而非單一藥物劑量，可能在延長PFS方面起關(guān)鍵作用。此外，約三分之一到二分之一的無HRCAs新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者仍然經(jīng)歷早期復(fù)發(fā)，這凸顯了改進預(yù)測模型以更好識別功能性高危個體的緊迫性。國際骨髓瘤工作組（IMWG）即將更新的高危標準預(yù)計將包括TP53突變和其他染色體異常（如del(1p)）等基因特征，有望更好地識別這些高?；颊?。然而，這些標準需要前瞻性驗證以確認其在指導(dǎo)治療決策中的實用性。?我們的文章存在一些局限性，其中最重要的是由于篇幅限制，我們無法討論所有正在研究的藥物。重要的例子包括Cevostamab，這是一種靶向FcRH5的雙特異性抗體（bsAb），以及Modakafusp，這是一種靶向CD38的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。盡管同時靶向BCMA和GPRC5D的雙靶點CAR-T細胞正在被探索，REDIRECTT-1試驗顯示，組合使用已商業(yè)批準的雙特異性抗體Teclistamab和Talquetamab獲得了令人印象深刻的結(jié)果（尤其在EMD中的療效）。此外，JNJ-79635322是一種三特異性抗體，靶向BCMA和GPRC5D以及T細胞上的CD3，目前正在開發(fā)中。最近的II期GMMG-BIRMA研究評估了Encorafenib和Binimetinib在攜帶BRAFV600E突變（存在于約9%的患者中）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中的療效，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為83.3%，但中位無進展生存期（PFS）僅為5.6個月。除了新療法的開發(fā)外，我們希望未來幾年能夠看到的一個重要進展是減少獲得這些治療的差距，并降低轉(zhuǎn)診后治療前的患者流失率。美國患者在獲得多發(fā)性骨髓瘤新治療選擇方面的差異已被充分記錄。雖然CAR-T療法的實施需要顯著的去除術(shù)和細胞處理專業(yè)知識，雙特異性抗體（bsAbs）由于可立即獲得且高等級細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率較低，在社區(qū)環(huán)境中可能更為實用。在門診環(huán)境中實施雙特異性抗體（bsAbs）的策略（例如預(yù)防性使用托珠單抗或遠程患者監(jiān)測）對于擴大治療覆蓋范圍至關(guān)重要。最后，盡管我們的綜述聚焦于美國的多發(fā)性骨髓瘤患者，但在全球范圍內(nèi)，標準治療與新治療選擇之間的巨大差異顯而易見。??總之，在過去的十年中，多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療方案中涌現(xiàn)出大量新的選擇，僅在過去一年中就產(chǎn)生了大量新數(shù)據(jù)和獲批的新療法。將這些新療法整合到臨床實踐中為延長多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期和改善其生活質(zhì)量帶來了希望，即使尋找治愈方法的努力仍在繼續(xù)。

在多發(fā)性骨髓瘤的治療領(lǐng)域中，難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著免疫治療技術(shù)的飛速發(fā)展，CAR-T細胞療法和雙特異性抗體（雙抗）作為前沿的治療手段嶄露頭角，為RRMM患者帶來了新的希望。然而，在實際臨床應(yīng)用中，如何選擇合適的治療方案并非易事，需要綜合考慮多方面的因素。為了幫助醫(yī)療工作者和患者在治療決策中做出更明智的選擇，我們結(jié)合了豐富的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及權(quán)威的指南推薦，從療效、安全性、可及性和治療策略等多個關(guān)鍵角度，對CAR-T細胞療法和雙抗療法進行了全面且深入的綜合分析。一、療效對比1.緩解深度與持久性?CAR-T療法：在末線治療中展現(xiàn)出卓越的緩解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奧侖賽）的總緩解率（ORR）高達96.1%，完全緩解率（CR）達到77.7%，中位無進展生存期（PFS）為17.2個月。雙靶點CAR-T（如BCMA/CD19）的表現(xiàn)同樣出色，PFS可達19.7個月，嚴格完全緩解率（sCR）達36%。?雙抗療法：以BCMA/CD3雙抗（如埃納妥單抗）為例，ORR約為70%-80%，中位PFS為17.2個月，中位總生存期（OS）為24.6個月。然而，其完全緩解率顯著低于CAR-T療法，約為20%-30%。2.耐藥與復(fù)發(fā)機制CAR-T療法通過精準靶向BCMA等抗原，直接高效地清除腫瘤細胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸現(xiàn)象（如BCMA表達下調(diào)）而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。相比之下，雙抗療法通過激活T細胞間接殺傷腫瘤細胞，在一定程度上可能延緩耐藥的發(fā)生，但往往需要長期用藥以維持療效。二、安全性及耐受性1.CAR-T療法?主要面臨的風(fēng)險是細胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率>90%）和神經(jīng)毒性（約4%-30%）。