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山東省立醫(yī)院

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疾?。? 子宮內(nèi)膜癌
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什么是子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤。好發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性。?主要臨床癥狀：?陰道流血：絕經(jīng)后陰道流血及月經(jīng)紊亂。?陰道異常排液。?疼痛：多為下腹隱痛不適。?晚期患者可有貧血、消瘦、發(fā)熱、惡病質(zhì)等全身衰竭表現(xiàn)。?檢查：?B超檢查：最常規(guī)的檢查方法。?分段診刮：確診子宮內(nèi)膜癌最常用、最有價(jià)值的方法。還可以起到止血的作用。?宮腔鏡檢查：直接觀察宮腔及宮頸管有無(wú)癌灶存在，癌灶部位、大小、病變范圍。?磁共振成像（MRI）：能較準(zhǔn)確估計(jì)腫瘤分期。?腫瘤標(biāo)志物CA125：檢測(cè)病情進(jìn)展和治療效果。?治療：?手術(shù)：子宮內(nèi)膜癌最主要的治療方法。?放療：是治療子宮內(nèi)膜癌有效的方法之一。?化療：化療很少單獨(dú)應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的治療，多用于特殊類型的子宮內(nèi)膜癌，如漿液性、透明細(xì)胞癌等；或是復(fù)發(fā)病例；或是具有復(fù)發(fā)高危因素的手術(shù)后患者。?激素治療：對(duì)于癌前病變（不典型增生）或早期子宮內(nèi)膜樣腺樣腺癌患者中，符合保留生育功能的條件者，可以選擇孕激素治療，需謹(jǐn)記這類患者定期要行病理學(xué)檢查。?
子宮內(nèi)膜癌管理進(jìn)展——癌前病變管理近期，國(guó)際知名期刊《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內(nèi)膜癌的管理進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運(yùn)的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內(nèi)時(shí)可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術(shù)切除，5年生存率可達(dá)95%；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為18%。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)、放療和藥物治療。近年來(lái)，藥物治療方面取得了顯著進(jìn)展，尤其是免疫療法對(duì)治療建議產(chǎn)生了重大影響，同時(shí)對(duì)腫瘤分子特征和靶向治療反應(yīng)的理解也使我們能夠?yàn)榛颊咛峁└鼮楹线m的治療方案。本文將回顧子宮內(nèi)膜癌的最新治療進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學(xué)現(xiàn)狀子宮內(nèi)膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率在美國(guó)和全球范圍內(nèi)仍在上升。據(jù)估計(jì)，每年有超過(guò)40萬(wàn)例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達(dá)黎加和新西蘭等國(guó)家經(jīng)歷了快速的社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率顯著上升。過(guò)去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達(dá)20倍，該病在歐洲和北美比低收入國(guó)家更為突出。這些國(guó)家和全球趨勢(shì)的原因是多方面的，尚未完全了解。超過(guò)80%的子宮內(nèi)膜癌與雌激素受體陽(yáng)性相關(guān)，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補(bǔ)充等雌激素相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的國(guó)家可能促成了子宮內(nèi)膜癌的快速增長(zhǎng)。此外，肥胖在全球范圍內(nèi)增加，可能促成了這一趨勢(shì)。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國(guó)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內(nèi)膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報(bào)告顯示非裔子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結(jié)果。在對(duì)子宮切除率進(jìn)行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀(jì)初以來(lái)，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來(lái)，美國(guó)非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過(guò)卵巢癌死亡人數(shù)。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌結(jié)局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)，而來(lái)自非洲、加勒比和歐洲國(guó)家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來(lái)自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)亞型的比例較高，尤其是非子宮內(nèi)膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無(wú)論分期或組織學(xué)亞型如何，非裔的5年相對(duì)生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學(xué)和/或醫(yī)療相關(guān)因素有關(guān)。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內(nèi)膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨(dú)特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內(nèi)膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無(wú)特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報(bào)告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）是子宮內(nèi)膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡(jiǎn)單或復(fù)雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內(nèi)膜癌的并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)差異很大，從簡(jiǎn)單增生的1%到復(fù)雜增生伴異型性的43%。子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)展是從無(wú)異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過(guò)程。認(rèn)為無(wú)對(duì)抗的雌激素信號(hào)在EIN的發(fā)生及其進(jìn)展為子宮內(nèi)膜樣癌的過(guò)程中起驅(qū)動(dòng)作用。1、手術(shù)手術(shù)是EIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊(duì)列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時(shí)存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對(duì)保留生育功能治療的選擇越來(lái)越關(guān)注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無(wú)法接受手術(shù)，需要替代的非手術(shù)治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術(shù)，更傾向于非手術(shù)治療。