吳小兵 肝膽外科 2017-08-04 導(dǎo)語 “醫(yī)生，我從來都沒有痛過呀？怎么就膽囊癌晚期了？這不可能！”“難道不痛就不管了？膽囊結(jié)石本身就是病，不是痛了才叫??；癌變了，那叫病入膏肓不可救藥！”行醫(yī)數(shù)十載，每每遇到膽囊癌患者，總會忍不住痛心遺憾“膽囊癌可防不可治，切莫得過且過”！ 我是上海東方肝膽外科醫(yī)院姜小清教授團(tuán)隊的一名醫(yī)生，平時我們膽道一科的工作重心是膽道腫瘤，可對于膽結(jié)石治療的科普我們從未停止過。因為醫(yī)者仁心，實在不忍看到一個個鮮活的生命，因膽囊結(jié)石（膽結(jié)石）癌變就此凋謝。希望抓住每一個發(fā)聲的機會，告訴我親愛的朋友們“切勿縱容膽結(jié)石，及早治療膽囊良性病，才是真正王道”！ 7月份的尾巴，酷暑難當(dāng)，夏蟬聲聲。這日，科里接進(jìn)一位70歲的婦科專家。老人有20年的膽結(jié)石病史，近期發(fā)現(xiàn)自己左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，經(jīng)進(jìn)一步檢查后確診為膽囊癌晚期，且錯過手術(shù)治療最佳時期，著實讓人痛心疾首。也許有朋友會問，患者本人不是醫(yī)務(wù)工作者嗎？怎就放任膽結(jié)石如此之久直至癌變？ 老人言之鑿鑿：我的膽結(jié)石沒有啥癥狀，既沒有膽絞痛，又沒有肚子疼。再者身為業(yè)內(nèi)人士，老人始終秉持一個觀點：好多人終生沒有癥狀，帶石生存，一直到去世。既然這樣，干嘛非要去挨一刀？ 真是如此說嗎？其實不然！隔專業(yè)如隔山，臨床也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是書上寫的那樣，今天我就來和大伙聊聊這位“沉默的殺手”。 膽結(jié)石長期不治療“后患無窮” 首先何為膽結(jié)石？俗語云“肝膽相照”，膽囊便是隱藏在肝臟下面的梨形器官，它主要的作用是分泌和儲存膽汁，幫助脂肪消化和吸收。而膽結(jié)石，就是在膽囊內(nèi)形成的小石頭。 膽結(jié)石一直被認(rèn)為是一種“富貴病”，肥胖、妊娠、高脂肪飲食等都會引起膽結(jié)石。例如歐美國家因為肥胖者居多、油膩飲食等，發(fā)病率明顯高于我國。但是隨著國人生活水平的提升，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，膽囊結(jié)石發(fā)病率與10年前相比，已經(jīng)上升了1倍。 膽結(jié)石若長期不治療，極易感染誘發(fā)炎癥，如急慢性膽囊炎、膽管炎等，進(jìn)而甚至引發(fā)癌變。與10年前相比，我國的膽囊癌發(fā)病率增加了2倍，且?guī)缀?0%的膽囊癌患者都合并有膽結(jié)石。有膽結(jié)石者患膽囊癌的幾率是無膽結(jié)石的29.9倍，尤其是50歲以上的女性，患病風(fēng)險更高。然而，晚期膽囊癌的5年生存率甚至不到5%，“膽囊全切”是最有效，也是唯一的膽囊癌預(yù)防措施。 “無痛”的靜止性結(jié)石切莫得過且過 膽結(jié)石最容易診斷，最不會誤診，也最好治療，現(xiàn)在的微創(chuàng)手術(shù)安全率高，對人體幾乎沒什么影響，為何不及早治療？！ 經(jīng)常有患者在確診膽囊癌后，拉著我說“醫(yī)生，我這里從來沒有痛過啊！”不痛，還真不是什么好事。大家有沒有聽過一句俗語“咬人的狗不叫”，膽結(jié)石也是一樣，最可怕的不是它讓人腹痛、背痛、發(fā)燒，而在于它癌變難以被早期發(fā)現(xiàn)，有些膽囊癌患者甚至從來沒有出現(xiàn)過任何不適癥狀，以致錯失治療良機。 我們姜小清主任經(jīng)常打趣說：得了膽結(jié)石，常痛者許是人品極好，God（上帝）偏愛，提醒他快去看病。至于得了此病無痛者，那就只能呵呵一聲，畏天知命！其實這話理解起來，就是說“膽結(jié)石真正痛得厲害了，反而等不到癌變的那天，因為你早就看病治療啦”。 對于這些無癥狀的膽結(jié)石，醫(yī)學(xué)上有個專業(yè)名詞叫“靜止性結(jié)石”，意指這類膽囊結(jié)石無痛的特點。然而靜水深流、暗潮涌動，“無痛性黃疸”、“無痛性血尿”、“無痛性咯血”……醫(yī)學(xué)上一大堆“無痛”的臨床表現(xiàn)，幾乎沒有一種結(jié)局樂觀。而無痛靜止性膽結(jié)石，就像一個“沉默的殺手”，定要嚴(yán)防死守，不給癌變?nèi)魏螜C會。 切記！膽囊有結(jié)石就是病，不是痛了才叫病；癌變了，那叫病入膏肓！ 打個比喻，這就如同家中屋頂破洞，你總不能等到下雨才去修；鞋子進(jìn)了石塊，難道還要等磨破了腳，弄壞了鞋方才取出？屋漏偏逢連夜雨，船遲又遇打頭風(fēng)。看病亦是！不能等痛到不行了才就醫(yī)治療。 當(dāng)然，也不是說所有的膽結(jié)石都要一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立馬切除。少數(shù)患者偶然在體檢中發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石，但無任何臨床癥狀。部分患者無急性發(fā)作，只有輕微癥狀，如飽脹、噯氣、消化不良等。因此，這種無癥狀的膽結(jié)石應(yīng)定期隨訪觀察，并擇期手術(shù)治療。 大伙千萬不要小看定期隨訪觀察的作用，因為在定期隨訪中，醫(yī)生會采取影像學(xué)檢查觀察膽結(jié)石是否還在膽囊中、大小和數(shù)目是否改變、膽囊壁厚度和膽囊結(jié)構(gòu)有無變化等。的確有患者在隨訪過程中結(jié)石不見了，也有患者在此過程中發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石進(jìn)一步增多，或膽囊壁增厚等，這個時候切除膽囊的手術(shù)指征更加明確，對患者而言獲益更大。 親愛的朋友們，別再用工作繁忙、沒有時間、不痛無感為由不檢查不隨訪，這世上，又有幾件事情比健康和生命更重要的？！ 膽囊癌可防不可治，切莫得過且過。 膽結(jié)石科普從患者中來，到百姓中去 之前有看到日本醫(yī)學(xué)界的同行，就膽結(jié)石癌變率與癥狀間的關(guān)系做了研究，結(jié)論是：無癥狀膽結(jié)石的癌變率為零。對此我始終深表懷疑，主要有兩點：第一，這個無癥狀的表述存在歧義。具體是什么時間點無癥狀？一個前期無癥狀的膽結(jié)石患者發(fā)生癌變，并出現(xiàn)癌癥相關(guān)指征，繼續(xù)算在無癥狀膽囊結(jié)石分類中嗎？