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黑色素瘤研究進展篇——《中國惡性腫瘤學科發(fā)展報告（2024）》
原創(chuàng) CACA前沿 中國抗癌協(xié)會黑色素瘤研究進展篇——《中國惡性腫瘤學科發(fā)展報告（2024）》原創(chuàng)?CACA前沿?中國抗癌協(xié)會?2025年04月17日23:20?天津中國抗癌協(xié)會黑色素瘤專委會1.概述黑色素瘤是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，在過去幾十年里，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率都呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢。在中國，黑色素瘤的整體發(fā)病率相對較低，所以大多數(shù)醫(yī)生接觸的病例數(shù)量有限，導致診療經(jīng)驗不足。更為棘手的是，黑色素瘤的診療涉及多個學科領域，包括皮膚科、腫瘤內(nèi)科、骨科、整形科、普通外科、燒傷科、口腔科、眼科、耳鼻喉科、婦科、肛腸科、泌尿科等，其規(guī)范化診療是長期困擾中國黑色素瘤診治的難題。中國抗癌協(xié)會黑色素瘤專業(yè)委員會的成立，是中國黑色素瘤學科發(fā)展歷程中的重要里程碑。專委會委員來自全國各省市，涵蓋各個相關學科領域。專委會特組建了由兩個中心及31個分中心的中國黑色素瘤臨床研究中心，并成立了科普宣傳、繼續(xù)教育、學術會議等多個專業(yè)團隊，此外，專委會還積極協(xié)助各省抗癌協(xié)會組建省級黑色素瘤專委會，為中國黑色素瘤學科建設、人才培養(yǎng)、繼續(xù)教育以及科普宣傳等工作奠定了堅實的組織基礎。專委會成立兩年多來，針對中國黑色素瘤的特性，包括：肢端和黏膜亞型占比超過80%、免疫檢查點抑制劑療效低于歐美人群、驅(qū)動基因與歐美人群存在顯著差異、手術規(guī)范性欠佳、干擾素α1b在肢端及黏膜黑色素瘤中展現(xiàn)出的卓越療效等問題，從基礎研究到臨床應用進行了廣泛而深入的探討，取得了顯著的進展。展望未來，盡管中國黑色素瘤的診治工作仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但通過黑色素瘤專委會卓有成效的努力，以及科學技術的飛速發(fā)展，我們有理由相信，專委會提出的10年內(nèi)將黑色素瘤致死率降低90%的目標定能實現(xiàn)。2.我國黑色素瘤研究進展2.1黑色素瘤概述黑色素瘤是起源于黑素細胞的惡性腫瘤[1]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)和組織病理學特征，黑色素瘤可分為四種主要亞型：肢端雀斑樣黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤和惡性雀斑樣痣黑色素瘤[2]。根據(jù)黑色素瘤的發(fā)生部位，黑色素瘤可以分為皮膚黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤和眼部葡萄膜黑色素瘤[3]。中西方黑色素瘤分型存在顯著差異，歐美人群中以皮膚黑色素瘤為主，約90%的黑色素瘤診斷為皮膚黑色素瘤，而在中國，肢端黑色素瘤是最常見的黑色素瘤類型[4]。自20世紀50年代以來，黑色素瘤在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率持續(xù)上升。根據(jù)2022年全球癌癥統(tǒng)計報告，全球約有331,647例新發(fā)病例和58,645例死亡病例，提示黑色素瘤的防治依然面臨嚴峻挑戰(zhàn)[5]。原位黑色素瘤通常可以通過手術切除實現(xiàn)完全治愈，且預后良好。然而，黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移直接影響疾病分期，并且顯著影響患者生存預后[6]。因此，黑色素瘤的有效管理需要深入理解其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的生物學基礎。