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研究進展| 無水皰型類天皰瘡1983年Barker首次報道不伴有水皰的大皰性類天皰瘡（bullouspemphigoid,BP），后來被命名為無水皰性類天皰瘡（nonbullouspemphigoid,NBP），瘙癢性皮損為該病唯一臨床表現，發(fā)病過程中無水皰出現，同時直接免疫熒光（directimmunofluorescence,DIF）基底膜帶IgG和/或C3陽性沉積，故而命名NBP。一、誘發(fā)因素與老年人系統(tǒng)用藥相關，但未有確證實驗。一項納入69例NBP的回顧性分析發(fā)現26.0%患者發(fā)病前應用過血管緊張素轉換酶抑制劑治療，20.0%患者應用利尿劑，其中6例NBP在使用辛伐他汀、美托洛爾等藥物治療后被確診為NBP，時間上直接相關。Singer等報道了兩例由程序性死亡受體1（programmedcelldeath1,PD-1）抑制劑誘發(fā)的NBP，均接受PD-1抑制劑治療6個月后出現瘙癢性非水皰皮損。PD-1抑制劑誘導BP發(fā)病機制被認為和典型BP發(fā)病機制相似，均為針對半橋粒結構蛋白產生自身抗體，這與DIF結果一致。Dbouk等還報道了一例二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase4,DPP-4）抑制劑誘發(fā)的NBP患者。二、臨床表現NBP臨床少見，由于無水皰皮損，臨床易忽略，有的患者病程可長達10年，且全程無水皰出現。98.5%NBP患者伴有瘙癢癥狀，瘙癢性皮損可能是部分患者唯一的臨床表現。大多數呈濕疹樣皮損，伴有劇烈瘙癢，包括丘疹、結節(jié)和多形紅斑樣改變。52.3%患者可能表現紅斑和蕁麻疹樣斑塊，20.5%表現為結節(jié)或丘疹，也有個案報道的紅皮病、淀粉樣變的皮損，更為少見，這些少見的臨床表型都可能導致NBP的延遲診斷，這也可能是報道較少的原因。也有學者報道蕁麻疹樣皮損，長達6個月未能消退，最終通過DIF確診NBP。有研究認為NBP和BP相比，除了無水皰表現外，其他臨床表現無明顯差異。三、組織病理及免疫學檢查NBP組織病理特征與典型BP存在異同，39.0%~60.4%患者組織病理呈非特異性改變，包括濕疹樣皮炎等改變，故而認為組織病理對于診斷NBP可能不具有特異性。DIF及IIF鹽裂試驗可能具有更重要的意義。四、合并疾病大多數NBP合并多種疾病，包括高血壓（34.0%）、糖尿?。?4.0%）、房顫（13.0%）和腦卒中（12.0%）等，大多與老年人常見病相關，未來仍需要大樣本的進一步研究其合并疾病情況。由于NBP當前的臨床報道相對較少，因此NBP與神經系統(tǒng)疾病的相關性尚未有系列研究。五、診斷目前認為NBP診斷條件基于臨床表現無水皰的瘙癢性皮損，和DIF基底膜帶IgC和/或C3線狀沉積，和/或IF陽性三個條件，DIF仍是診斷的金標準，但對于DIF陰性具有瘙癢性皮損IIF陽性者，結合ELISA檢測BP180和/或BP230陽性結果，也應診斷NBP。也有文獻對BP和NBP診斷方法驗證，認為DIF和鹽裂IF均應用于NBP的診斷，推薦ELISA-BP180NC16A作為監(jiān)測病情活動性的附加指標。六、治療NBP治療和預后研究也較少。目前治療方案不一，已報道的治療方案和BP治療類似，包括局部和系統(tǒng)糖皮質激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、多西環(huán)素等藥物。Safa等報道了4例NBP患者單用多西環(huán)素，用藥后1~4周皮損完全清除，多西環(huán)素調整劑量為50mg/d維持治療，病情穩(wěn)定，平均5.5個月隨訪無復發(fā)，但報道的這4例患者先前治療方案僅為局部糖皮質激素治療，僅1例NBP患者的IIF滴度1:80，總體病情較輕，所以單用多西環(huán)素的有效性需要擴大樣本驗證，尤其是對于病情較重的NBP可能并不適用。Bal等報道一例紅皮病型NBP，單用大劑量糖皮質激素欠佳，聯(lián)合應用度普利尤單抗治療1~2周后瘙癢明顯改善，4周后皮疹完全消退，瘙癢癥狀基本消失，這表明度普利尤單抗可能是糖皮質激素治療反應欠佳的安全有效替代方案。隨著人口老齡化，BP和NBP的發(fā)病率在增加，臨床醫(yī)師需提高對NBP的警覺性，對于長期瘙癢、濕疹樣或特應性皮炎樣非水皰表現但遷延不愈患者，尤其是老年人，需要及時開展免疫病理檢查包括DIF、IIF和/或ELISA血清BP180、BP230抗體檢測，以確診或排除NBP。普通病理檢查難以對NBP做出及時的診斷。雖文獻中認為NBP的治療方案與其他類型的BP并無不同，但在臨床工作中NBP治療并非容易，仍然需要個體化診療。