第二，個人覺得若想要得到“無癥狀膽結(jié)石癌變率為零”的結(jié)論，需要對所有終生無癥狀膽結(jié)石的患者進(jìn)行死后尸檢，證明無一例癌變存在，才能下此論斷吧。 醫(yī)學(xué)是一門實踐科學(xué)，人體不是按照教科書來生病的。我們醫(yī)生既不能全憑主觀經(jīng)驗來看病，但也不興只看專業(yè)文獻(xiàn)就妄自判斷。保持循證醫(yī)學(xué)和疾病臨床診療的辯證思維，才能在前沿技術(shù)不斷發(fā)展，最新診療理念不斷更新的今時今日，與時俱進(jìn)卻不盲目跟風(fēng)，對醫(yī)學(xué)理性探索，對患者熱情負(fù)責(zé)。 我們醫(yī)生尚且需要謹(jǐn)慎吸取資訊，更何況我們的患者大都疾病知識缺乏，而如今互聯(lián)網(wǎng)上醫(yī)療信息泛濫、真假難辨，常有患者聽信錯誤信息，貽誤病情，錯過最佳治療時間，走了冤枉路，花了冤枉錢。因此每次門診遇到膽結(jié)石的患者，我都盡可能耐心地解釋如上事宜，大家也總能理解。只是可嘆時間常常不夠用，無法逐一詳細(xì)解答，畢竟個人的時間和精力總歸有限。 但我們東肝膽一姜小清主任和他的團(tuán)隊，始終堅持用老百姓能聽懂的話，把那些艱澀難懂的醫(yī)學(xué)詞語轉(zhuǎn)換成通俗易懂的語言，讓更多百姓治病在后，防病為先；讓更多患者少走冤枉路，不花冤枉錢。 最后呼吁，謹(jǐn)防膽結(jié)石，別讓“沉默的殺手”破壞你幸福的人生！ 小貼士 對有膽結(jié)石的所有患者施行膽囊切除術(shù)，是可以預(yù)防因膽囊癌變引發(fā)的疾病。然而膽結(jié)石十分常見，而膽囊癌在已有膽結(jié)石的患者中相對罕見。因此也有醫(yī)生并不會直接建議膽結(jié)石患者切除膽囊，除非膽結(jié)石引起了癥狀或其它問題。如果長期患膽結(jié)石，并引起了陶瓷樣膽囊，這種情況下有的醫(yī)生可能會建議切除膽囊。 雖然不是所有膽結(jié)石都會癌變，但請務(wù)必多關(guān)注身體變化。高危人群可在平衡風(fēng)險后，咨詢專業(yè)醫(yī)生考慮預(yù)防性切除。 膽囊切除手術(shù)并發(fā)癥及風(fēng)險 在接受手術(shù)前，患者需充分了解治療可能存在的風(fēng)險和副作用。 手術(shù)并發(fā)癥：膽囊切除術(shù)雖然不算外科大手術(shù)，但畢竟也是手術(shù)操作，除了常規(guī)的手術(shù)風(fēng)險（如麻醉風(fēng)險），嚴(yán)重并發(fā)癥包括膽管損傷、膽漏、出血和腸道損傷，還增加膽管炎、胰腺炎、膽道狹窄、膽管結(jié)石風(fēng)險等。 可能增加其它癌癥的發(fā)病風(fēng)險：2014年美國曾發(fā)表的一項SEER數(shù)據(jù)統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)都分別會增加消化道腫瘤風(fēng)險，包括胃癌、肝癌、小腸類癌以及胰腺癌等。 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院曾經(jīng)做過一項系統(tǒng)評價薈萃研究，發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石和膽囊切除術(shù)增加胰腺癌風(fēng)險（膽結(jié)石危險比RR 1.70，膽囊切除術(shù)危險比RR 1.31）。

膽總管、主胰管與十二指腸乳頭部的結(jié)合處是人體內(nèi)精微的結(jié)構(gòu)，它受解剖學(xué)構(gòu)型、括約肌功能、內(nèi)分泌調(diào)控、神經(jīng)支配等共同和諧地調(diào)節(jié)。膽道系統(tǒng)的解剖變異十分常見，膽胰管的連接方式在不同的個體中也存在較大的差異。約85%的人膽總管與主胰管在十二指腸壁內(nèi)段以銳角（41.4°±5.3°）匯合形成“共同通道”，長度多在4~12 mm之間并隨著年齡逐漸增長?！肮餐ǖ馈敝車h(huán)繞的Oddi括約肌在機體神經(jīng)與體液雙重調(diào)控下控制和調(diào)節(jié)膽總管與胰管的排放，維持正常的膽道與胰液的分泌壓力，防止胰液和十二指腸內(nèi)容物反流入膽管。如果膽管和胰管在十二指腸壁外匯合、成直角匯合，使“共同通道”過長，可導(dǎo)致胰液和膽汁過早混合。這種情況造成的先天性發(fā)育畸形，現(xiàn)已被認(rèn)為是一組獨立的外科疾病，并能導(dǎo)致多種相關(guān)外科疾病的發(fā)生。我們稱這組獨立的外科疾病為胰膽管合流異常（pan—creaticobiliary maljunction，PBM）。PBM在臨床上與多種外科疾病關(guān)系密切，大致有：（1）畸形：如先天性狹窄、閉鎖、憩室等，特別是小兒的先天性膽管擴張癥（1969年Babbitt提出本病與PBM有關(guān)，此后許多學(xué)者經(jīng)臨床觀察和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)此病與PBM關(guān)系密切）是目前廣泛公認(rèn)的病因之一。（2）炎癥：由于PBM的存在，導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力高于膽管內(nèi)壓，胰液逆流入膽管，形成膽道的炎癥，或由于膽管內(nèi)壓增高，大于胰管內(nèi)壓時，膽汁逆‘流入胰管，形成胰腺炎等。（3）腫瘤：包括惡性腫瘤與十分罕見的良性腫瘤，其中以膽系腫瘤的發(fā)病率最高。我們以前的研究也證實，PBM患者存在某些瘤基因的錯表達(dá)（EGFR、COX-2）。日本學(xué)者Funabiki等報告了PBM與膽管癌、膽囊癌、胰腺癌的關(guān)系：日本PBM人群中，膽管癌和膽囊癌的發(fā)病率為10.4%，是普通人群患病風(fēng)險的285倍，若單就膽管癌而言，甚至高達(dá)800倍。PBM患者中，胰腺癌的發(fā)病率為0.8%，是普通人群患病風(fēng)險的49.4倍。可見，PBM是膽胰結(jié)合部腫瘤的高危因素。（4）其他：已證明PBM與膽管結(jié)石、非結(jié)石性膽囊炎及膽源性胰腺炎等膽胰疾病關(guān)系密切。綜上所述，PBM與許多外科疾病關(guān)系密切。然而，PBM的診斷卻是一個相當(dāng)困難的臨床問題。一般認(rèn)為，成人共同通道長度≥15 mm、兒童≥5 mm即可診斷為PBM。然而，部分共同通道較長的人，也可因膽胰管末端括約肌健全而不發(fā)生膽胰反流；部分膽胰管正常匯合者，則可因膽胰管末端括約肌薄弱而出現(xiàn)膽胰反流。