由于中西方黑色素瘤差異，中國黑色素瘤BRAF突變少見，現(xiàn)有的BRAF/MEK抑制劑在中國黑色素瘤人群中療效不佳。免疫治療的出現(xiàn)給黑色素瘤患者的治療帶來了新的希望，但仍然存在治療響應率低的問題。因此，深入剖析中國黑色素瘤發(fā)病機制對制定中國人群黑色素瘤的有效治療策略至關重要。最新研究也進一步強調(diào)了深入研究黑色素瘤進展的分子機制、探索新的治療靶點以及開發(fā)更有效治療策略的迫切需求。因此，我們系統(tǒng)回顧綜述了2024年度中國黑色素瘤研究進展。2.2黑色素瘤基礎研究進展2.2.1黑色素瘤惡性行為調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導的BNIP3介導的線粒體自噬可以減輕線粒體功能障礙并增強線粒體氧化磷酸化，促進葡萄膜黑色素瘤的進展和轉(zhuǎn)移[7]。NRAS是黑色素瘤中的重要驅(qū)動突變基因，針對NRAS突變型黑色素瘤的有效治療策略仍然有限。有研究表明，caseinkinase1δ（CK1δ）是NRAS突變的關鍵調(diào)節(jié)因子，抑制CK1δ可顯著破壞NRAS突變體的穩(wěn)定性并抑制其致癌功能[8]。此外，Prohibitin2通過調(diào)控原癌基因CANT2的長鏈非編碼RNA（lncRNA）和腫瘤抑制基因CCBE1的轉(zhuǎn)錄，加速了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，為理解黑色素瘤增殖和轉(zhuǎn)移的表觀遺傳調(diào)控機制提供了新的視角[9]。另外，既往研究表明黑色素瘤的耐藥性可能與其對凋亡的耐受性有關[10]。因此，誘導其它類型的細胞死亡可能是解決耐藥問題的潛在策略。鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細胞死亡形式，已被證明是一種有效的腫瘤治療策略[11,12]。Propafenone能夠通過促進線粒體相關的鐵死亡，顯著增強黑色素瘤細胞對免疫治療的敏感性[13]。此外，抑制USP22能夠激活鐵死亡，增強黑色素瘤細胞對治療的敏感性，同時抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。2.2.2多組學視角探究黑色素瘤腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境是一個高度復雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含腫瘤細胞、免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞等）、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞以及細胞外基質(zhì)（ECM）等多種成分[14]。單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組等多模態(tài)組學技術的快速發(fā)展，推動了腫瘤領域?qū)碗s腫瘤微環(huán)境的深入認識[15]。單細胞RNA測序技術能夠解析細胞類型及其功能狀態(tài)的多樣性，揭示細胞分化或重編程的動態(tài)軌跡，從而更好地理解腫瘤微環(huán)境的復雜性。與此同時，空間轉(zhuǎn)錄組學技術通過對同一組織樣本的相鄰或連續(xù)切片進行空間分析，提供了基因表達的空間分布信息，揭示了細胞間的相互作用及組織結(jié)構(gòu)的空間特征[16]。單細胞技術和空間轉(zhuǎn)錄組學的結(jié)合，為剖析腫瘤微環(huán)境提供了前所未有的分辨率和深度，幫助深入理解黑色素瘤的異質(zhì)性、細胞間相互作用以及空間組織結(jié)構(gòu)。北京大學醫(yī)院李航、張寧、薛瑞棟教授團隊的研究利用單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組學技術、Bulk轉(zhuǎn)錄組以及蛋白組學系統(tǒng)，解析了肢端黑色素瘤從原位到侵襲性黑色素瘤階段的動態(tài)演變過程。