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疾病： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾...
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病科普知識(shí) 查看全部

致命性藥疹——卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN前言：關(guān)于這個(gè)話題，想寫很久了，卻遲遲沒(méi)有完成。去年下半年，有好幾個(gè)患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會(huì)診了一個(gè)病人，經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線，特地120救護(hù)車從福建送到上海來(lái)救治，這么嚴(yán)重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會(huì)大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機(jī)會(huì)，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”，亦稱“藥物性皮炎”，指藥物通過(guò)口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個(gè)良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的，可累及機(jī)體的其它系統(tǒng)，稱為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡(jiǎn)稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對(duì)本病進(jìn)行了詳細(xì)描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類：表皮剝脫面積<10%時(shí)被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時(shí)定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時(shí)被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴(kuò)散至軀干和四肢遠(yuǎn)端，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報(bào)道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬(wàn)人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。最常見的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等，有報(bào)道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見的致敏危險(xiǎn)因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類；非甾體抗炎藥：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線首選?？R西平引起的可能具有已知?jiǎng)┝炕驖舛纫蕾囆缘牟涣挤磻?yīng)包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價(jià)格便宜，更容易買到，且效果較奧卡西平更強(qiáng)，臨床應(yīng)用仍較廣泛。卡馬西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細(xì)胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—?jiǎng)e嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對(duì)SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒(méi)有強(qiáng)行對(duì)使用卡馬西平的病人進(jìn)行HLAB1502基因檢測(cè)，而是告知患者用藥過(guò)程中緩慢加量，并注意監(jiān)測(cè)藥物副作用，尤其是觀察有無(wú)皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時(shí)到醫(yī)院就診，如皮損嚴(yán)重，需要到皮膚科?？凭驮\。我們?cè)谂R床也會(huì)遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無(wú)法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強(qiáng)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)、對(duì)癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻(xiàn)：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識(shí)部分資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)
Nat Rev Immunol最新綜述：總結(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘健康和再生的調(diào)節(jié)NatRevImmunol最新綜述：總結(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘健康和再生的調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細(xì)胞，在其發(fā)育、穩(wěn)態(tài)以及對(duì)損傷和感染的反應(yīng)中具有關(guān)鍵功能。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞越來(lái)越多地參與了支撐神經(jīng)功能障礙和疾病的病理學(xué)，但同時(shí)它們?cè)谏窠?jīng)穩(wěn)態(tài)和再生中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這包括髓鞘維持和再生的調(diào)節(jié)，髓鞘是神經(jīng)元軸突周圍的膜，是軸突健康和功能所必需的。髓鞘在正常衰老和多種神經(jīng)退行性疾病中受損，如多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。由于目前缺乏針對(duì)髓鞘維持或再生的獲批療法，因此必須了解小膠質(zhì)細(xì)胞在支持和恢復(fù)髓鞘健康中的機(jī)制，以確定潛在的治療方法。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)髓鞘丟失或完整性的機(jī)制仍有待揭示。近日，英國(guó)愛丁堡大學(xué)癡呆癥研究所SarahA.Kent和VeroniqueE.Miron在NatureReviewsImmunology發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者綜合了最近的研究進(jìn)展，揭示了白質(zhì)隨衰老和神經(jīng)退行性疾病的變化，這種變化與髓鞘損傷和再生過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)相關(guān)性，以及影響小膠質(zhì)細(xì)胞再生功能的因素。1、衰老與疾病中的髓鞘健康1.1脫髓鞘和髓鞘再生在衰老、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病中，健康的髓鞘開始失去其結(jié)構(gòu)完整性，例如，隨著層面松散、厚度增加和外折疊的存在，這可能導(dǎo)致脫髓鞘。在脫髓鞘過(guò)程中，已經(jīng)確定了幾種少突膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)：一種是具有提示免疫功能的基因特征，一種是表達(dá)Serpina3n和C4b，另一種是指示干擾素（IFN）反應(yīng)性和應(yīng)激。脫髓鞘后，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）的分化有助于有效的髓鞘再生，而成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞可能在較小程度上造成低效和靶向錯(cuò)誤的髓鞘再生。隨著疾病的發(fā)展，髓鞘再生失敗，這可能是OPC分化受損、鞘形成減少或少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的結(jié)果。最近出現(xiàn)的一個(gè)概念是，髓鞘再生可以由成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)，這些細(xì)胞可以重新延伸其突起（processes），這與長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為這一過(guò)程僅由新分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的觀點(diǎn)相反。然而，成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞可以再髓鞘化的分子機(jī)制，以及這一過(guò)程的破壞是否會(huì)導(dǎo)致再髓鞘化失敗，仍有待研究?？傊@些最近的研究闡明了支持脫髓鞘、髓鞘再生及其失敗的新機(jī)制[Fig.1]。