前列腺癌目前在全球范圍內發(fā)病率呈上升趨勢，美國黑人前列腺癌發(fā)病率為全世界最高，目前在美國前列腺癌的發(fā)病率已經超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。近年來在我國呈明顯上升趨勢。在我國由于許多患者就診時多已發(fā)生轉移，或者在原發(fā)局限病變行根治性治療后發(fā)生復發(fā)和轉移，因此內分泌治療是最重要的治療方法之一。 1941年，Huggins和Hodges發(fā)表了獲得諾貝爾獎的有關雄激素去除對晚期前列腺癌的作用的研究，開創(chuàng)了前列腺癌內分泌治療的先河[1]。前列腺癌的內分泌治療包括聯(lián)合內分泌治療（CAB）、單獨去勢治療、新輔助內分泌治療（NHT）、輔助內分泌治療（AHT）及間歇內分泌治療（IAD）等，而前列腺癌經內分泌治療后由激素依賴性轉變?yōu)榉羌に匾蕾囆?，最終轉化為激素不敏感性腫瘤，是前列腺癌患者癌特異性死亡的原因。近年來研究表明完全雄激素阻斷并不能延長前列腺癌細胞進展到非雄激素依賴的時間，同時完全雄激素阻斷帶來患者生活質量的下降，如性欲低下，勃起功能障礙，疲勞，智力下降，心理障礙-精神抑郁，肌力降低，脂肪聚積，生理活動和整體活動能力降低，同時增加了患者的相關治療費用。 Goldenberg等提出的IAD治療的新概念認為，全雄激素抑制間斷后，存活的腫瘤細胞通過補充雄激素而進入到正常的分化途徑，從而恢復凋亡能力，并能推遲進入激素非依賴性細胞的進程[2，3]。從此以后不斷有大量報道采用IAD概念在臨床上治療前列腺癌[4，5]。近年來有研究表明間歇內分泌治療能推遲雄激素依賴性前列腺癌細胞向非依賴性細胞的轉化，同時減少藥物用量和毒副作用，明顯改善患者的生活質量并降低治療費用。 間歇內分泌治療生物學基礎 Huggins等在1941年發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞的存活和生長需要一定雄激素水平，在雄激素缺如時，前列腺上皮細胞通過程序性細胞凋亡過程使腫瘤體積減小，細胞數(shù)目減少，前列腺特異的蛋白質PSA下降。如果在雄激素缺如時前列腺上皮細胞不能誘導凋亡，并持續(xù)性生長則該種細胞稱為非雄激素依賴性細胞。完全雄激素阻斷治療的最終結果幾乎都是非激素依賴狀態(tài)，一旦腫瘤呈現(xiàn)出激素非依賴特性， 一旦進展為雄激素不敏感細胞后，對所有化療細胞毒藥物產生高度耐藥性，對任何進一步的治療效果均很差。有些化療藥物腫瘤緩解率約20％，但這些腫瘤消退期極短，而且至今還沒有任何細胞毒治療可明顯延長前列腺癌病人的生存率。 雄激素非依賴性前列腺癌細胞的產生有幾種學說:(1)克隆選擇性學說:由腫瘤遺傳不穩(wěn)定隨機產生抗凋亡的雄激素非依賴性細胞克隆選擇。(2)適應性學說:睪丸切除后，去除了前列腺內60％的雄激素，而來自腎上腺的雄激素未清除，癌細胞在低濃度雄激素的環(huán)境下，逐漸適應。由雄激素抑制適應機制和生長因子的上調節(jié)，逐步變成雄激素不敏感細胞。(3)抗凋亡基因學說:前列腺基底細胞內含有大量抗凋亡基因，Bcl-2或突變型p53，這些基因均具有抗凋亡功能。(4)雄激素受體(AR)突變和表達消失，對雄激素不敏感，使抗雄激素治療失去效應。1993年Sher與Kelly發(fā)現(xiàn)緩退瘤治療反應良好者，長期應用后癥狀復又加重，PSA升高，撤除藥物后，癥狀迅速好轉，PSA亦下降。這種緩退瘤撤除綜合征與AR突變有關。該綜合征發(fā)生率約44％-75％，多在用藥后3年發(fā)生。過去15年，大多把治療失敗歸結為雄激素產物的抑制不完全，因此試圖最大限度去除雄激素，即聯(lián)合應用能抑制和阻斷來自睪丸和腎上腺兩方面的激素。