這更使PBM在臨床上容易造成漏診、誤診。目前，臨床外科醫(yī)生對PBM的認(rèn)識還不充分，沒有引起高度的重視，一度使PBM成為“腹部外科被遺忘的角落”，造成PBM的診斷更加困難。本文就PBM的臨床診斷特別是影像學(xué)診斷現(xiàn)狀做一綜述。一、X線診斷PBM膽胰管反流的征象往往在上消化道鋇餐檢查中顯示不甚清楚。近年來隨著高清晰數(shù)字胃腸機的應(yīng)用，此征象在行上消化道鋇餐檢查中經(jīng)?？吹?，但是否有臨床意義文獻(xiàn)很少有報道。PBM的X線表現(xiàn)主要為：在十二指腸降部內(nèi)側(cè)見一線條狀、自右下略向左上行走的鋇影，經(jīng)加壓后形態(tài)無明顯變化，其內(nèi)無黏膜皺襞，一般長約1~3 cm，邊緣較清，立、臥位形態(tài)無改變，鋇劑存留約1~2 h。此征象在臨床上主要與十二指腸降部憩室以及十二指腸乳頭憩室鑒別。X線上消化道鋇餐檢查為無創(chuàng)檢查，價格低廉，痛苦小，比較能為患者所接受。但其診斷的特異性仍然受設(shè)備的限制，需結(jié)合其他影像學(xué)檢查。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)，在膽囊結(jié)石患者的PBM發(fā)生率為7%。李亞軍等收集了1萬余例上消化道鋇餐雙重造影資料，篩選出有膽胰反流征象的96例患者，并與CT、B超、實驗室檢查及臨床進(jìn)行對照、隨訪，診斷慢性胰腺炎者58例，占60.4%；2例為急性胰腺炎，占2.1%；2例為胰腺囊腫，占2.1%；陽性率64.6%。無陽性發(fā)現(xiàn)者34例，占35.4%。該法有一定參考價值，可在PBM的篩查中起一定的作用。二、B超診斷PBMB超因其操作簡便、無創(chuàng)、價廉等特點，常作為診斷膽胰疾病的首選檢查方法，其對膽囊結(jié)石的準(zhǔn)確性可達(dá)80%。但是，B超對膽總管病變尤其是膽總管下段病變，常因十二指腸氣體遮蓋等影像而漏診較多，也受操作者的經(jīng)驗影響。另外，B超的影像為斷層圖像，不能直接顯示整個膽樹立體圖像。由于B超的局限性，臨床上不能僅靠此檢查確診。目前沒有B超診斷PBM的直接征象。常通過間接征象提示PBM的存在。例如通過初步明確膽管有無擴張，發(fā)現(xiàn)膽總管囊腫存在，B超發(fā)現(xiàn)膽囊壁彌漫性增厚達(dá)4 mm以上伴低回聲的壁內(nèi)層時，提示膽囊黏膜存在增生性變化，可能有PBM。所以，臨床上仍需通過B超和其他影像學(xué)檢查的結(jié)合明確診斷，提高準(zhǔn)確性。三、CT診斷PBMCT是目前廣泛應(yīng)用的一項影像學(xué)檢查，但目前尚無CT診斷PBM的報道。CT為斷層圖像，不像內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（ERCP）、術(shù)中或術(shù)后膽道造影、磁共振胰膽管成像（MRCP）等能在一張圖像上顯示胰膽管系統(tǒng)的全貌。但仔細(xì)觀察胰頭部連續(xù)的多個CT斷層圖像卻能診斷PBM。PBM的CT表現(xiàn)分兩種：（1）在十二指腸壁外看到膽總管與主胰管直接匯合，此為直接征象；（2）膽總管與主胰管先呈“雙管征”樣排列，而在其后的斷層圖像上為一個管道，雖看不到直接匯合，但實際上已經(jīng)匯合，此為間接征象。對胰頭鉤突部行薄層掃描，有利于看到直接征象。需要注意的是，有時兩者先呈“雙管征”樣排列，在下一個斷層圖像上成為一個管道，然而在其下的斷層圖像上又出現(xiàn)“雙管征”。這種情況說明兩者并沒有真正匯合，而是容積效應(yīng)造成的假象，不能診斷為PBM。因此，CT診斷PBM強調(diào)連續(xù)觀察多個層面，從而做出判斷。另外，有時根據(jù)CT圖像還能計算出共同通道的大致長度，此也為臨床提供一定的診斷依據(jù)。然而在臨床實際中，由于容積效應(yīng)的存在，很難在CT圖像上看到十二指腸壁內(nèi)膽總管與主胰管的匯合情況，以致CT檢查在診斷PBM方面有一定的局限性。四、MRCP診斷PBMMRCP是一種無創(chuàng)傷性、不使用造影劑、不受操作者技術(shù)影響、無并發(fā)癥、醫(yī)護(hù)人員與患者不受射線損傷的影像學(xué)檢查方法。能客觀的反映膽胰管系統(tǒng)的自然狀態(tài)，又能完整地顯示其解剖結(jié)構(gòu)，圖像可以360°旋轉(zhuǎn)易于顯示病變，有其他診斷方法無法比擬的優(yōu)越性。文獻(xiàn)報道MRCP對膽胰管擴張及狹窄的敏感性為90%~95%，是否存在膽總管梗阻的診斷準(zhǔn)確率為90%~100%，膽總管梗阻的定位診斷準(zhǔn)確率為85%~100%。MPCP多能清晰顯示膽總管和主胰管的位置關(guān)系和共同通道的匯合情況而不至于誘發(fā)胰腺炎和導(dǎo)致Oddi括約肌損傷。臨床應(yīng)用廣泛并容易為患者所接受。付立平對24例經(jīng)手術(shù)或病理證實的先天性膽管擴張癥的MRCP進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果提示肝內(nèi)、外膽管均顯示清晰良好，表現(xiàn)為肝內(nèi)外單發(fā)或多發(fā)囊狀、柱狀、梭狀膽管局限性擴張。其診斷準(zhǔn)確率為100%，明顯高于B超及CT的診斷率，具有十分可靠的定性價值。但MRCP作為一種容積成像的檢查方法，共同通道內(nèi)液體容積率太小時將不能完全顯示管道成像。如膽總管下端與胰管匯合前梗阻、共同通道內(nèi)含膽汁或胰液過少則不能清楚滿意地顯示PBM。另外，MRCP的空間分辨率不足，顯像技術(shù)以及儀器條件在目前狀態(tài)下尚不能完全取代其他檢查方法。五、ERCP診斷PBM自1968年美國首次報道ERCP在臨床膽胰疾病的診斷應(yīng)用以來，ERCP作為診斷膽胰疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，已在臨床應(yīng)用多年，其診斷價值得到公認(rèn)。ERCP為直接行胰、膽管造影術(shù)，可清晰地觀察整個胰、膽管形態(tài)，顯示管腔是否有擴張、受壓、充盈缺損、狹窄等改變。因此，ERCP對于膽胰壺腹部的病變有重要的診斷價值。ERCP同時還能作活檢，在檢查的基礎(chǔ)上行十二指腸乳頭切開術(shù)，可行內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)、胰膽管擴張術(shù)、置入支架等治療，可在一定程度上取代部分外科手術(shù)。