2、孕激素治療孕激素可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，是治療EIN的活性激素干預(yù)手段。由于選擇非手術(shù)治療的患者相對(duì)較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標(biāo)準(zhǔn)化。關(guān)于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時(shí)難以解讀，因?yàn)镋IN和1級(jí)子宮內(nèi)膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預(yù)期緩解率。一項(xiàng)回顧性人群隊(duì)列研究評(píng)估了50例45歲以下的EIN或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)6個(gè)月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個(gè)月）時(shí)病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術(shù)的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內(nèi)膜的低風(fēng)險(xiǎn)疾病（復(fù)雜性非典型增生或1級(jí)子宮內(nèi)膜癌），這表明在不惡化腫瘤學(xué)結(jié)局的情況下，有可能通過(guò)藥物而非手術(shù)治療。這與更大規(guī)模的子宮內(nèi)膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對(duì)于某些女性，早期、低級(jí)別子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項(xiàng)針對(duì)孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復(fù)發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關(guān)。在子宮內(nèi)膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局改善相關(guān)。EIN的非手術(shù)治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器、口服孕激素、肌內(nèi)注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關(guān)于更高劑量孕激素的研究未顯示益處。口服孕激素的副作用包括體重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對(duì)每日服藥方案的依從性問(wèn)題，含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器已成為EIN非手術(shù)治療的首選。在一項(xiàng)對(duì)超過(guò)300例非典型增生患者的研究中，宮內(nèi)節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項(xiàng)針對(duì)57例子宮內(nèi)膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內(nèi)節(jié)育器治療的緩解率達(dá)91%，5.5%的患者出現(xiàn)進(jìn)展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)，通常每3~6個(gè)月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，持續(xù)一到兩年。對(duì)孕激素治療的緩解預(yù)計(jì)在開始治療后的6~12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，因此在3個(gè)月活檢時(shí)未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進(jìn)行手術(shù)，即完成子宮切除術(shù)，根據(jù)情況可選擇是否進(jìn)行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的敏感性。一項(xiàng)初步研究將EIN患者隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因?yàn)闃颖玖啃。▋H16例患者）。最近的體外和體內(nèi)證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項(xiàng)綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對(duì)孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。
隱藏在低危組中的高危內(nèi)膜癌！臨床中通常認(rèn)為，Ⅰ期、1~2級(jí)、子宮肌層浸潤(rùn)≤50%的內(nèi)膜癌患者預(yù)后良好，多不建議行輔助治療。近日發(fā)表于GynecologicOncology的一項(xiàng)研究，通過(guò)ECPPF分子分層，揭示了該類傳統(tǒng)低危人群中隱匿的高危亞群。一、研究方法研究選取了來(lái)自TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中97例臨床病理學(xué)定義的低危內(nèi)膜癌（Ⅰ期，1~2級(jí)，肌層浸潤(rùn)≤50%）病例，通過(guò)分析ECPPF特征（包括CCNA2和E2F1的log2表達(dá)量，以及POLE、PPP2R1A和FBXW7的基因突變狀態(tài)），將病例分成四個(gè)亞群：POLE突變組PPP2R1A和/或FBXW7突變組CCNA2+E2F1低表達(dá)組（log2表達(dá)量<4.75）CCNA2+E2F1高表達(dá)組（log2表達(dá)量>4.75）二、主要研究結(jié)果1、研究發(fā)現(xiàn)CCNA2+E2F1高表達(dá)組和PPP2R1A/FBXW7突變組的5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）明顯降低，低于50%（P<0.001），遠(yuǎn)低于POLE突變組和CCNA2+E2F1低表達(dá)組的生存率。2、在進(jìn)一步分析中，將CCNA2+E2F1高表達(dá)組和PPP2R1A/FBXW7突變組合并為高危組（MHR）具有CTNNB1、ARID1A、PTEN突變的病例，如果同時(shí)屬于ECPPF分層的分子高危組，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。3、TCGA原有分型對(duì)該類臨床低危病例的預(yù)后評(píng)估并無(wú)顯著意義（P=0.10），但結(jié)合ECPPF分層后顯著提高了對(duì)隱匿高危病例的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度（P=0.004）。4、此外，高水平的CCNA2和E2F1基因表達(dá)與DNA損傷修復(fù)（DDR）、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、抗凋亡等耐藥相關(guān)基因的高表達(dá)顯著相關(guān)，提示此類病例對(duì)現(xiàn)有的一線鉑類化療療效較差。而CCNA2和E2F1基因低表達(dá)的患者，即使復(fù)發(fā)，仍具有良好的治療響應(yīng)指標(biāo)（如MMR缺陷）。三、臨床意義該研究提出，傳統(tǒng)低危的內(nèi)膜癌病例中，可能存在一部分患者實(shí)際預(yù)后較差，現(xiàn)有治療指南對(duì)這些患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足。通過(guò)ECPPF分子特征分析，有助于早期識(shí)別此類高危亞群，指導(dǎo)臨床采取更為積極和精準(zhǔn)的治療策略，包括考慮替代的分子靶向治療方案。掃碼閱讀全文張翔醫(yī)生團(tuán)隊(duì)將持續(xù)為大家提供優(yōu)質(zhì)高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應(yīng)問(wèn)題，感謝各位患友的關(guān)注！