研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性肢端黑色素瘤亞群的特征包括亞克隆多樣化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）增加，以及APOE+/CD163+巨噬細胞的空間富集，為理解肢端黑色素瘤的異質(zhì)性和免疫逃逸機制提供了新的見解[17]。復旦大學附屬中山醫(yī)院顧建英教授團隊基于單細胞轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組測序分析研究肢端黑色素瘤早期傳播的動態(tài)演變過程，揭示了肢端黑色素腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，以及高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境和復雜的細胞間通訊網(wǎng)絡，特別是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中。結(jié)果顯示MYC+黑色素瘤（MYC+MEL）和FGFBP2+NKT亞群與LN轉(zhuǎn)移和預后不良密切相關。LN轉(zhuǎn)移需要黑色素瘤細胞經(jīng)歷由MITF（MYC+MEL細胞中的關鍵轉(zhuǎn)錄因子）誘導的向脂肪酸氧化（FAO）的代謝轉(zhuǎn)變過程[18]。此外，單細胞測序技術在解析特殊類型黑色素瘤的腫瘤微環(huán)境方面展現(xiàn)了強大的潛力。通過單細胞測序，揭示了結(jié)膜惡性黑色素瘤遠端轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的獨特特征：癌癥相關成纖維細胞（CAFs）的高度富集，以及總CD8+T細胞比例的顯著下降[19]。2.2.3黑色素瘤腫瘤微環(huán)境調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是影響免疫治療效果的關鍵因素[20]。分子生物學研究為黑色素瘤腫瘤微環(huán)境的調(diào)控機制提供了新的視角，為制定更有效的免疫治療策略奠定了重要基礎。研究表明，神經(jīng)生長因子（NGF）與黑色素瘤和T細胞表面表達的TrkA結(jié)合，可以導致T細胞和自然殺傷細胞的排斥，形成免疫抑制微環(huán)境。抑制NGF的作用可增強免疫治療效果，并誘導持久的記憶T細胞保護[21]。MerTK+巨噬細胞通過激活AhR-ALKAL1信號通路，促進黑色素瘤的進展及免疫治療耐藥性[22]。Vps34通過調(diào)控細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，維持調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的存活和功能，進而影響腫瘤免疫微環(huán)境[23]。抑制PRMT1可通過激活干擾素通路增強抗腫瘤免疫，并提高免疫檢查點抑制療法的效果[24]。Mi-2β是調(diào)節(jié)適應性抗腫瘤免疫反應的關鍵黑色素瘤內(nèi)在效應因子，它通過激活EZH2甲基化抑制IFNγ刺激基因（ISGs）的轉(zhuǎn)錄，促進黑色素瘤的免疫逃逸。靶向Mi-2β可能有助于增強免疫治療效果[25]。RORA通過抑制PD-L1的表達，增強黑色素瘤的免疫監(jiān)視。激動RORA與免疫治療聯(lián)合使用，具有良好的協(xié)同治療效果[26]。2.2.4黑色素瘤治療新手段探究腫瘤治療領域近年來涌現(xiàn)出多種創(chuàng)新策略，包括腫瘤疫苗[27]、過繼T細胞療法[28]和溶瘤腺病毒療法[29]等。最新研究表明，腫瘤特異性環(huán)狀RNA（circRNA）circFAM53B通過非經(jīng)典途徑翻譯的抗原肽能夠有效誘導特異性抗腫瘤免疫反應。在黑色素瘤皮下荷瘤小鼠模型中，使用由腫瘤特異性環(huán)狀RNA或其編碼肽組成的腫瘤疫苗，可顯著增強腫瘤抗原特異性細胞毒性T細胞的浸潤，從而有效控制腫瘤生長[30]。