但這種方法增加了治療相關副作用和費用，大多數(shù)病人進展時間僅推遲3-6個月[6]。（5）多肽生長因子及其受體表皮生長因子（EGF）在前列腺中以旁分泌的方式作用于前列腺基質及上皮細胞起到促進分裂，調節(jié)腺體與基質細胞比例的作用。在前列腺癌中， EGF由旁分泌作用轉化為自分泌作用刺激癌細胞產生而無抑制生長作用。 一項對113例采用了間歇內分泌治療的前列腺癌穿刺標本的分析表明：在開始的六個月，細胞增殖活性顯著降低，凋亡率沒有顯著變化，Gleason評分沒有顯著增加的趨勢。繼續(xù)間歇內分泌治療，細胞增殖活性，凋亡率和Gleason評分都沒有顯著變化。雄激素受體在所有標本中一直有較高表達。提示了雄激素撤除抑制腫瘤的生長主要是通過抑制細胞的增殖活性而實現(xiàn)的，間歇內分泌治療可能不能推遲非雄激素依賴性細胞的出現(xiàn)。在繼續(xù)治療中，細胞的增殖活性和Gleason評分都沒有增加，提示腫瘤的惡性程度在發(fā)病早期就已經決定。雄激素受體的表達情況說明在雄激素撤除后，雄激素信號傳導系統(tǒng)一直保持活躍狀態(tài)。另一項研究通過對細胞培養(yǎng)誘導的非雄激素依賴性前列腺癌細胞檢測表明，雄激素受體相對雄激素敏感細胞較低，在體內和體外激素缺如的情況下，生長迅速，Stat3表達一直活躍，下調Stat3的激活可以抑制非雄激素依賴性前列腺癌細胞在體外的生長。 上述這些研究表明，雄激素非依賴性前列腺癌的產生機制較為復雜，沒有一種理論能夠完全合理解釋這種復雜的現(xiàn)象，還有待于進一步研究。 總體來說，目前的證據(jù)表明在雄激素缺如狀態(tài)下能夠生存的前列腺細胞癌可以通過補充雄激素獲得抗凋亡潛能從而延長進展到非激素依賴的時間。 間歇內分泌治療動物模型 LNCaP是一種人類身體細胞來源的可分泌PSA的激素依賴性腫瘤細胞，研究者將他們種植于裸鼠體內，并分別進行間斷雄激素與連續(xù)的雄激素阻斷治療。兩者相比， LNCaP腫瘤發(fā)展到非激素依賴的時間， 間斷雄激素阻斷組用77天而連續(xù)的雄激素阻斷組則用了26天。閹割后， 連續(xù)的雄激素阻斷組在28天時血清PSA值均高于閹割前，而間斷雄激素阻斷組在70天后只有75％高于閹割前。該組數(shù)據(jù)說明間斷雄激素阻斷在動物模型中確有可能延遲發(fā)展到腫瘤非依賴的時間[9]。 Goldenberg等用shionogi腫瘤模型研究了間斷雄激素阻斷對于腫瘤干細胞成分及凋亡相關基因TRPM-2表達之間的關系。他們將腫瘤細胞種植于裸鼠，并在腫瘤長至3g時將大鼠閹割，當腫瘤退化到原來腫瘤體積40％或更小時，將他們移植到另一只沒有閹割過的大鼠體內并計成1個周期。4個周期（151±25天）后，腫瘤發(fā)展到激素非依賴，與連續(xù)的雄激素阻斷組相比（51±25天）延長至少3倍。隨后用Limiting Dilution Assays研究腫瘤干細胞數(shù)發(fā)現(xiàn)：在前3個周期中數(shù)目保持穩(wěn)定，但第4個周期腫瘤干細胞增長15倍。在進行雄激素阻斷前(激素非依賴性干細胞占所有干細胞總數(shù)的0.8％，而在進行了4個周期的間斷激素治療后該項比值上升到47％[10]。 Akakura等報告正常前列腺細胞可通過補充雄激素和撤退雄激素，使雄激素誘導生長和去勢誘導退化反復多次。這些動物實驗表明，IAD治療可延遲非激素依賴性前列腺癌的發(fā)生[11]。 間歇內分泌治療臨床應用 Goldenberg等則提出了間歇雄激素抑制的新概念，認為雄激素間歇抑制后生存的腫瘤細胞被迫通過補充雄激素而進入到正常分化徑路，從而恢復凋亡能力，亦可能延遲進展到雄激素非依賴性。