尋常型天皰瘡治療進展天皰瘡是一種慢性、復發(fā)性、嚴重的表皮內皰性皮膚病，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者為主，而在性別上發(fā)病率并無明顯差異。天皰瘡的病因目前并不完全明確，普遍認為其是一種自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外線照射、藥物等因素刺激下，棘細胞層間粘合物質成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應，間接免疫熒光檢查可發(fā)現患者血清中有抗表皮棘細胞間物質的特異抗體(又稱天皰瘡抗體)，主要是IgG，血清中天皰瘡抗體滴度與病情嚴重程度相關。調查發(fā)現天皰瘡患者5年.死亡率約為9.0%，其中年齡、皮質類固醇初始劑量、C反應蛋白(CＲP)等是天皰瘡生存的獨立危險因素，由此可見，本病嚴重影響患者生活質量，危及生命安全。目前臨床將天皰瘡分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型四種，其中尋常型發(fā)病率最高，是臨床常見類型。近年來尋常型天皰瘡(Pemphigusvulgaris，PV)的治療，具體如下。?1糖皮質激素?系統(tǒng)性使用糖皮質激素是治療PV的一線用藥，在使用前應盡早明確診斷，具體使用劑量應根據初始期和維持期區(qū)別。目前認為，對于輕型，即天皰瘡疾病面積指數(PDAI)0～8的患者，推薦劑量為0．5mg/(kg·d)，中度(PDAI9～24)患者推薦1.0mg/(kg·d)，若治療1周內疾病未能控制，可增加至?1．5mg/(kg·d)，重度(PDAI≥25)患者推薦1．5mg/(kg·d)，在治療同時多加用免疫抑制劑，單純外用時要綜合考慮患者年齡、瘙癢程度、發(fā)病部位及相關實驗室指標。對于鞏固和維持治療患者，根據患者病情，糖皮質激素逐漸減量，但在具體減量方案上，國內外仍存在較大差異。此外，糖皮質激素在減量過程中，應根據患者個體情況酌情延長治療時間，根據Dsg抗體水平決定減量速度，多數患者需維持治療3年甚至更長時間。王明悅等采用糖皮質激素治療PV，初始劑量根據病情程度決定，根據指南標準用藥，部分中度及嚴重度患者，短期內給予甲潑尼龍(250～500mg/d，靜滴3d)、環(huán)磷酰胺(400～600mg/周，靜滴2～3周)或靜脈注射用人免疫球蛋白(20g/d，靜滴3～5d)沖擊治療，皮疹完全控制后，激素開始減量，開始快，幅度大，后越來越慢，幅度越來越小。總體劑量＞60mg/d時，每1～3周減量5～10mg/d，劑量為30～60mg/d時，每1～3個月減量5～10mg/d，劑量＜30mg/d時，每1～3個月減量＜5mg/d，逐漸改為隔日服藥，全部患者6年內達到臨床治愈，其中80．2%用時≤3年，98．4%≤5年，PV可在3～6年內臨床治愈，每年50%遞減激素可有效控制病情，減量過快或幅度過大是復發(fā)的主要原因。詹同英等報道1例難治性尋常型天皰瘡，單用激素療效欠佳，聯(lián)合環(huán)孢素后病情有好轉，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，故采用低劑量利妥昔單抗聯(lián)合激素，予以強的松，30mg/次，2次/d，治療8d;新山地明，100mg/次，2次/d，治療6d，第7天予以75mg/次，2次/d;同時予以抗感染、補充白蛋白等。1周后，軀干、四肢糜爛面有大量新生皮膚，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，PDAI35分。明確無利妥昔單抗禁忌證后，停用新山地明，予以利妥昔單抗500mg/次，用藥第3天，B細胞絕對計數迅速降低，且持續(xù)維持低水平，PDAI15分，抗Dsg1、Dsg3抗體下降，定期電話隨訪皮損未復發(fā)。郭新云等報道采用他克莫司聯(lián)合糖皮質激素治療難治性尋常型天皰瘡1例，患者糖皮質激素不敏感，沖擊治療后，皮損仍有反復，加用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素后，激素仍不能順利減量，予以甲潑尼龍64mg/次，1次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，同時予以對癥治療，5周后，患者黏膜及皮膚糜爛面愈合，繼續(xù)予以潑尼松30mg/次，2次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，治療8個月，Dsg1抗體、Dsg3抗體轉陰，潑尼松減量，15mg/次，1次/d，他克莫司1mg/次，1次/d，病情穩(wěn)定。