嚴重（≥3級）CRS的發(fā)生率約為8%-10%，需要在專業(yè)的醫(yī)療中心進行全程管理，以有效地控制風(fēng)險。例如，某些患者在接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)高熱、低血壓等CRS癥狀，需要及時的對癥治療。?此外，部分患者由于T細胞功能低下或CAR-T細胞制備失?。s10%），無法順利接受該治療。2.雙抗療法?CRS的發(fā)生率相對較低（約30%-50%），且多數(shù)為輕中度，神經(jīng)毒性罕見（<5%）。作為“現(xiàn)貨型”藥物，無需針對個體進行復(fù)雜的制備過程，患者的耐受性更好。三、指南與會議共識推薦1.NCCN指南（2025）：強烈推薦CAR-T用于至少接受過三線治療的RRMM患者（1類證據(jù)），將其視為一種重要的治療選擇。而雙抗（如BCMA/CD3雙抗）則被作為二線或三線治療的補充方案。2.ESMO指南（2024）：著重強調(diào)了CAR-T療法在實現(xiàn)深度緩解方面的顯著優(yōu)勢，但同時也建議對于體能狀態(tài)較差或存在嚴重合并癥的患者，優(yōu)先考慮選擇雙抗療法。3.ASH/EHA會議進展：?CAR-T聯(lián)合自體移植（ASCT）：相關(guān)研究顯示，ASCT預(yù)處理能夠有效地改善腫瘤微環(huán)境，序貫進行CAR-T治療可使高危患者的PFS延長至24個月以上。例如，在一項臨床研究中，接受了ASCT預(yù)處理和后續(xù)CAR-T治療的高危RRMM患者，其生存獲益明顯增加。?雙抗維持治療：在CAR-T療法達到深度緩解后，使用雙抗進行維持治療能夠進一步延長緩解期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。四、臨床決策的關(guān)鍵考量1.疾病侵襲性：?對于高腫瘤負荷或疾病進展迅速的患者，CAR-T療法因其能夠快速實現(xiàn)深度緩解，應(yīng)作為首選。?而對于低侵襲性的患者，雙抗療法因其相對較低的短期毒性風(fēng)險，可能是更合適的選擇。2.患者特征：?年齡與體能狀態(tài)：老年患者或身體較為虛弱的患者通常對雙抗療法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。?經(jīng)濟與可及性：CAR-T療法的成本高昂（約百萬元），相比之下，雙抗的價格相對較低，且納入醫(yī)保的可能性更高，這在一定程度上影響了患者的選擇。3.治療目標：?若患者追求治愈的潛能或期望獲得長期無治療間隔（TFI），CAR-T療法可能是更優(yōu)的選擇。?若患者更注重維持生活質(zhì)量和長期的疾病管理，雙抗療法因其使用的靈活性可能更符合需求。五、未來方向與聯(lián)合策略1.序貫治療：先通過CAR-T療法誘導(dǎo)深度緩解，之后采用雙抗維持治療以清除微小殘留病灶（MRD），有望進一步提高療效并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。2.雙靶點CAR-T：如BCMA/CD19雙靶點的設(shè)計，能夠減少抗原逃逸的發(fā)生，從而延長PFS至近20個月，為患者帶來更持久的緩解。3.通用型CAR-T：目前仍處于臨床試驗階段，其目標是降低治療成本并擴大適用人群，使更多患者受益。結(jié)論?優(yōu)選CAR-T：適用于體能狀態(tài)良好、追求深度緩解及長期生存的患者，尤其是年輕或高危人群。?優(yōu)選雙抗：適用于老年、合并癥多、經(jīng)濟受限或需要快速治療的患者。?聯(lián)合策略：未來的治療趨勢可能是CAR-T與雙抗的序貫使用或聯(lián)合應(yīng)用，同時結(jié)合ASCT等傳統(tǒng)治療手段，為患者量身定制個體化的治療路徑。在實際治療過程中，需要根據(jù)患者的具體情況、治療中心的經(jīng)驗以及藥物的可及性進行綜合決策，并密切參考最新的臨床研究動態(tài)，及時調(diào)整治療方案，以實現(xiàn)最佳的治療效果和患者生存質(zhì)量的提升。

多發(fā)性骨髓瘤是一種復(fù)雜且異質(zhì)性強的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險分層。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和檢測技術(shù)的日益精進，對于多發(fā)性骨髓瘤危險分層的認識以及相應(yīng)的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會議的研究進展，對不同危險分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進行了深入分析，旨在為臨床實踐提供更具指導(dǎo)意義的參考。一、危險分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進行整合，以實現(xiàn)風(fēng)險的細化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構(gòu)建評分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風(fēng)險四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學(xué)異常（如1q21擴增）。2.高危因素定義?