因此，主張作間歇性雄激素阻斷療法。1992年開始，IAD的概念已作過臨床試驗。 間歇內分泌治療方法是指前列腺癌行內分泌治療一段時間后PSA＜0.2ng/ml，維持3-6個月后 可停止治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內分泌治療，如此循環(huán)往復。 在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長，從而延長進展到激素非依賴的時間。IAD的優(yōu)點包括提高患者生活質量，可能延長雄激素依賴時間，可能有生存優(yōu)勢，降低治療成本。IAD的臨床研究表明在脫離治療期間患者生活質量明顯提高，如性欲恢復等。可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響。IAD更適于局限性病灶及經過治療局部復發(fā)者。 Oliver等對20例選擇作停止治療的前列腺癌病人進行了回顧性研究，隨訪9 -42個月時45％無進展，75％的復發(fā)者(平均復發(fā)時間9個月)證明有第二次PSA緩解，3年總成活率為85％，可與持續(xù)治療相比較[12]。Klotz等對19例晚期前列腺癌患者周期應用己烯雌酚(DES)以間歇調節(jié)血清睪酮水平。治療停止后，60％病人在平均8個月(1-24個月)期間復發(fā)，但所有病人再用藥物仍有效。隨著抗雄激素藥物的應用，如醋酸氯羥甲烯孕酮和氟他胺，黃體促性腺激素釋放激素(LHRH)類似物，如抑那通和諾雷德，使雄激素抑制成為可逆性。與早期研究不同，PSA的連續(xù)測定可正確監(jiān)測病變活動，可用作開始和中斷治療的指標[13]。Goldenberg等對47例前列腺癌患者作IAD治療，平均隨訪29個月。開始用聯(lián)合雄激素阻斷治療，持續(xù)平均9個月，PSA未達到正常(<4.0 ng/ml)者視為原發(fā)性耐藥者除外。PSA降至正常的病人中斷藥物治療，直到PSA上升至均值為10~20 ng/ml時，再應用緩退瘤。這種治療和不治療重復，直至PSA調節(jié)成為雄激素非依賴性(盡管雄激素抑制治療，但PSA仍連續(xù)上升)。每一周期中止治療期間病人健康狀況改善，性欲和勃起功能恢復。結果提示，IAD可使腫瘤細胞延緩對雄激素依賴時間至少延長3倍，而對病變進展或生存時間并無大的負影響，兩者與持續(xù)抑制療法相似[3]。因此，為正確評價間歇治療的作用，有必要進行第三期隨機臨床研究。 Panl等學者所進行的臨床實驗也表明，IAD治療可使患者脫離治療一定時間（7-15月）；隨著重新開始周期的增加，停藥時間縮短；在脫離治療期間患者生活質量明顯提高。IAD治療可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響。但在治療間歇期，并非所有患者的血清睪酮水平均可恢復正常[14]。IAD更適于局限性病灶及經過治療局部復發(fā)的患者。 Zerbid和Conquy研究了研究了68例病人（1/3伴轉移，2/3患者在前列腺癌根治性切除術后PSA復發(fā)）。雄激素阻斷治療在PSA穩(wěn)定后6個月停止，當PSA大于4ng/ml時重新開始治療。第1個治療周期平均為12個月（3-36個月不等），在第1周期治療中脫離治療的平均時間為8個月（3-24個月不等）。在第2治療周期中平均有6個月治療，6個月脫離治療。治療前性欲活躍者在治療間歇期可重新獲得性欲，所有患者均在脫離治療時有生活質量的改善[15]。 Bruchovsky等對103例放療后生化復發(fā)的患者進行間歇內分泌治療，研究進行了6年，平均隨訪3.7年。