周洋將52例尋常型天皰瘡患者隨機分為實驗組和對照組，各26例。對照組單純使用糖皮質激素治療，實驗組加用紅光治療。治療3周后，實驗組總有效率明顯高于對照組(P＜0．05);且在激素用量、皮損消退時間及療效安全性方面，實驗組亦更具優(yōu)勢(P＜0．05)。綜上可見，單純激素治療可能存在激素不敏感、治療效果差等弊端，臨床多采取聯(lián)用治療方式，以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。2利妥昔單抗?利妥昔單抗(ＲTX)是人—鼠嵌合型單克隆抗體，可作用于B淋巴細胞特異性抗原CD20，清除循環(huán)的B細胞并防止其分化成漿細胞，最初治療難治性低分化濾泡性B細胞淋巴瘤，逐漸應用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性疾病，2001年首先用于治療副腫瘤性天皰瘡合并CD20(+)濾泡性淋巴瘤繼發(fā)糜爛性口炎。ＲTX通常與糖皮質激素、IVIG、免疫吸附聯(lián)用，可有效治療重度PV，推薦每周375mg/m2，連續(xù)用4周藥。國內關于ＲTX治療天皰瘡的報道較少，常遠等回顧性分析顯示，53例經ＲTX治療的天皰瘡患者，90.6%達到疾病控制，71.7%到達完全緩解，平均時間13.1個月，長期療效顯著。天皰瘡患者普遍存在病情反復，針對上述情況，楊寶琦等采用ＲTX治療天皰瘡6例，其中5例為激素減量導致的復發(fā)，1例為大劑量激素無效者，予以ＲTX治療后，其中5例達到緩解或完全緩解，2例出現不良反應，1例死亡。ＲTX用于治療PV療效較為顯著，但未被國內推薦為一線用藥，但需關注肺部感染，長期應用需檢測外周血中B淋巴細胞水平，且ＲTX可激活乙型肝炎病毒(HBV)，PV合并乙肝攜帶者也應密切檢測HBV。3免疫抑制劑?免疫抑制劑可降低激素控制量和維持量，減小糖皮質激素長期應用帶來的諸多不良反應，免疫抑制劑一般需1～2個月才能起效，尤其是對合并糖尿病、原發(fā)性高血壓病、骨質疏松等基礎疾病患者，故臨床推薦對中重度患者應盡早聯(lián)合糖皮質激素使用，但應用免疫抑制劑存在肝腎損傷、造血功能障礙、泌尿系感染導尿管不良反應，且可能增加腫瘤發(fā)病率，應根據患者個體情況甄別使用。常用免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。嗎替麥考酚酯副作用少，耐受性好，但易出現肺部感染，起初用于銀屑病和腫瘤的治療，后逐漸用于治療自身免疫性疾病，其應用以體質量為基礎依據，體質量＜75kg，推薦使用2g/d，體質量加大可用至3g/d，初始劑量多為500mg/d，可減輕不良反應程度，常用于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效的患者。侯愛華選擇12例經硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼龍治療后復發(fā)的PV患者，停用硫唑嘌呤后，予以麥考酚酯2g/d，潑尼龍2mg/(kg·d)，麥考酚酯在治療的9～12個月內均為2g/d，結果2個月內就能臨床治療，11例患者經治療后臨床有效，僅1例停藥后復發(fā)。硫唑嘌呤可引起嚴重的骨髓抑制，故需從小劑量開始，最大劑量推薦為3mg/(kg·d)，一般應用6周起效。ChamsDavatchiC等研究發(fā)現，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質激素治療PV療效好于單用糖皮質激素，其中以硫唑嘌呤聯(lián)合激素效果最佳，其次為環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素和霉酚酸酯聯(lián)合激素治療，且各組不良反應無明顯差別，但硫唑嘌呤在使用前應檢查巰基嘌呤甲基轉移酶，這給多數醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院帶來一定難度。環(huán)磷酰胺可加大出血性膀胱炎、腫瘤、不育等風險，一般在治療3～6個月后應轉為其他維持治療，由于其不良反應較大，一般只用于難治性或重度PV患者。