原文鏈接：JMML治療方案怎么選？為什么有的人需要化療，有的人需要移植？JMML治療選擇化療還是移植？化療治療能治愈嗎？移植，還是不移植？……治療路上，我們是否也有諸如此類(lèi)的難題？又該如何解決？看看彭智勇醫(yī)生怎么說(shuō)~病例1：患者，1歲，男，血小板低（32G/L）、脾大，骨髓基因：Kras突變；HbF不高；2017年10月確診JMML（Kras，低危）治療：1個(gè)療程DAC后，PLT恢復(fù)；后續(xù)總計(jì)8個(gè)療程DAC，基因轉(zhuǎn)陰1年，去年6月基因突變頻率1.19%；但目前患兒狀態(tài)正常，繼續(xù)觀察。彭智勇醫(yī)生：患者1歲，男孩，主要是脾大，GS、Kras、HbF不高，血小板也不是特別低，他是2017年10月份診斷的，我們給他進(jìn)行地西他濱病治療，一個(gè)療程后，他血小板就上來(lái)了，后續(xù)一年的時(shí)間，總共打了8個(gè)療程。2017年至今已有三年多，孩子目前的狀態(tài)比較好。2020年6月，患者基因突變頻率1.19%，又冒了一點(diǎn)點(diǎn)，但是他的血象，肝脾臟都非常好，看不出他是個(gè)白血病的孩子，后續(xù)繼續(xù)監(jiān)測(cè)基因變化。病例2：患者，20個(gè)月，確診JMML（Nras，低危），HbF：5.7%，PLT87G/L，2016年開(kāi)始DAC治療，結(jié)療后3年，基因陽(yáng)性，病情穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生：患者是一個(gè)Nras突變的孩子，不到兩歲時(shí)發(fā)病，他的HbF不高，血小板也不是特別低。我們給他進(jìn)行地西他濱治療之后，他的血象以及肝脾臟都很好，現(xiàn)在三年情況非常好。病例3：患者，出生時(shí)3個(gè)月發(fā)病，10個(gè)月確診，HbF：3.1%，2016年確診JMML（Kras，低危）后，即開(kāi)始DAC治療，結(jié)療后3年，穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生：患者是Kras突變的孩子，我們當(dāng)時(shí)發(fā)布的是低危，我們給他進(jìn)行DAC治療，共計(jì)8個(gè)療程，接近一年的時(shí)間，結(jié)療后至今，接近4年的時(shí)間，病情非常穩(wěn)定。彭智勇醫(yī)生說(shuō)：這三個(gè)是非移植的案例，他們都屬于Nras、Kras突變的孩子，可能提示這兩種基因突變的JMML患兒，少部分不需要移植或不急于移植，尤其是通過(guò)評(píng)估后屬于低危的患兒。當(dāng)然，這個(gè)大前提是看孩子的病情是否穩(wěn)定，能否讓臨床醫(yī)生密切隨訪觀察，同時(shí)家長(zhǎng)也需要知情，愿意接受這種治療與觀察的策略。哪些孩子可能不需要做移植呢？彭智勇醫(yī)生：首先，這沒(méi)有一個(gè)非常明確的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于NRAS突變的患兒，如果他屬于低危的，比如他的血紅蛋白f不高，血小板不低，沒(méi)有合并染色體異常核型等因素，可以進(jìn)行觀察或者去甲基化治療，不急于做移植。對(duì)于CBL突變的患兒，部分孩子如果病情穩(wěn)定，我們也可以進(jìn)行觀察與等待，或者是去甲基化治療的策略。對(duì)于KRAS突變的患兒，目前有學(xué)者認(rèn)為去甲基化治療效果較好，特別是低危的KRAS突變的患兒，可以不急于移植。哪些孩子需要移植呢？彭智勇醫(yī)生：總的來(lái)講，JMML是造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥，造血干細(xì)胞移植對(duì)JMML來(lái)講，目前是最可能根治JMML的辦法。目前公認(rèn)的，對(duì)于PTPN11、NF1突變和復(fù)合突變的患兒，目前認(rèn)為預(yù)后較差，必須行造血干細(xì)胞移植治療。除此之外，對(duì)于其他基因突變或伴有高危因素（年齡＞4歲，HBF＞10%，血小板＜40G/L，腫瘤負(fù)荷高，染色體異常核型，高甲基化等）的患兒，我們認(rèn)為需行造血干細(xì)胞移植治療。