溶瘤腺病毒療法由于全身注射后難以充分遞送至腫瘤部位，療效受到限制。然而，溶瘤病毒-T細胞嵌合體的開發(fā)為這一問題提供了解決方案，其利用T細胞作為載體實現(xiàn)溶瘤病毒的精準遞送，這種嵌合體不僅增強了T細胞的抗腫瘤活性，還通過溶瘤病毒釋放腫瘤抗原，進一步激活全身免疫反應[31]。此外，溶瘤病毒與mRNA疫苗的聯(lián)合治療也顯示出協(xié)同抗黑色素瘤的效果[32]。過繼性T細胞療法，特別是CAR-T細胞療法，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了革命性成功[33]。然而，實體瘤的異常血管化、致密基質(zhì)以及免疫抑制性微環(huán)境限制了T細胞的浸潤和功能[34]。針對這一問題，研究人員利用細菌的先天免疫刺激特性重塑腫瘤微環(huán)境。例如，腫瘤內(nèi)注射大腸桿菌MG1655可使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，并將腫瘤相關巨噬細胞重編程為M1表型，產(chǎn)生豐富的CCL5，從而促進過繼T細胞在黑色素瘤中的浸潤[35]。此外，通過工程化改造使CAR-T細胞分泌IL-10，能夠?qū)鼓[瘤微環(huán)境中的T細胞功能障礙，實現(xiàn)黑色素瘤的清除并誘導持久的免疫保護[36]。2.2.5納米遞送手段在黑色素瘤治療中的應用同時，隨著近年來納米技術和局部遞送系統(tǒng)在腫瘤治療領域取得了顯著進展，特別是在黑色素瘤的治療中展現(xiàn)了巨大的潛力。這些技術通過精準遞送藥物、調(diào)控免疫反應，顯著提高了治療效果并降低了副作用。例如：非侵入性透皮遞送系統(tǒng)的開發(fā)，能夠高效遞送生物大分子（如免疫治療藥物和病毒疫苗），為黑色素瘤的免疫治療提供了新方法[37]。靶向淋巴結(jié)的高密度脂蛋白模擬納米疫苗，能夠遞送多種腫瘤抗原，實現(xiàn)個性化癌癥免疫治療[38]。磷酸鈣納米顆粒共遞送抗PD-L1抗體和CD73抑制劑，可以顯著增強黑色素瘤的免疫治療效果，同時降低藥物毒性[39]。2.3黑色素瘤研究新平臺搭建腫瘤微環(huán)境成分之間的相互作用對腫瘤進展和治療反應具有重要影響。傳統(tǒng)的2D細胞培養(yǎng)模型無法完全模擬腫瘤微環(huán)境的復雜性，而3D腫瘤類器官雖然更接近體內(nèi)環(huán)境，但在模擬細胞間相互作用和空間結(jié)構(gòu)方面仍存在一定局限性。近年來，聲學虛擬3D支架技術的出現(xiàn)為這一領域帶來了突破。通過聲學虛擬3D支架，腫瘤類器官和免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞）能夠在三維空間中直接接觸和相互作用，從而更真實地模擬腫瘤微環(huán)境中的細胞間通訊[40]。此外，腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，但其機制復雜且難以在傳統(tǒng)實驗模型中完全模擬。盡管腫瘤類器官在研究腫瘤細胞遷移和侵襲方面取得了一定進展，但仍存在局限性。為了解決這一問題，研究人員開發(fā)了一種將Transwell系統(tǒng)與類器官芯片相結(jié)合的新型平臺。該平臺能夠同時模擬腫瘤細胞的生長、遷移和侵襲過程，為研究腫瘤轉(zhuǎn)移的機制提供了更接近體內(nèi)環(huán)境的實驗模型。同時，這一平臺還可用于篩選抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，并深入研究其作用機制[41]。2.4黑色素瘤臨床研究進展通過回顧性隊列研究分析中國黑色素瘤患者的危險因素，對于黑色素瘤風險預測具有重要指導意義。目前，部分特殊類型的肢端黑色素瘤（如無色素性肢端黑色素瘤，痣相關肢端黑色素瘤）仍缺乏系統(tǒng)的臨床病理特征和預后影響因素分析。研究表明，與色素性肢端黑色素瘤相比，無色素性肢端黑色素瘤的診斷延遲時間更長，潰瘍發(fā)生率更高，從而導致預后較差，這進一步強調(diào)了早期診斷的重要性[42]。