環(huán)孢素受食物和藥物影響較大，有效濃度和中毒濃度接近，大劑量使用時應監(jiān)測血藥濃度，其用于治療尋常型天皰瘡仍存在一定爭議，環(huán)孢素與甲潑尼龍聯(lián)合治療PV與單用甲潑尼龍比較，在用藥劑量、臨床療效等方面并無差異，5年隨訪中，不良反應發(fā)生率卻更高，故不推薦用于輔助治療PV。綜上可知，免疫抑制用于治療尋常型天皰瘡多與糖皮質激素聯(lián)合使用，可以減少激素用量和使用時間，按多數免疫抑制劑不良反應較大，應用時要掌握藥物禁忌證和藥物之間的相互作用，密切檢測相關指標，權衡利弊，獲得最佳臨床收益。4靜滴免疫球蛋白(IVIG)?IVIG是從健康人混合血漿中獲得的含有IgG型的抗體，可加快自身抗體清除，減少致病的自身抗體，調節(jié)前炎癥細胞因子水平，誘導免疫活性細胞死亡等，一般用于高劑量糖皮質激素和免疫抑制劑治療無效或存在糖皮質激素或免疫抑制劑禁忌證的中重度的PV患者。IVIG具有免疫調節(jié)及預防感染雙重作用，與糖皮質激素聯(lián)合具有協(xié)同作用，推薦給藥劑量400mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3～5d，若病情未能緩解，可每月用藥1次。IVIG一般與糖皮質激素等聯(lián)合用藥，與利妥昔單抗療效最佳，大劑量IVIG沖擊治療PV可明顯降低特異。楊小英等采用小劑量IVIG治療6例重癥尋常型天皰瘡患者，5g/d，靜脈滴注，2～3d后新發(fā)水皰明顯減少，2周后糜爛面滲液減少、結痂，皮損控制后1周緩慢減量糖皮質激素至維持量，逐漸減量免疫抑制劑，未出現病情反復。IVIG作用機制尚未完全明確，普遍認為IVIG可使脾臟巨噬細胞Fc受體功能性封閉，抑制補體介導的組織損傷，調節(jié)T細胞、B細胞，且IVIG自身存在的抗獨特型抗體可中和自身抗體。?5血漿置換?IgG型抗體半衰期可達21d，血漿置換(DFPP)將患者外周血血漿和血細胞分離，去除血漿中的致病抗體，會回輸新鮮冰凍續(xù)血液，通常7～10d治療2～3次，可去除90%的致病抗體，快速降低血漿抗體水平，應同時使用糖皮質激素及免疫抑制劑，抑制自身抗體的生成，控制病情進展。DFPP由于會丟失大分子物質，可能會引起低血壓，治療過程中要嚴密觀察患者血壓、心率。由于血漿分離器時跨膜壓力過高，溶血是DFPP常見不良事件，發(fā)生率0%～20%。充分抗凝是DFPP順利治療的保障，血漿置換可置換出部分凝血因子，需警惕皮損部位出血及導管穿刺處出血，加之PV患者皮損嚴重，應配合大量激素治療，避免導管相關感染。DFPP應連續(xù)多次進行才能使血循環(huán)中自身抗體較完全被清除，但其價格昂貴，多數患者難以承受，一次血漿置換也可取得一定效果，DFPP治療PV存在損失凝血因子，損失免疫球蛋白、白蛋白等缺點，導致機體感染、出血。?6免疫吸附?免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗體，其中葡萄球菌蛋白A(蛋白A)應用最廣泛，其氨基末端的Fc結合區(qū)與自身IgG抗體及循環(huán)免疫復合物Fc段結合，從而清除致病性自身抗體，一般與利妥昔單抗、免疫抑制劑等聯(lián)合使用。PV的橋粒鈣黏素橋粒芯糖蛋白質3(Dsg3)和落葉型天皰瘡的橋粒芯蛋白質1(Dsg1)相結合，在50例患者中，抗Dsg1抗體或抗Dsg3抗體任一陽性率超過80.0%，免疫吸附可去除抗Dsg自身抗體，緩解病情，抗Dsg1抗體、抗Dsg3抗體還可作為監(jiān)測治療效果的指標，這給免疫吸附治療提供了理論基礎。?EMINGＲ等采用免疫吸附治療4例PV患者，治療1年后，抗體Dsg1和Dsg3平均減少30%～50%，是治療重度和抵抗性PV的有效選擇。國際建議免疫吸附在緊急狀態(tài)下首選，但我國認為其可以用于常規(guī)治療無效的PV患者。?7中醫(yī)藥療法?中醫(yī)認為PV是由心火脾濕內蘊，外感風熱毒邪阻于皮膚而成，急性以西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔;緩解期以中醫(yī)為主、西醫(yī)為輔治療，可減少西藥毒副作用，針對不同證型，可辨證予以犀角地黃湯合黃連解毒湯、導赤散、清脾除濕飲、益胃湯等方劑治療，可減少激素使用劑量，安全、有效。陳昌鵬等將61例PV患者隨機分為兩組，對照組予以強的松治療，中藥組加服益氣除濕解毒中藥治療，結果顯示，中藥組處于靜止期患者多于對照組(P＜0．05)，中藥組每日強的松用量撤減變化優(yōu)于對照組(P＜0．05)，益氣除濕解中藥能夠幫助撤減強的松用量。