近些年來(lái)隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步，我們逐漸了解了JMML分子基因特征，診斷也隨之不斷更新變化。JMML的診斷主要包括三個(gè)方面，臨床表現(xiàn)、基因特征以及除五種主要基因突變外其他細(xì)胞遺傳學(xué)特征等。近年來(lái)，關(guān)于JMML表觀遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)主要集中在DNA甲基化方面，有許多研究顯示，DNA甲基化程度與JMML進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)。在JMML的治療方面，目前的治療手段十分有限，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，只有異基因造血干細(xì)胞移植被證實(shí)能夠治愈，但其EFS僅為55%。如果不進(jìn)行治療干預(yù)，大部分JMML患者生存時(shí)長(zhǎng)不到1年；如果不進(jìn)行移植，十年生存率僅6%。另外，有30-50%的患者治療后復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因，另外有15%左右會(huì)轉(zhuǎn)化成為AML。對(duì)于胚系突變與體細(xì)胞突變的患者，以及不同基因位點(diǎn)突變的患者，治療建議也有所不同。從基因組學(xué)層面，對(duì)患者移植指征進(jìn)行分層，分為低危、中危和高危。如胚系突變的PTPN11、KRAS、NRAS等就不需要進(jìn)行移植，可以先等待和觀察，隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)慢慢自我緩解。而體細(xì)胞突變的PTPN11、KRAS就需要進(jìn)行移植治療，NRAS僅少部分需要做移植，還有一部分會(huì)自愈；CBL通常不建議做移植，但如果疾病仍然進(jìn)展，也需要盡早考慮移植治療。一項(xiàng)早期研究數(shù)據(jù)顯示，JMML患者采取異基因造血干細(xì)胞移植治療EFS僅為52%，OS為64%，移植復(fù)發(fā)率高達(dá)35%，移植死亡率是13%。另一項(xiàng)來(lái)自國(guó)際多中心的臍血移植的回顧性研究顯示，5年生存率僅22%，5年DFS為44%。對(duì)年齡進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，小于1.4歲的患者EFS明顯優(yōu)于超過(guò)1.4歲的患者。2018年來(lái)自土耳其一項(xiàng)回顧性研究顯示，移植患者的生存優(yōu)于非移植患者；非PTPN11突變患者的生存優(yōu)于PTPN11突變患者。國(guó)內(nèi)一家中心研究報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，單倍體造血干細(xì)胞移植治療幼年型單核細(xì)胞白血病的2年OS達(dá)75%，2年DFS達(dá)67%，但aGVHD也高達(dá)92%，3-4度aGVHD達(dá)42%；而且病例數(shù)也很少。異基因造血干細(xì)胞移植仍然是JMML的主要根治手段，但報(bào)道的治療總體療效并不是很理想。對(duì)于少部分患兒來(lái)說(shuō)，是否進(jìn)行移植仍然存在爭(zhēng)議，可參考風(fēng)險(xiǎn)分層來(lái)進(jìn)行指征的評(píng)判。高博南方春富（兒童）血液病研究院彭智勇醫(yī)生團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化JMML移植方案獲得良好效果，提示移植前化療可能使患者獲益，此外，移植前、后的去甲基化治療可能發(fā)揮重要作用。彭智勇東莞臺(tái)心醫(yī)院高博醫(yī)療集團(tuán)南方春富（兒童）血液病研究院副主任醫(yī)師2017年“宋慶齡兒科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”獲得者。廣東省地貧防治協(xié)會(huì)治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)常委，廣東省抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員青年委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)分會(huì)第一屆委員會(huì)免疫病學(xué)組成員。