許小江等總結(jié)了168例經(jīng)B超、CT及ERCP檢查膽胰疾病的患者，結(jié)果提示ERCP對膽胰腫瘤疾病診斷準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于B超和CT。但是，ERCP致命的缺點是作為一種有創(chuàng)檢查，難以應(yīng)用于普查，面對幼年患者更是操作困難，并有誘發(fā)胰腺炎的可能。此項檢查對于操作者的技術(shù)要求高，如術(shù)中不慎損傷了Oddi括約肌可能會加重PBM的發(fā)展。根據(jù)文獻(xiàn)報道，國內(nèi)ERCP后，膽胰腸結(jié)合部損傷的發(fā)生率為0.35%~0.5%。其余包括急性胰腺炎（3.47%）、上消化道出血（1.34%）、胃腸道穿孔（0.6%）、十二指腸穿孔（0.3%~1.3%）。六、超聲胃鏡（EUS）診斷PBMEUS是超聲和內(nèi)鏡兩種技術(shù)相結(jié)合的新型檢查方法，避免了普通B超受胃腸道氣體及腹壁脂肪衰減等干擾。同時該法也克服了內(nèi)鏡不能診斷黏膜下、黏膜外病變及腫瘤浸潤深度的缺陷。其不僅可以確定梗阻的部位，還可以觀察梗阻病變本身，為膽胰結(jié)合部病變的診斷提供了一條新的途徑。在操作過程中不需要注射造影劑，患者不需要接觸放射線，特別適用于孕婦和對造影劑過敏的患者。EUS臨床上應(yīng)用于PBM診斷的報道不多，目前大多用于診斷膽胰的其他疾病。文獻(xiàn)報道，EUS對膽總管中下段結(jié)石的顯示優(yōu)于對上段結(jié)石的顯示。對膽總管下段結(jié)石的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)88.9%~94.0%。EUS對胰腺癌診斷的陰性預(yù)測值高達(dá)100%。對于直徑>3 cm的胰腺癌的診斷敏感性可高達(dá)100%，而且大多數(shù)文獻(xiàn)報道對于直徑小于2~3 cm的胰腺癌的診斷敏感性明顯高于CT。EUS對胰腺癌診斷準(zhǔn)確性范圍為85%~100%，也明顯高于其他檢查方法。同時EUS對胰腺癌T和N分期準(zhǔn)確率為78%~94%和64%~82%。對于十二指腸乳頭癌，EUS還可以通過內(nèi)鏡圖像直觀地觀察，必要時對乳頭活檢。據(jù)文獻(xiàn)報道，EUS對于十二指腸乳頭癌和壺腹部癌T和N分期準(zhǔn)確率為74%和63%。另外，各種影像學(xué)檢查判斷膽胰結(jié)合部癌侵犯門靜脈系統(tǒng)診斷敏感性分別為：EUS 95%、血管造影85%、CT 75%、經(jīng)腹超聲55%。七、其他包括經(jīng)皮肝穿刺膽管造影、促胰液素分泌的動態(tài)MRCP、數(shù)字化三維重建技術(shù)、膽汁淀粉酶檢查等，因臨床應(yīng)用各有局限性，目前開展不多。最后，值得指出的是，PBM只是一個解剖學(xué)上的異常，而膽胰腸結(jié)合部則是一個結(jié)構(gòu)與功能上的統(tǒng)一體。為此，Oddi括約肌的功能異常在膽胰疾病的發(fā)病作用也不能小視。有些病例雖然影像學(xué)提示存在著共同通道的過長，但臨床上并沒有癥狀，沒有胰液或膽汁反流的直接征象，這可能與Oddi括約肌的功能健全有關(guān)。而有些病例，雖然有明確的臨床癥狀，有胰液、膽汁的反流征象，但影像學(xué)上卻沒有發(fā)現(xiàn)共同通道異常，這也同樣可能由于Oddi括約肌的薄弱所致。膽胰腸結(jié)合部解剖精細(xì)，結(jié)構(gòu)與功能并存。為此，對于PBM的診斷，我們除了要依靠臨床+影像來確認(rèn)共同通道的異常這一解剖基礎(chǔ)，尚需結(jié)合Oddi括約肌功能評價、積極尋找胰液和（或）膽汁反流的直接征象，在解剖+功能這一立體層面進(jìn)一步診斷PBM。

對保膽取石歷史和現(xiàn)狀再認(rèn)知 王 向，張永杰 中國實用外科雜志,2021,41(6):662-667 摘要 近年來，盡管腹腔鏡膽囊切除術(shù)已成為治療膽囊結(jié)石的主流術(shù)式，內(nèi)鏡保膽取石手術(shù)在某些醫(yī)院仍頗為流行。從歷史和實踐來看，內(nèi)鏡保膽取石并未體現(xiàn)外科技術(shù)的突破，反而可能違背了膽囊結(jié)石的醫(yī)療原則。行保膽取石的病人選擇及操作的合理性均存疑問，諸多臨床研究的規(guī)范性、科學(xué)性欠妥，且術(shù)后長期隨訪數(shù)據(jù)匱乏，相關(guān)醫(yī)生對繼發(fā)膽囊癌變的問題普遍認(rèn)識不足，更有一些醫(yī)生及媒體對其進(jìn)行夸大甚至錯誤的宣傳。作為一項理念和技術(shù)均不成熟的外科操作，該術(shù)式目前尚不能作為膽囊結(jié)石治療的規(guī)范手段，需醫(yī)患雙方謹(jǐn)慎選擇。 基金項目：2021年上海市青年科技英才揚帆計劃(No.21YF1458500） 作者單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科，上海200438 通信作者：張永杰，E-mail：yongjie_zh@outlook.com 膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。從1882年德國學(xué)者Carl Langenbuch完成世界首例開腹膽囊切除術(shù)治療膽囊結(jié)石開始，膽囊切除逐漸成為膽囊結(jié)石等膽囊良性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，這期間經(jīng)歷了百余年的大浪淘沙和自我革命［1］。20世紀(jì)50~70年代，藥物溶石療法曾風(fēng)靡一時。1972年，梅奧醫(yī)院的Danzinger等［2］在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了7例口服鵝去氧膽酸治療膽囊結(jié)石病人的經(jīng)驗。但隨即藥物溶石的大型隨機對照臨床試驗卻帶來了失望結(jié)果，即使在口服鵝去氧膽酸750 mg/d治療膽囊結(jié)石的病人中，2年的完全溶石率僅為13.5%［3］。20世紀(jì)80年代末，慕尼黑大學(xué)的學(xué)者又率先嘗試體外震波碎石治療膽囊結(jié)石，相關(guān)經(jīng)驗相繼在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，似乎又為膽囊結(jié)石的非手術(shù)治療帶來了希望［4-5］。然而，因治療后結(jié)石殘留及復(fù)發(fā)率較高、需長期口服利膽藥物維持，該技術(shù)未能成為主流［6］。