此外，一項多中心回顧性研究分析了482例肢端黑色素瘤患者，發(fā)現(xiàn)與新生肢端黑色素瘤相比，痣相關肢端黑色素瘤的復發(fā)率和死亡率顯著較低，提示其生物學行為可能更為惰性[43]。在治療領域，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗在中國黑色素瘤治療中占據(jù)重要地位。它不僅填補了國內(nèi)免疫治療的空白，還為患者提供了經(jīng)濟可及的治療選擇。POLARIS-01II期臨床試驗的5年隨訪結(jié)果證實，特瑞普利單抗在中國晚期黑色素瘤患者中具有長期的療效和良好的安全性[44]。另一項研究探索了特瑞普利單抗聯(lián)合新型抗CTLA-4抗體HBM4003在晚期黑色素瘤和其他實體瘤中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療方案耐受性良好，但其抗腫瘤效果仍需更多數(shù)據(jù)支持。此外，一項Ib期試驗評估了新輔助溶瘤病毒（orienx010）聯(lián)合特瑞普利單抗在可切除肢端黑色素瘤中的療效，初步結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方案安全性良好且具有顯著的抗腫瘤療效[45]。與此同時，國內(nèi)的臨床研究也在積極推動黑色素瘤新藥的研發(fā)。一項Ib期研究評估了VEGFR抑制劑安羅替尼（anlotinib）聯(lián)合PD-L1抑制劑TQB2450在晚期肢端黑色素瘤患者中的療效和安全性，為靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應用提供了新的選擇和證據(jù)[46]。另一項研究報道了重組L-IFN腺病毒YSCH-01在晚期實體瘤（包括黑色素瘤）中的初步療效和安全性，表明其在難治性腫瘤中的治療潛力[47]。此外，一項II期研究評估了MEK抑制劑tunlametinib在NRAS突變型晚期黑色素瘤患者中的療效和安全性，為這一難治性亞群提供了新的治療選擇[48]。未來，通過進一步優(yōu)化治療方案并開展更大規(guī)模的臨床試驗，有望為中國黑色素瘤患者帶來更好的臨床結(jié)局。2.5國內(nèi)重大研究項目和研究計劃2.5.1國內(nèi)重大研究項目基礎研究項目2022年中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科團隊聯(lián)合北京大學第一醫(yī)院、上海市皮膚病醫(yī)院、汕頭大學醫(yī)學院、上海交通大學、四川大學華西醫(yī)院等團隊申報獲批科技部“十四五”國家重點研發(fā)計劃項目《皮膚惡性腫瘤精準化防治體系研究》，該項目主要針對包括黑色素瘤在內(nèi)的皮膚腫瘤開展研究，擬建設全國多中心皮膚惡性腫瘤大數(shù)據(jù)的隨訪系統(tǒng)和生物樣本庫，探尋我國皮膚惡性腫瘤的疾病特征及相關風險因素;構(gòu)建皮膚惡性腫瘤多組學分子特征全景圖譜繪制與分子分型體系并對關鍵靶點進行驗證；開展皮膚惡性腫瘤個體化治療新技術研發(fā)和新策略探究，最終制定中國人群的皮膚惡性腫瘤相關共識/指南。臨床研究項目維A酸膠囊聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效和安全性的單臂、前瞻性II期臨床研究；恩沃利單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素及化療一線治療晚期黏膜黑色素瘤的單臂II期研究；評價TQB2916聯(lián)合派安普利單抗注射液在實體瘤有效性和安全性的多中心單臂I/II期臨床試驗；基于腫瘤基因分型使用含索凡替尼藥物方案治療不可手術切除III~IV期黑色素瘤的II期傘式臨床研究；PD-1抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療晚期黑色素瘤的隨機對照II期臨床研究；評價重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液對比研究者選擇的挽救性化療或最佳支持治療（BSC）在標準治療失敗的黑色素瘤患者的III期臨床