主持及參與發(fā)表論文20余篇，SCI2篇。主持省市級(jí)課題各一項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家課題，參與廣州市科技項(xiàng)目健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新二期重大專(zhuān)項(xiàng)課題，并完成國(guó)內(nèi)首例基因修飾的造血干細(xì)胞移植治療地中海貧血。從事臨床工作16年，主要研究方向?yàn)閮和翰?、造血干?xì)胞移植，臨床經(jīng)驗(yàn)較豐富。目前主攻治療幼年粒單核細(xì)胞白血病，JMML移植治療成功率在90%以上，臨床治療結(jié)果達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，成果2次在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）作為壁報(bào)報(bào)道，并多次在全國(guó)性血液會(huì)議做口頭報(bào)道。

當(dāng)血液專(zhuān)科醫(yī)生診斷“再生障礙性貧血”（再障）、告訴患者這是一種血液病時(shí)，有些患者的第一反應(yīng)是問(wèn)“這是白血病嗎？難治嗎？”其實(shí)，這兩者確實(shí)有容易混淆之處。臨床癥狀都可以表現(xiàn)為“貧血、出血、感染”。但是在發(fā)病機(jī)制上有本質(zhì)性的區(qū)別。再障是由于造血干/組細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板在骨髓中的有效生成減少，引起外周血的全血細(xì)胞減少。而白血病是一種腫瘤性疾病，是處于某個(gè)分化階段的細(xì)胞在骨髓里無(wú)限制地惡性增生，影響了正常的造血。再障患者的骨髓如同戈壁灘甚至沙漠，缺少生機(jī)；而白血病的骨髓如同被某個(gè)優(yōu)勢(shì)物種占領(lǐng)的土地，生態(tài)平衡嚴(yán)重破壞。所以在治療上也是用不同的策略。再障是清除沙漠化的因素、噴灑助長(zhǎng)劑、施肥，必要時(shí)更換種子，就是行異基因造血干細(xì)胞移植。而白血病主要是清除處于絕對(duì)優(yōu)勢(shì)又無(wú)限擴(kuò)增的這個(gè)惡性克隆，因?yàn)楹玫姆N子依然存在、土地依然肥沃，就可以重建正常的生態(tài)平衡；不過(guò)潛在危機(jī)是這個(gè)惡性克隆是不是會(huì)死灰復(fù)燃，經(jīng)過(guò)醫(yī)生評(píng)價(jià)認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，也會(huì)清除原有的造血、做造血干細(xì)胞移植。

血小板是人體內(nèi)重要的凝血物質(zhì)，當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生損傷時(shí)，凝血因子、血小板、血管、纖維蛋白溶解等很多因素共同作用，修復(fù)血管內(nèi)皮，預(yù)防出血的發(fā)生。這其中，血小板起到了重要的作用。正常情況下血小板的參考值為（100-300）×10^9/L。如果血小板計(jì)數(shù)低于正常參考值的下限，也就是小于100×10^9/L，稱(chēng)之為血小板減少。不同性別、年齡略有差異，不同實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo)也略有不同。當(dāng)你不確定自己的血小板是否算正常范圍，建議找血液科醫(yī)生咨詢(xún)，醫(yī)生會(huì)根據(jù)血常規(guī)的整體情況，為您做出個(gè)體化的判斷。血小板低的最主要的危害就是引起各種出血，比如皮膚紫癜、鼻出血、牙齦出血，甚至腦出血、消化道出血等則有可能危及生命。血小板減少的原因主要分為兩個(gè)方面，一個(gè)是血小板的生成減少，另外一個(gè)造成血小板減少的原因就是血小板的破壞增多。一、血小板的生成減少血小板的生成減少，最常見(jiàn)于很多血液系統(tǒng)疾病，比如：1.