1987年，Mouret完成第1例腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）并迅速普及推廣，其安全性及有效性得到臨床試驗的廣泛認(rèn)可，尤其因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點，LC逐漸被公認(rèn)為膽囊結(jié)石的金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［7］。 長期以來，僅去除結(jié)石、不切除膽囊是無數(shù)病人的美好愿望。藥物溶石、震波碎石莫不如此，但均因治療效果不確切，漸漸被歷史淘汰。然而，近年來，保膽取石的術(shù)式在某些醫(yī)院頗為流行，吸引了許多病人筆者認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)從科學(xué)證據(jù)出發(fā)，客觀評價這一術(shù)式。 1 保膽取石術(shù)式的形成、發(fā)展和探索 首先，保膽取石是一項有著300余年歷史的古老術(shù)式，遠(yuǎn)比膽囊切除術(shù)歷史久遠(yuǎn)。在1882年Langenbuch完成膽囊切除之時，英國著名的外科先驅(qū)Lawson Tait作為膽囊切開取石的引領(lǐng)者，就曾對其竭力反對［8］。歷經(jīng)近30年的爭議，1911年，Mayo［9］在JAMA雜志系統(tǒng)論述了膽囊結(jié)石的診斷與治療，并指出膽囊結(jié)石可引發(fā)癌變，此后，開腹膽囊切除逐漸成為膽囊結(jié)石治療的主流術(shù)式。然而，膽囊切開取石仍有同時開展。據(jù)統(tǒng)計，從1952—1988年間，共有23項研究納入2053例病人行開腹膽囊切開取石，總體結(jié)石復(fù)發(fā)率約為34.6%，但由于隨訪數(shù)據(jù)不全，無法確定復(fù)發(fā)的具體時限［10］。 20世紀(jì)80年代中期，英國泌尿外科醫(yī)生Wickham率先開展了經(jīng)皮腎鏡治療腎結(jié)石的技術(shù)，并首次提出了“最少侵襲手術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）”的概念［11］。在此時代背景下，有學(xué)者在思索是否能使用經(jīng)皮腎鏡類似的技術(shù)來處理膽囊結(jié)石。1985年，日本和美國醫(yī)生幾乎同時報道了經(jīng)皮穿刺入路膽囊造口取石的病例，均為一期建立膽囊穿刺通道，二期進(jìn)行取石［12-13］。1986年，Wickham和消化外科醫(yī)生Russell合作，首次使用經(jīng)皮腎鏡等器械為膽囊結(jié)石病人一期行經(jīng)皮穿刺造口取石。1988年，該團(tuán)隊總結(jié)了7例病人治療經(jīng)驗，發(fā)表于British Medical Journal雜志［10］。 IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment，and Long-term follow up）框架是目前全球應(yīng)用最為廣泛的外科創(chuàng)新技術(shù)評價方法。它將外科技術(shù)的發(fā)展分為4個階段：（1）思路形成階段。（2a）發(fā)展階段；（2b）探索階段。（3）評估解讀。（4）長期隨訪階段［14］。以此為標(biāo)準(zhǔn)，上述階段可歸為保膽取石思路形成的第一階段。 1989年，英國廣播公司（BBC）的科普紀(jì)錄片“Keyhole Surgery”對Wickham的團(tuán)隊進(jìn)行了采訪報道［15］，一度引發(fā)了風(fēng)潮，更多的醫(yī)學(xué)中心投身其中，內(nèi)鏡保膽取石也進(jìn)入了發(fā)展（2a）和探索（2b）階段。梅奧醫(yī)院、貝勒醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等相繼報道了內(nèi)鏡保膽取石的經(jīng)驗［16-18］。British Medical Journal、Gut等也頻頻報道相關(guān)研究結(jié)果［19-20］，取石器械和設(shè)備被不斷研發(fā)。我國于1992年引進(jìn)并開展此技術(shù)［21］。 2 保膽取石的長期隨訪及評價 隨著技術(shù)推廣，內(nèi)鏡保膽取石技術(shù)進(jìn)入了評估解讀和長期隨訪階段（phase 3~4），術(shù)后的結(jié)石復(fù)發(fā)問題也逐漸引起關(guān)注。英國Middlesex醫(yī)院（即Wickham所在醫(yī)院）的Donald等［22］報道了100例保膽取石病人，平均隨訪時間為26個月（3~50個月），總體結(jié)石復(fù)發(fā)率為31%。1994年，賓夕法尼亞大學(xué)McDermott 等［23］報告了 32 例病人行內(nèi)鏡保膽取石，23例隨訪1年以上，16%癥狀復(fù)發(fā)，22%結(jié)石復(fù)發(fā)。1999年，F(xiàn)rimberger等［24］報告了66例腹腔鏡保膽取石術(shù)，其中對50例隨訪1~5年，10例（20%）復(fù)發(fā)。2007年，原中國人民解放軍309醫(yī)院報道了439例內(nèi)鏡保膽取石的病人，隨訪10年，182例（41.5%）結(jié)石復(fù)發(fā)［25］。 幾乎在同一時期，LC治療膽囊結(jié)石在更大范圍內(nèi)得到推廣普及。1995年，9年前曾參與完成首例內(nèi)鏡保膽取石的Russell醫(yī)生在參編的一本專著中這樣寫道：“經(jīng)皮內(nèi)鏡保膽取石的復(fù)發(fā)率不確定，相比于LC，在膽囊結(jié)石治療中地位微弱”。多年以后，有研究者對幾位內(nèi)鏡保膽取石先驅(qū)進(jìn)行了跟蹤報道并回顧了他們的研究歷程，發(fā)現(xiàn)他們多年以后均已放棄保膽相關(guān)研究，投向新的領(lǐng)域［15］。2015年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了膽囊良性疾病的外科治療策略的綜述，對保膽取石只字未提［7］。在膽囊結(jié)石診治相關(guān)的權(quán)威臨床指南，如歐洲肝病學(xué)會指南、東京TG18指南等，對保膽取石均未提及［26-27］。