PSA反應率為95％，脫離治療時間占總時間的53％，隨著周期的延長，脫離治療時間也在縮短，第一周期為63.7周，第五個周期為25.6周。前列腺的體積在第一個周期減少了40％，第二周期減少了34％，在第三、四個周期沒有減少。在研究結束時，38.5％的病人仍然接受治療，23.9％的病人失敗，15.6％的病人死亡。腫瘤特異性死亡為2％。結果表明放療后生化復發(fā)的病人仍然可以接受間歇內分泌治療，仍可保持較高反應率[16]。 臨床應用中相關問題 IAD的治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)，如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林，或甾體類醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)[2,3,14]。 IAD的停止治療標準：理論上，激素阻斷應維持到最大去勢所導致的凋亡及腫瘤的退化時，并在腫瘤細胞發(fā)展到非激素依賴前停止。IAD每周期治療的時間及停止治療的標準各家報告不一，多數(shù)學者認為在PSA＜0.2ng/ml后應持續(xù)數(shù)月（3-6個月），然后再停藥。少數(shù)報告停藥標準為PSA＜4.0ng/ml。國內推薦停藥標準為PSA≤0.2ng／ml后，持續(xù)3-6個月[17]。 間歇治療后重新開始治療的標準：IAD治療后重新開始治療的標準也存在很大差異。如PSA恢復至＞4ng/ml、10～20ng/ml、20ng/ml及升至治療前的1/2，對于PSA下降80％而未達到正常值者，在PSA上升了最低值的20％時重新開始治療。目前國內推薦當PSA＞4ng／m1后開始新一輪治療[17]。 IAD適應證：局限前列腺癌，無法行根治性手術或放療；局部晚期患者(T3～T4期)；根治術后病理切緣陽性；根治術或局部放療后復發(fā)。 IAD的意義及潛在風險可能保持前列腺癌細胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細胞進展到非激素依賴性的時間，最終可能延長患者的生存期。 治療潛在的風險：是否可加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展；在治療的間歇期病灶是否會進展，尚需進一步的研究證實或排除[17,18]。 最新一項關于采用間歇內分泌治療和持續(xù)內分泌治療的1382例患者Meta分析研究結果表明：沒有足夠的資料表明兩者在總體生存率，腫瘤特異生存率或者疾病進展方面存在差異。有限的信息表明間歇內分泌治療有相對較少的副作用。間歇內分泌治療同持續(xù)內分泌治療同樣有效，在脫離治療期間仍然保持較好的效果[19]。由于樣本量有限，對于間歇內分泌治療的效果和優(yōu)勢還有待于采取循證醫(yī)學的手段臨床中進一步研究驗證。

從上世紀40年代開始，內分泌治療（包括手術或藥物去勢、雄激素受體拮抗劑、以及其他抗雄激素藥物）已經成為了晚期轉移性前列腺癌的一線治療方案。現(xiàn)階段內分泌治療的方法包括：①去勢；②最大限度雄激素阻斷；③間歇內分泌治療；④根治性治療前新輔助內分泌治療；⑤輔助內分泌治療。 1. 去勢 1.1 手術去勢 一直被認為是治療晚期前列腺癌的金標準。去勢手術后，腫瘤迅速縮小，80%的骨轉移患者疼痛減輕，尿道梗阻癥狀得到改善，90%的局限前列腺癌患者術后PSA降至正常，70%的患者術后PSA不能測到。但此術只對雄激素依賴性前列腺癌有效，對雄激素非依賴性前列腺癌無效。因睪丸切除后，癌細胞并未全部凋亡，仍有雄激素非依賴性細胞存活下來，所以去勢只能暫時緩解，約10%～20%的患者能存活5年，患者最終死于前列腺癌。 