細胞遺傳學(xué)高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴增（達到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細胞占比達到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復(fù)發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個月內(nèi)復(fù)發(fā)）等情況。二、不同危險分層的維持治療策略1.標?；颊撸≧-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風(fēng)險）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標?；颊卟捎脕砟嵌劝愤M行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進展生存期（PFS）延長至41-52個月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個周期，同時依據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果和患者的耐受性進行相應(yīng)調(diào)整。3）停藥時機：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達到3年及以上，可考慮暫停用藥并進行密切觀察。2.中高危患者（R-ISSII期伴有1q21擴增或R2-ISS中高風(fēng)險）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風(fēng)險的患者，能夠?qū)FS延長至30-36個月。?達雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風(fēng)險、擁有2個及以上高危遺傳學(xué)異常）1）強化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達到94%，24個月的PFS率達到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長患者的生存期，24個月的OS率達到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復(fù)發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個及以上高危因素）個體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時間尚未達到。2）四藥誘導(dǎo)+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導(dǎo)的動態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達到或超過12個月）與PFS/OS存在顯著的相關(guān)性。MASTER研究提示，對于標?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆姸?，然而對于超高?；颊邉t需要維持強化治療方案。2.檢測技術(shù)與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測序（NGS），檢測的敏感性需要達到10??-10??，每6-12個月進行一次監(jiān)測。四、支持治療與長期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進行調(diào)整。2.感染預(yù)防：定期監(jiān)測免疫球蛋白水平，在必要時使用長效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點1.MRD驅(qū)動的精準治療：探索對于持續(xù)MRD陰性患者實施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復(fù)發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗當中?？偨Y(jié)?標?；颊撸褐饕詠砟嵌劝穯嗡幹委煟芮嘘P(guān)注MRD狀態(tài)以確定停藥時機。?高危患者：需要強化治療方案（Dara+來那度胺±PI），結(jié)合移植和新型免疫療法。?動態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標，實現(xiàn)個體化治療的降級或者強化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強調(diào)高?；颊邞?yīng)盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導(dǎo)向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應(yīng)用，高?；颊叩纳娼Y(jié)局有望得到進一步的改善。