然而，有趣的是，30年前在國外興起并被逐漸淘汰的技術(shù)，現(xiàn)在成了我國一些機構(gòu)頗為流行的膽囊結(jié)石治療方案，部分醫(yī)生利用新一代的內(nèi)鏡及腹腔鏡裝備、器械進(jìn)行保膽取石，大有欲與LC技術(shù)分庭抗禮之勢。 3 我國內(nèi)鏡保膽取石現(xiàn)狀及研究分析 3.1 我國內(nèi)鏡保膽取石現(xiàn)狀 2010年，王惠群等［21］分析了截至2009年發(fā)表的53篇內(nèi)鏡保膽取石的中文文獻(xiàn)，展示了保膽取石臨床應(yīng)用的基本分布狀況。該組文獻(xiàn)中，12篇來自7所省部級醫(yī)院，報道了1620例病人；33篇來自14所地市級醫(yī)院，包含了1968例病人；8篇來自縣區(qū)級醫(yī)院，涉及866例病人。由此可見，內(nèi)鏡保膽取石技術(shù)是以地市、縣區(qū)級基層醫(yī)院開展為主。筆者在論文標(biāo)題中以“保膽取石”為關(guān)鍵詞檢索了中國知網(wǎng)2010—2021年間文獻(xiàn)，數(shù)量達(dá)1430篇，發(fā)表單位仍以基層醫(yī)院為主。與之相比，在論文標(biāo)題中以“cholecystolithotomy”和“gallbladder-preserving”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，2010—2021年間僅有31篇文獻(xiàn)，其中23篇來自我國。 保膽取石由國外學(xué)者首創(chuàng)并逐漸拋棄，但在引入我國后卻得以“發(fā)揚光大”，這一巨大反差值得關(guān)注與思考。 3.2 我國保膽取石認(rèn)知及技術(shù)缺陷總體分析 重新審視保膽取石的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)有諸多問題值得進(jìn)一步商榷，主要包括以下幾個方面：（1）相關(guān)醫(yī)生及媒體對保膽取石的宣傳和解讀有失偏頗。（2）保膽取石的病人選擇及手術(shù)操作的合理性存疑。（3）保膽取石相關(guān)臨床論文的規(guī)范性、科學(xué)性欠妥非個別現(xiàn)象。（4）保膽取石術(shù)后長期隨訪數(shù)據(jù)仍然匱乏，對繼發(fā)癌變的問題認(rèn)識不足。 首先，我國病人和家屬對“微創(chuàng)”概念存在普遍的認(rèn)知“偏離”?！拔?chuàng)”一詞是Wickham提出的“minimally invasive surgery”一詞的翻譯，現(xiàn)有中文電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中最早提及“微創(chuàng)”一詞來源于一篇關(guān)于經(jīng)膽囊鏡取石的譯文［28］。筆者認(rèn)為，該詞的確切含義應(yīng)是“最少侵襲手術(shù)”，將其翻譯為“微創(chuàng)”，多年來已造成病人甚至業(yè)界對相應(yīng)創(chuàng)傷范圍和程度的誤解與曲解。筆者曾對就診的病人及家屬進(jìn)行調(diào)查，許多人認(rèn)為“微創(chuàng)”就是基本無創(chuàng)或創(chuàng)傷極小，導(dǎo)致了概念認(rèn)知的極大偏倚。以此推論，LC是“微創(chuàng)”，那么保膽取石就接近“無創(chuàng)”了。更令人擔(dān)憂的是，以保膽取石為由頭在網(wǎng)絡(luò)媒體上的諸多推介，客觀存在誤導(dǎo)膽石病合理治療的狀況。至于許多宣傳資料里經(jīng)常提及黃志強院士支持保膽取石的說辭，源于其給2007年“全國首屆內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石學(xué)術(shù)大會”的題詞：要重視膽囊功能的探索和研究，應(yīng)用高科技新技術(shù)探索膽囊結(jié)石和膽囊息肉的治療。黃志強院士這句鼓勵研究膽囊功能的題詞顯然被曲解、亂用了。此外，還有人利用“膽”作為六腑之一的中醫(yī)概念，為保膽取石站臺［29］。中醫(yī)理論有著幾千年的積淀支撐，中醫(yī)體系內(nèi)“膽”的概念絕非膽囊這一解剖結(jié)構(gòu)所能涵蓋，以“六腑”理論為該術(shù)式尋找歷史依據(jù)不僅有生搬硬套的嫌疑，還可能干擾國際學(xué)術(shù)界對中醫(yī)理論的正確認(rèn)知。 其次，保膽取石絕不可能做到所謂的“無創(chuàng)”。鏡下取石操作可能造成膽囊黏膜損傷，部分病例還須撕開或切開黏膜取石，膽囊亦需建立創(chuàng)口并縫合，這些局部創(chuàng)傷、炎癥滲液及瘢痕會不會成為結(jié)石復(fù)發(fā)甚至癌變的始動因素？在取石、碎石過程中存在結(jié)石碎片進(jìn)入膽總管的風(fēng)險，即使膽道鏡可以進(jìn)行進(jìn)一步檢查和清理，但手術(shù)的復(fù)雜性明顯增加，對器械也有更多的要求。與LC相比，行保膽取石的病人需同樣面臨全身麻醉和手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險（膽囊穿孔、感染、膽漏、切口并發(fā)癥等）。此外，尚無研究結(jié)果證明，取出結(jié)石后，膽囊的炎癥過程及結(jié)果可以逆轉(zhuǎn)。近年來已出現(xiàn)保膽取石后膽囊癌變的事實，必須予以重視。 再者，保膽取石手術(shù)的病例選擇尚缺乏科學(xué)性較強的證據(jù)。長期以來，無癥狀膽囊結(jié)石應(yīng)如何處理存在較大爭議。2016年的歐洲肝病學(xué)會指南中指出，整體而言，無癥狀膽囊結(jié)石人群隨訪20年，80%的病人可仍無癥狀表現(xiàn)，每年出現(xiàn)癥狀的比例為1%～4%，因此不推薦行預(yù)防性膽囊切除術(shù)，定期隨訪復(fù)查即可［26］。目前，通常僅建議具有明確高危癌變因素的無癥狀膽囊結(jié)石病人（如瓷化膽囊、膽囊結(jié)石直徑＞3 cm等）切除膽囊。然而，臨床實踐中經(jīng)常會遇到部分普通膽囊結(jié)石病人，長年無主觀不適，飲食起居正常，但一旦出現(xiàn)臨床癥狀便診斷為膽囊癌晚期，使對無癥狀膽囊結(jié)石僅需隨訪觀察的策略遭受嚴(yán)重質(zhì)疑?？梢?，如何處理無癥狀膽囊結(jié)石仍有許多科學(xué)問題需要回答。保膽取石常用于無癥狀膽囊結(jié)石治療，既不符合現(xiàn)有指南，也未對避免或減少膽囊炎、膽囊結(jié)石嚴(yán)重后期病癥提供可驗證的依據(jù)。 