1.2 藥物去勢 黃體生成素釋放激素類似物（LHRH-a）是人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的制品有：亮丙瑞林（Leuprorelin）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（Triptorelin）。在注射LHRH-a后，睪酮逐漸升高，在1周時達到最高點（睪酮一過性升高），然后逐漸下降，至3～4周時可達到去勢水平，但有10％的患者睪酮不能達到去勢水平。LHRH-a已成為雄激素去除的標準治療方法之一。有文獻報道用這些藥物治療晚期前列腺癌安全有效，可以替代睪丸切除術。 1.3 雌激素 雌激素作用主要是抑制睪丸類固酮，最常用的有己烯雌酚、戊酸雌二醇等。有報道每日3mg的己烯雌酚即可使血中睪酮極度降低，如同睪丸切除術后的水平。但心血管方面的不良反應明顯增加。盡管應用小劑量己烯雌酚（如1mg/天），且同時應用低劑量華法林（1mg/天），或低劑量阿司匹林（75～100mg/天）預防，心血管方面的不良反應仍較高，因此，在應用是應慎重。雌激素是經典的內分泌治療方法之一。 2. 最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB） 1945年，Huggins等開始在臨床中引入雄激素全阻斷（TAB）的概念，即在去勢手術后再行雙側腎上腺切除術，以期完全去除雄激素，但由于病殘率和死亡率較高，這一方法未能被廣泛采用。MAB治療同時去除或阻斷了睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。臨床常用的方法有睪丸切除或LHRH類似物加抗雄激素制劑（主要有類固醇類藥物和非類固醇藥物）以阻斷外周雄激素的作用，例如氟他胺、尼魯米特及康士得等。研究表明合用非類固醇類抗雄激素藥物的雄激素MAB方法，與單純去勢相比可延長總生存期3～6個月，平均5年生存率提高2.9％，對于局限性前列腺癌，應用MAB療法時間越長，PSA復發(fā)率越低。而合用比卡魯胺的MAB療法，相對于單獨去勢可使死亡風險降低20％，并可相應延長無進展生存期]。 3. 根治術前新輔助內分泌治療（neoadjuvant hormornal therapy，NHT） 根治術前新輔助內分泌治療指在根治性前列腺切除術前，對前列腺癌患者進行一定時間的內分泌治療，以減少腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進而延長生存率。有文獻報道，T2期是新輔助治療的最佳適應證，能顯著降低切緣陽性率，而T1、T3期是相對適應證，切緣陽性率改變不明顯。方法多采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法，也可單用LHRH-a、抗雄激素藥物或雌二醇氮芥，但MAB方法療效更為可靠。時間3～9個月。新輔助治療可能降低臨床分期，可以降低前列腺切緣腫瘤的陽性率，減少局部復發(fā)率，長于3個月的治療可以延長無PSA復發(fā)的存活期，而對總存活期的作用需更長時間的隨訪。新輔助治療不能降低淋巴結和精囊的浸潤。 4. 間歇內分泌治療（intermittent hormonal therapy，IHT） 1992年Beginning首次進行了間歇性抗雄激素治療臨床試用，開始治療時應用雄激素聯(lián)合阻斷，血清PSA降至4ng/ml后，停止治療行臨床觀察，待PSA回升至10ng/ml以上時再應用抗雄激素治療，據(jù)初步觀察，該治療對患者的生存率及腫瘤緊張沒有明顯不良反應，但明顯的延長了腫瘤對雄激素的依賴時間。