再生障礙性貧血可以首先出現(xiàn)血小板的減少，而后表現(xiàn)為紅細(xì)胞系和粒細(xì)胞系增生低下。尤其重型再生障礙性貧血是往往起病很急，發(fā)展快，血小板減少是其中很重要的一個(gè)臨床癥狀，伴隨著不同程度的皮膚及內(nèi)臟的出血，還常常并發(fā)發(fā)熱及感染，貧血也是典型的癥狀之一。2.骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常時(shí)可以出現(xiàn)巨核細(xì)胞減少，因而致血小板的減少，繼而可以出現(xiàn)紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞系統(tǒng)病態(tài)造血。3.血液腫瘤白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤也會(huì)造成三系細(xì)胞的異常。4.其他惡性腫瘤一些惡性腫瘤侵犯骨髓，使巨核細(xì)胞生成減少和抑制期成熟，表現(xiàn)血小板減少。5.放化療損傷或藥物影響白血病及其他血液系統(tǒng)疾病化療和放療后的骨髓抑制期也會(huì)出血小板的減少。常用藥中，某些特定種類(lèi)的抗生素可以引起血小板減少，正規(guī)廠家會(huì)將副作用寫(xiě)在說(shuō)明書(shū)中。6.遺傳因素有多種類(lèi)型的先天性血小板減少性疾病是由于遺傳因素導(dǎo)致的，這種情況往往是幼年甚至新生兒期就起病，基因檢測(cè)可以鑒別。7.肝炎等病毒其實(shí)內(nèi)科門(mén)診最常見(jiàn)的慢性血小板減少原因是病毒引起的，在我們國(guó)家最多的是乙肝病毒引起的。乙肝病毒引起血小板減少的原因比較復(fù)雜，既有生成減少、也可以有破壞增多，如血小板生成素(TPO)合成減小、增大脾臟對(duì)血小板的滯留和損壞、病毒對(duì)骨髓干細(xì)胞的損害。慢性乙肝患者隨著年齡的增大，血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。而急性的血小板減少，最多見(jiàn)的是病毒性上呼吸道感染，即“感冒”。二、血小板的破壞增多1.自身免疫性疾病血小板破壞增多常常與自身免疫異常有關(guān)系，常見(jiàn)于各種自身免疫性疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致的血液系統(tǒng)累及會(huì)導(dǎo)致血液中兩系或者三系的減低，血小板的減少比較常見(jiàn)。此外，免疫性血小板減少癥（ITP）本身就是以血小板減少為主要的疾病特征。肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）也是免疫因素介導(dǎo)的。2.微血栓形成合并血小板減少如血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒綜合征（HUS），患者合并其他癥狀、病情較重，一般門(mén)診僅血小板減少的患者不要考慮這兩種疾病的可能性。不過(guò)，抗磷脂綜合征也可導(dǎo)致血栓的形成及血小板的減少，有自身免疫性疾病、反復(fù)流產(chǎn)史、不孕癥的患者要考慮這方面問(wèn)題。3.脾功能亢進(jìn)脾功能亢進(jìn)既可以直接在脾臟過(guò)多的破壞血小板，又可以因?yàn)槠⑴K的過(guò)度增大導(dǎo)致血小板的分布異常。三、假性血小板減少以上是真性的血小板減少，在用普遍用儀器檢測(cè)的情況下，也有部分假性血小板減少，需要人工鏡檢來(lái)糾正。常見(jiàn)原因有：1.采血問(wèn)題：這是造成假性血小板減少的最常見(jiàn)因素，多見(jiàn)于血管不充盈、血管細(xì)?。ㄈ鐙雰海┑瘸檠щy的患者，和老年人、腫瘤患者等血液常呈高凝狀態(tài)的患者。如因多次穿刺造成組織損傷，組織因子混入血標(biāo)本中產(chǎn)生肉眼看不見(jiàn)的小凝塊、沒(méi)能充分的顛倒混勻、或抽血量過(guò)多而超過(guò)了抗凝劑的抗凝能力。2．EDTA-K2可引起EDTA依賴(lài)性血小板減少。3.血小板體積顯著增大或減小，超出儀器檢測(cè)血小板體積的閾值范圍是（20fl~30fl）。以上對(duì)血小板減少的原因進(jìn)行了簡(jiǎn)單的羅列，具體到每位患者又有不同的情況。需要在血液科專(zhuān)科醫(yī)師的幫助下進(jìn)行分析。