膽囊功能正常經(jīng)常被內(nèi)鏡保膽取石者視為病人選擇的依據(jù)之一，但何為膽囊功能正常并無權(quán)威、規(guī)范的定義。2010年的一項綜述分析了53篇保膽取石中文臨床研究，對提及要求膽囊功能正常的文獻(xiàn)進(jìn)行分析：5篇僅表述“膽囊功能正?！?，9篇表述“口服膽囊造影顯示膽囊濃縮功能良好”，15篇表述“收縮試驗證實膽囊收縮功能良好”。對何謂“良好”普遍缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)，脂肪餐后膽囊收縮程度標(biāo)準(zhǔn)不明確、不統(tǒng)一［21］。由于國外已基本淘汰保膽取石，膽囊放射性顯像等功能檢查僅用于約20%的常規(guī)檢查無法明確診斷的病人，對于其準(zhǔn)確性（敏感度、特異度）難以科學(xué)評價［7］。 在我國保膽取石相關(guān)的臨床共識中，保留膽囊的相對適應(yīng)證包括：（1）急性、亞急性期膽囊炎合并膽囊結(jié)石。（2）膽囊充滿型結(jié)石。（3）白膽汁、膽囊萎縮。（4）膽囊壁間結(jié)石。（5）膽囊腔內(nèi)分隔［30］。黃志強院士曾指出：“一個功能喪失的膽囊，類似于一個裝滿石子、污泥的盲袋，一個不時發(fā)生感染的盲袋，一個纖維增厚、喪失功能、流通不暢的淤塞湖，這樣的膽囊該不該保留？不該！”作為醫(yī)學(xué)常識，一個萎縮的膽囊、一個充滿結(jié)石的膽囊，難道會是一個功能正常的膽囊？如果理念與標(biāo)準(zhǔn)已偏離正軌，具體操作豈能不謬以千里？ 此外，無論是保膽取石術(shù)中還是術(shù)后，膽囊癌變的問題往往被忽視或低估。由于僅取石不切除膽囊，術(shù)后無法獲取膽囊病理，即使膽囊已發(fā)生癌變也無法檢出。作為保膽取石的倡導(dǎo)者，北京某醫(yī)院就曾報道過5例與該手術(shù)相關(guān)的隱匿性膽囊癌［31］。真實世界中，究竟有多少病人在手術(shù)時已發(fā)生癌變尚不得而知。打開癌變的膽囊進(jìn)行取石，無異于是在進(jìn)行醫(yī)源性的癌細(xì)胞播散，出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移等災(zāi)難性后果便不難理解。其實，早在1904年，Lancet雜志就報道了膽囊切開取石之后發(fā)生膽囊癌變的病案［32］。1990年，加拿大So等［33］報道了3例分別于保膽取石術(shù)后4年、11年和72年發(fā)生膽囊癌的病人。此外，國外還有體外震波碎石術(shù)后22年發(fā)生膽囊癌變的病例報道［34］。在國內(nèi)，從頂尖的三甲醫(yī)院、基層醫(yī)療機構(gòu)到筆者所在醫(yī)院均有保膽取石后繼發(fā)膽囊癌的病例［35-36］。文獻(xiàn)提示，保膽術(shù)后癌變的病人絕非罕見；然而，在現(xiàn)有的中文文獻(xiàn)資料中，由于隨訪資料嚴(yán)重缺失或部分研究者刻意回避此問題，導(dǎo)致無法對保膽取石之后的膽囊癌變發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計評價。“保膽后癌變風(fēng)險和人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義”的口號尚無法證偽，保膽實踐者們應(yīng)當(dāng)使用科學(xué)證據(jù)對此予以解答。目前認(rèn)為，膽囊癌變主要與膽囊慢性炎癥和膽胰管合流異常有關(guān)，它是隨著年齡增長而發(fā)生的一系列分子事件相互作用的結(jié)果［37］。單純?nèi)”M結(jié)石既無法去除基因、代謝、解剖等相關(guān)危險因素，也難以評價是否去除了膽囊癌變的潛在環(huán)境。 3.3 我國保膽取石研究質(zhì)量亟待提升 真實、科學(xué)、規(guī)范、嚴(yán)格的研究設(shè)計是臨床研究的基石。然而，回顧保膽取石的大部分文獻(xiàn)，很難判定其數(shù)據(jù)是否真實、統(tǒng)計是否合理、結(jié)論是否可信。上述分析了53篇保膽取石中文文獻(xiàn)的綜述顯示，其中無一項前瞻性研究，23篇為非核心期刊，有16篇所謂的“對比”研究隨機分組概念含糊，甚至文章內(nèi)容雷同、數(shù)據(jù)接近。在隨訪資料中，僅2篇報道了隨訪率，但失訪率極高；普遍隨訪時間短：最短2~8周，鮮有隨訪＞5~10年的報道；隨訪方法不嚴(yán)謹(jǐn)：以電話問病人的情況居多，無確切的B超結(jié)果；隨訪結(jié)局指標(biāo)不完善：絕大多數(shù)僅評估結(jié)石復(fù)發(fā)，鮮有涉及癥狀改善、遠(yuǎn)期癌變等內(nèi)容。此外，統(tǒng)計學(xué)上更是錯誤百出，隨訪截止時間和失訪比例沒有描述，根本無法得出準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)率［21］。近年來，國內(nèi)有機構(gòu)發(fā)布了多部內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)指南及共識，卻從未對臨床證據(jù)進(jìn)行任何評價［30，38］，事實上距其自詡的國際認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)相去甚遠(yuǎn)［39］。 在此，筆者以兩篇代表性的文獻(xiàn)為例，探討保膽取石研究設(shè)計方面存在的問題。第一篇是近30年來為數(shù)不多的發(fā)表于國內(nèi)權(quán)威外科學(xué)期刊的論文［40］。作者提供的臨床資料僅有性別和年齡，未涉及其他重要因素的描述（如家族史、結(jié)石特征、代謝性疾病等），尤其是膽囊結(jié)石的特征未見描述（大結(jié)石？小結(jié)石？泥沙樣結(jié)石？單發(fā)？多發(fā)？）。文中將結(jié)石復(fù)發(fā)率作為單一的結(jié)局指標(biāo)，卻沒有定義何謂結(jié)石復(fù)發(fā)。既未評估術(shù)后是否有結(jié)石殘留、提供基線數(shù)據(jù)，也未說明術(shù)后復(fù)發(fā)的判定是靠準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查還是粗略的電話問詢。此外，作者聲稱隨訪了15年，但其數(shù)據(jù)顯示在術(shù)后3年時已有約一半的病人失訪，其15年的真實隨訪率僅為0.52%，很難想象在極高失訪率的情況下得到的復(fù)發(fā)率是否可信。