國內推薦停藥標準為PSA≤0.2ng/ml后，持續(xù)3—6個月，PSA升至4ng/ml后開始新一輪治療。治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢（LHRH-a）或甾體類醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）。研究表明間歇內分泌治療可能保持前列腺癌細胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細胞進展到非激素依賴性的時間，從而可能延長患者的生存期。同時也存在是否可加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發(fā)展的風險。 5. 前列腺癌的輔助內分泌治療（adjuvant thormonal therapy，AHT） 輔助內分泌治療針對的是盆腔淋巴結中未被檢出的癌細胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變，目的是提高患者總生存率和無瘤生存率。多數(shù)文獻報道AHT治療能延緩疾病進展時間，但能否提高患者的生存率尚無一致結論。治療時機及時限的選擇應綜合考慮患者的病理分期、治療副作用和費用等，目前尚無定論。多數(shù)主張術后或放療后即刻開始。輔助治療適用于以下級別腫瘤：（1）術后病理切緣陽性；（2）術后病理淋巴結陽性（pN+）；（3）術后病理證實T3 期（pT3）；（4）≤T2伴高危因素。治療模式可采用MAB方法、藥物去勢（LHRH-a）或抗雄激素（anti-androgens）類藥物。

壓力性尿失禁（Stress Urinary Incontinence, SUI）指噴嚏或咳嗽等腹壓增高時出現(xiàn)不自主的尿液自尿道外口滲漏。癥狀表現(xiàn)為咳嗽、噴嚏、大笑等腹壓增加時不自主溢尿。體征是腹壓增加時，能觀測到尿液不自主地從尿道流出。尿r動力學檢查表現(xiàn)為充盈性膀胱測壓時，在腹壓增加而無逼尿肌收縮的情況下出現(xiàn)不隨意漏尿。這種令人難堪的疾病在醫(yī)學上被稱為壓力性尿失禁，在中老年女性中發(fā)病率很高，約為40%。 壓力性尿失禁是怎么發(fā)生的呢？在尿道的下端有一個環(huán)狀的括約肌，控制尿液由膀胱向尿道排出。正常情況下，人們可以通過神經和肌肉進行控制，當膀胱中儲存了一定量的尿液時，由大腦控制包括尿道括約肌在內的泌尿系統(tǒng)開始排尿。泌尿系統(tǒng)中的任何一部分功能發(fā)生障礙，就有可能發(fā)生尿失禁。壓力性尿失禁是因為尿道括約肌失調所致，它之所以多發(fā)于中老年女性，主要是因為更年期后雌激素水平下降，而雌激素直接影響尿道括約肌的功能。當咳嗽、擤鼻、大笑或軀體運動時增加了膀胱的壓力，就會導致尿失禁 。 尿失禁的類型很多，但以壓力性尿失禁最常見。尿失禁的嚴重程度可分四度：一度咳嗽時偶發(fā)尿失禁； 二度屏氣或用力時出現(xiàn)尿失禁；三度直立時出現(xiàn)尿失禁； 四度直立或平臥時都發(fā)生尿失禁。 事實上，目前治療尿失禁有多種方法，醫(yī)生會根據(jù)病人的不同情況選用。第一種方法是行為治療法：即按時排尿，每1～2小時排尿一次，減少尿失禁的機會。還可在定時排尿的同時，有意識逐步延長兩次排尿的間隔時間。第二種方法是藥物治療，如M受體拮抗劑，新一代的M受體拮抗劑索利那新，能更直接作用于膀胱，帶來更強療效的同時，減少口干、便秘等副作用，可以幫助患者更好地提高生活質量。還有一種方法是手術治療，主要適用于難以用其他方法治療、癥狀又很嚴重的病人。因此，患有壓力性尿失禁的病人不要強忍，應及時到醫(yī)院的泌尿外科去診治。