高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（HRNDMM）的治療必須緊密結(jié)合患者的個體特征、細胞遺傳學(xué)風(fēng)險分層狀況以及最新的臨床研究進展。以下基于NCCN指南、ASH等國際會議的相關(guān)數(shù)據(jù)以及新型療法的研究成果，全面且深入地總結(jié)治療方案選擇的關(guān)鍵要點：一、強化誘導(dǎo)治療與四聯(lián)療法1.四聯(lián)療法（D-KRd/D-RVd）2024年NCCN指南明確推薦包含達雷妥尤單抗的四聯(lián)方案（例如D-KRd或D-RVd）作為高危患者的首要一線選擇。例如，在II期IFM2018-04研究中，D-KRd（達雷妥尤單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）聯(lián)合雙次自體干細胞移植（ASCT）的治療策略，使高?；颊撸ū热绨橛衐el17p、t(4;14)等高危細胞遺傳學(xué)異常）的24個月無進展生存率（PFS）達到了令人矚目的87%，總生存率（OS）高達94%，而且微小殘留?。∕RD）陰性率更是高達94%。?適用人群：主要適用于伴有高危細胞遺傳學(xué)異常（HRCA），如17號染色體短臂缺失、t(4;14)易位等，或者SKY92基因表達呈現(xiàn)高危特征的患者。2.含抗CD38單抗的聯(lián)合方案2025年，賽諾菲的抗CD38單抗艾沙妥昔單抗聯(lián)合VRd（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）獲得了中國的批準，可用于那些不適合進行移植的新診斷患者。IMROZ3期研究表明，該方案能夠顯著降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，特別是在中國亞組的患者中表現(xiàn)更為出色。二、自體干細胞移植（ASCT）與鞏固治療1.雙次ASCT對于高?；颊叨?，進行雙次ASCT能夠進一步優(yōu)化預(yù)后。在IFM2018-04研究當中，雙次移植與D-KRd方案相結(jié)合，顯著提升了MRD陰性率，充分突顯了移植在清除殘留病灶方面的關(guān)鍵作用。2.移植時機與預(yù)處理方案NCCN指南著重強調(diào)了早期轉(zhuǎn)診的重要性，以便能夠優(yōu)化干細胞的采集工作，最大程度避免因治療的延誤而對移植效果產(chǎn)生不利影響。預(yù)處理方案通常會采用美法侖（Melphalan）或者包含硼替佐米的強化方案。三、維持治療與MRD導(dǎo)向策略1.維持治療選擇?來那度胺+達雷妥尤單抗：長期維持這種治療組合能夠有效地延長無進展生存期（PFS），尤其對于MRD陽性的患者效果顯著。?抗CD38單抗維持：像艾沙妥昔單抗聯(lián)合來那度胺這樣的組合，能夠進一步降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險。2.MRD監(jiān)測指導(dǎo)治療ASH2023公布的數(shù)據(jù)表明，在誘導(dǎo)治療后達到MRD陰性（檢測靈敏度達到10^-6）的患者，其預(yù)后得到了顯著的改善。對于高?；颊?，即使已經(jīng)達到了完全緩解（CR），仍然需要持續(xù)監(jiān)測MRD，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果適時調(diào)整維持治療方案。四、新型免疫療法的前沿應(yīng)用1.CAR-T細胞療法2024年NCCN指南建議在早期就對CAR-T療法的適應(yīng)癥進行評估，以防延誤淋巴細胞的采集。ASH2023公布的ide-cel（靶向BCMA的CAR-T）研究顯示，高危患者與標?；颊叩木徑饴蕸]有顯著差異（6個月PFS率64%對81%），但需要密切關(guān)注≥3級的不良事件。2.雙特異性抗體雙靶點抗體（如BCMA/CD3雙抗）和靶向GPRC5D的雙抗（如拓立珂）在復(fù)發(fā)難治患者中表現(xiàn)出色，未來有可能提前應(yīng)用于一線高?；颊叩闹委?。五、支持治療與并發(fā)癥管理1.感染預(yù)防在免疫治療的時代，必須強化感染的防控措施。NCCN指南推薦靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）來預(yù)防感染，特別是對于那些接受CAR-T或CD38單抗治療的患者。2.骨病與腎功能保護合理使用地諾單抗（Denosumab）或雙膦酸鹽來預(yù)防骨事件，并積極管理高鈣血癥和腎功能不全等并發(fā)癥。六、風(fēng)險分層與精準治療1.分子診斷技術(shù)SKY92基因表達譜與R-ISS分期的聯(lián)合分層能夠更加精準地識別高危人群。MGPP檢測相較于傳統(tǒng)的FISH技術(shù)，能夠檢測出更多的拷貝數(shù)異常，為強化治療的決策提供有力指導(dǎo)。2.臨床試驗參與高?；颊邞?yīng)當優(yōu)先考慮參與新型療法（如CAR-T、雙抗）的臨床試驗，例如NXC-201、Ciltacabtageneautoleucel等正在研究的CAR-T產(chǎn)品?？偨Y(jié)與展望高危初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的治療需要采取“深度緩解+持續(xù)清除”的綜合策略，將四聯(lián)誘導(dǎo)、雙次移植、MRD導(dǎo)向的維持治療以及新型免疫療法有機結(jié)合。未來的發(fā)展方向包括更精準的風(fēng)險分層方法（如SKY92/MGPP）、CAR-T療法在早期治療中的應(yīng)用以及多靶點聯(lián)合方案的探索。在臨床實踐中，需要動態(tài)參考NCCN的最新指南、ASH/ASCO會議的更新內(nèi)容，并密切關(guān)注中國本土的研究進展（如IMROZ中國亞組的數(shù)據(jù)）。