文中也未回答與病人密切相關(guān)的3個基本問題：臨床癥狀有無改善？有多少病人最終切除膽囊？有多少病人繼發(fā)癌變？一項沒有對照組的單臂研究，一項基本臨床資料只有病人性別、年齡的研究，一項結(jié)局指標(biāo)不探討癥狀改善、再次切除膽囊及癌變情況的研究，一項失訪率極高、不探討混雜因素的研究，一項方法學(xué)缺陷明顯的研究，能成為保膽取石的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)嗎？ 再看另外一篇近期發(fā)表于SCI雜志的論文，算是我國內(nèi)鏡保膽取石者近年來發(fā)表的最好成果［41］。查閱國內(nèi)的臨床試驗注冊網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)該研究是在2018年底進(jìn)行的補注冊，醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)欄為空白，這到底算不算是作者聲稱的“prospective”（前瞻性）研究？對合并糖尿病、肥胖及膽囊結(jié)石家族史的人群（該研究均有納入）實施保膽術(shù)式是否符合倫理規(guī)范？研究納入了有癥狀的216例膽囊結(jié)石病人，但根據(jù)表格數(shù)據(jù)，僅25例有膽囊炎發(fā)作病史，不知作者所表述的癥狀是何表現(xiàn)，對此并未詳細(xì)說明。并且，216例病人，隨訪10年共有20例（9.3%）結(jié)石復(fù)發(fā)，且20例結(jié)石復(fù)發(fā)均發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，剩余的8年間無一例膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)病人，文章對此特殊現(xiàn)象未進(jìn)行合理解釋，也未提供如何減少結(jié)石復(fù)發(fā)的長期循證策略（僅術(shù)后1年內(nèi)口服熊去氧膽酸）。作者在臨床試驗中心的注冊方案中提及“排除資料不全者”，那么216例病人100%的隨訪率，會不會是排除了失訪的資料不全者之后的結(jié)論？遺憾的是，作者并未繪制規(guī)范的生存曲線，各時間節(jié)點的隨訪人數(shù)未予提供。文中指出100%的病人在術(shù)后隨訪時都完成了膽囊功能試驗，但僅術(shù)后6個月的單次檢查是否足以評估膽囊功能的變化尚存疑惑，且有32例（14.8%）病人術(shù)前膽囊收縮功能試驗并非完全正常（膽囊排空指數(shù)為30%～50%），不知這32例病人恢復(fù)情況如何。此外，作者亦未說明該組有無發(fā)生膽囊癌變的病例。 基于“保膽取石”病人翔實的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的長期隨訪值得稱許，但以這兩篇論文為代表，可以看出方法學(xué)缺陷、數(shù)據(jù)缺失偏差、統(tǒng)計學(xué)錯誤在保膽取石的文章中并非個別現(xiàn)象。這也導(dǎo)致所謂的大樣本研究在方法學(xué)上不夠嚴(yán)謹(jǐn)，這樣的研究結(jié)論也易對廣大病人群體甚至同行帶來認(rèn)知偏差。筆者贊同基于循證醫(yī)學(xué)理念對“保膽取石”的臨床研究進(jìn)行嚴(yán)格的系統(tǒng)評價，但是否可以進(jìn)行數(shù)據(jù)合并與Meta分析，是否可以基于這些結(jié)論進(jìn)一步制訂臨床指南，值得商榷。 3.4 保膽取石忽視了復(fù)雜多樣的成石“溫床” 100多年前，Langenbuch在認(rèn)知落后的年代，提出了樸素的“溫床”學(xué)說：膽囊不僅含有結(jié)石，還能生長結(jié)石。現(xiàn)如今，這一假說被進(jìn)一步證實和細(xì)化。從局部來看，“溫床”可視為膽囊結(jié)石形成的復(fù)雜生化、免疫和動力環(huán)境。膽囊黏膜層及膽汁中的黏蛋白（mucin）及黏蛋白凝膠（mucin gel）不僅是促進(jìn)膽固醇成核、結(jié)晶的重要因子，還是結(jié)晶沉積的溫床［42-43］。膽囊結(jié)石的形成受到一系列激素的影響，如緩激肽、膽囊收縮素等［44-45］。近期有研究指出，膽泥中含有的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs），即中性粒細(xì)胞壞死或者凋亡后形成的特殊結(jié)構(gòu)，是促進(jìn)結(jié)石形成的重要原因［46］。從整體來看，“溫床”可視為膽囊結(jié)石病人本身的致病基因、代謝異常、飲食習(xí)慣等?，F(xiàn)已公認(rèn)膽囊結(jié)石是有明確的家族傾向及易感基因，高發(fā)于合并膽固醇代謝異常等代謝性疾病的病人中［47］。內(nèi)鏡保膽取石僅僅去除肉眼可見的結(jié)石，卻無法改變膽道系統(tǒng)及膽囊的流體力學(xué)特征和諸多促成石因素，縱然技術(shù)無限完美，其實并未祛除成石的根源。 如今，內(nèi)鏡保膽取石術(shù)式在國內(nèi)仍有市場，可能會誤導(dǎo)大眾盲目遵循情感偏好而非科學(xué)證據(jù)選擇治療方式，為其“照鏡子、正衣冠”迫在眉睫。對于這一項療效不確切、適應(yīng)證和禁忌證不明確的有創(chuàng)全麻手術(shù)，亟需在醫(yī)院管理部門監(jiān)督下，進(jìn)行嚴(yán)格的臨床研究管理和數(shù)據(jù)庫管理；在醫(yī)療協(xié)會及醫(yī)政機構(gòu)監(jiān)管下，進(jìn)一步規(guī)范行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，明確開展資質(zhì)，讓醫(yī)患雙方理性、慎重選擇［48］。LC作為膽囊良性病變外科治療標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，盡管其手術(shù)風(fēng)險和并發(fā)癥仍需謹(jǐn)慎、客觀面對，但整體來看，LC仍是符合醫(yī)療原則和科學(xué)規(guī)范的首選措施。在膽囊結(jié)石病的面前，沒有外科醫(yī)生是勝利者，手術(shù)治療終究只是無奈之舉。預(yù)防是最好的治療，膽石成因、炎癌轉(zhuǎn)變等研究仍具有重要的現(xiàn)實意義。醫(yī)務(wù)人員的任務(wù)不是天下無膽，更不只是見石取石，而是讓膽不成石。面向未來，成石機制、膽囊功能評價、建立結(jié)石預(yù)防體系三大難題仍有待廣大同道探索解決。