Figure1髓鞘動(dòng)力學(xué)：從結(jié)構(gòu)變化到脫髓鞘，再到髓鞘再生1.2少突膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中的少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng)可能由具有不同功能的不同細(xì)胞狀態(tài)介導(dǎo)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞中可能存在區(qū)域內(nèi)功能異質(zhì)性。使用單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）的研究現(xiàn)已揭示了健康、衰老和疾病中少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。2、小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)2.1小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)已知小膠質(zhì)細(xì)胞在脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中發(fā)生顯著的轉(zhuǎn)錄變化。同時(shí)，隨著我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘再生過(guò)程中是異質(zhì)性的新理解，現(xiàn)在出現(xiàn)了相關(guān)狀態(tài)在再生過(guò)程中是否具有特定功能的問(wèn)題。最近的一項(xiàng)研究表明，在銅腙模型誘導(dǎo)的脫髓鞘階段，出現(xiàn)了具有清除死細(xì)胞功能的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)；這種狀態(tài)特異性作用（目前由轉(zhuǎn)錄組定義）是否存在于髓鞘再生過(guò)程中尚不清楚。2.2小膠質(zhì)細(xì)胞功能小膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)髓鞘健康的幾個(gè)方面。包括在體內(nèi)平衡過(guò)程中通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGFβ1）來(lái)防止髓鞘增生。小膠質(zhì)細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)脫髓鞘，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-δ（PPARδ）預(yù)防脫髓鞘，并通過(guò)活性氧（ROS）促進(jìn)脫髓鞘。在脫髓鞘過(guò)程中觀察到表達(dá)骨橋蛋白（OPN）的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，在髓鞘再生過(guò)程中轉(zhuǎn)換到以CD74、CC-趨化因子配體4（CCL4）和表達(dá)在髓細(xì)胞2（TREM2）上的觸發(fā)受體上調(diào)為特征的狀態(tài)。這種從脫髓鞘到髓鞘再生的轉(zhuǎn)變還涉及促炎小膠質(zhì)細(xì)胞的壞死性凋亡（necroptosis），然后通過(guò)促再生小膠質(zhì)細(xì)胞重新增殖。脫髓鞘后，小膠質(zhì)細(xì)胞清除氧化的磷脂酰膽堿（OxPC），并且OxPC沉積被TREM2+小膠質(zhì)細(xì)胞中和。小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和其他小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，包括白質(zhì)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞、潛在的“多發(fā)性硬化癥中發(fā)炎的小膠質(zhì)細(xì)胞”等，促進(jìn)脫髓鞘后髓鞘碎片和死細(xì)胞的清除和降解，有利于隨后的髓鞘再形成。膽固醇途徑中間體的小膠質(zhì)細(xì)胞流出進(jìn)一步促進(jìn)了髓鞘的清除?？傊?，這些研究強(qiáng)調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)、脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中支持髓鞘健康的重要分子機(jī)制[Fig.2]。Figure2脫髓鞘和髓鞘再生過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)：轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和功能3、影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能的因素3.1老化（ageing）與衰老（senescence）近年來(lái)，研究揭示了可能影響小膠質(zhì)細(xì)胞支持髓鞘健康和再生能力的內(nèi)在和外在因素。影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能的一個(gè)重要因素是衰老。衰老是老化的標(biāo)志之一，可以維持體內(nèi)平衡，導(dǎo)致病理狀態(tài)，并支持或阻礙修復(fù)。衰老細(xì)胞在老化的大腦中積累，并與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如MS和AD。小膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)表現(xiàn)出衰老的特征。除了明顯的有害影響外，衰老在組織再生中也具有有益作用。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞衰老如何影響髓鞘再生及其隨衰老而失敗仍有待闡明。3.2細(xì)胞間相互作用脫髓鞘后，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)限制外周單核細(xì)胞的募集來(lái)促進(jìn)髓鞘再生，而單核細(xì)胞則抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘碎片的吞噬作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞可能在髓鞘再形成過(guò)程中與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，影響其募集以清除碎片；然而，小膠質(zhì)細(xì)胞影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制仍有待闡明。老化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)下調(diào)CD36和上調(diào)CD22降低了對(duì)髓鞘碎片的吞噬能力，導(dǎo)致髓鞘再生失敗。仍然不確定的是HLA-DR的上調(diào)是否會(huì)增加抗原呈遞能力，以及骨橋蛋白（OPN）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）的表達(dá)增加是否與少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPCs）的通訊有關(guān)。3.3外周因素運(yùn)動(dòng)對(duì)髓鞘再生有積極影響；小膠質(zhì)細(xì)胞是否參與尚不確定，但它們可能參與改善髓鞘碎片清除和增加抗氧化反應(yīng)，并表現(xiàn)出誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)減少。腸道微生物組對(duì)髓鞘再生也有微妙的積極影響，并與小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的改變、清除碎片的能力和影響OPC分化有關(guān)。最后，輕度外周炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)有關(guān)，這會(huì)增加小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，改變小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力；這是否會(huì)導(dǎo)致衰老相關(guān)得髓鞘再生失敗，目前尚不清楚[Fig.3]。Figure3髓鞘再生過(guò)程中調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的機(jī)制：內(nèi)在與外在影響結(jié)論越來(lái)越多的證據(jù)表明，衰老和神經(jīng)退行性疾病中存在少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和髓鞘病理。盡管基礎(chǔ)機(jī)制仍有待揭示，但小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的影響正在成為髓鞘健康的關(guān)鍵決定因素。最近的研究已經(jīng)確定了小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性、髓鞘維持、脫髓鞘和髓鞘再生中的關(guān)鍵作用。這些功能如何與特定的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)，以及它們?nèi)绾问艿絻?nèi)在因素（如老化和衰老）和/或外在因素（如外周炎癥、腸道微生物組和運(yùn)動(dòng)）的影響，還有待充分了解。參考文獻(xiàn)Kent,SarahA,andVeroniqueEMiron.“Microgliaregulationofcentralnervoussystemmyelinhealthandregeneration.”?Naturereviews.Immunology,10.1038/s41577-023-00907-4.14Jul.2023,doi:10.1038/s41577-023-00907-4