研究；評價HSK42360片在BRAFV600突變的晚期實體瘤中療效的I期臨床研究；MEK抑制劑妥拉美替尼治療NRAS突變的晚期黑色素瘤III期隨機對照研究；評價注射用BL-B01D1在局部晚期或轉(zhuǎn)移性泌尿系統(tǒng)腫瘤等多種實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學及有效性的IIa/IIb期臨床研究；黏膜惡黑術后輔助放化療聯(lián)合免疫治療的單臂、前瞻性、II期研究等。?2.5.2國內(nèi)研究計劃未來中國黑色素瘤研究計劃將依據(jù)目前臨床診療的難點及痛點，從以下幾方面開展研究：1.基于多組學深入解析黑色素瘤腫瘤微環(huán)境，建立中國肢端黑色素瘤分子分型體系；2.挖掘中國黑色素瘤免疫治療無應答的機制，提高免疫檢查點治療應答效率；3.探尋黑色素瘤危險因素，指導黑色素瘤早期干預治療及科普宣教；4.免疫治療相關的不良反應的發(fā)生的差異因素及與療效反應的關系5.基于中國人黑素瘤遺傳背景的新功能藥物靶標的發(fā)現(xiàn)及藥物研發(fā)；6.臨床試驗探究黑色素瘤治療新策略。2.6國內(nèi)重要研究平臺與研究團隊中南大學湘雅醫(yī)院皮膚病醫(yī)院（皮膚科）中南大學湘雅醫(yī)院皮膚病醫(yī)院（皮膚科）建立于1953年，形成了皮膚腫瘤、面部損容性皮膚病、銀屑病、變態(tài)反應性皮膚病、衰老與毛發(fā)再生等臨床特色和科研方向，實力雄厚，積淀深厚，構(gòu)建了臨床、教學、科研、轉(zhuǎn)化一體化的皮膚健康生態(tài)圈，眾志成城，致力于為中國人皮膚健康和疾病防治貢獻湘雅創(chuàng)新驅(qū)動力。在黑色素瘤研究領域，湘雅醫(yī)院皮膚科團隊圍繞于代謝免疫調(diào)控、細胞死亡、醫(yī)工結(jié)合等方向開展系統(tǒng)研究。2024年新增國家級人才3人，包括“長江學者”特聘教授劉洪教授、國家衛(wèi)健委國家優(yōu)秀青年醫(yī)師粟娟教授、中組部青年拔尖人才趙爽教授。全人才梯隊覆蓋國家杰出青年基金獲得者2人、“長江學者”特聘教授2人、國家萬人計劃獲得者2人、國家優(yōu)秀青年基金獲得者2人、青年“長江學者獎勵計劃”獲得者1人、中組部青年拔尖人才3人、國家衛(wèi)健委國家優(yōu)秀青年醫(yī)師1人。2024年在THELANCET、TheInnovation、JAMAInternalMedicine、SciAdv、NatCommun等雜志共發(fā)表論文和評述128篇，其中SCI論文125篇，Q1區(qū)102篇，包括IF值>30分論文5篇，IF值>10分論文31篇；陳翔教授牽頭制定《免疫檢查點抑制劑相關皮膚不良反應診治中國專家共識（2024版）》。空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院皮膚科空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院皮膚科成立于1949年，已經(jīng)發(fā)展成一支具有高水平醫(yī)療技術和卓越科研能力的團隊。該團隊專注于黑色素瘤的研究，持續(xù)探索黑色素瘤的發(fā)病機制及治療策略，并不斷創(chuàng)新治療方法。迄今為止，團隊已獲得多項國家自然科學基金杰出青年項目、國家優(yōu)秀青年基金及重點項目的資助，并取得了許多創(chuàng)新性成果。團隊核心高天文教授在治療方法上大膽創(chuàng)新，提出了以侯云德院士自主研發(fā)的“干擾素α1b”為基礎的治療方案，經(jīng)過長時間的實踐與探索，成功發(fā)展出獨特的“西京方案”，這一方案在臨床應用中已被證明具有良好的療效與安全性，并培養(yǎng)出朱冠男、石瓊等中青年臨床專家。2024年，該團隊牽頭制定了《人干擾素α1b治療黑色素瘤專家共識（2024版）》。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心自2011年成立以來，致力于黑色素瘤的規(guī)范化診療和多學科綜合治療。團隊在陳勇教授的帶領下，培養(yǎng)出徐宇、張曉偉、孫偉、胡涂等中青年專家團隊，形成了以外科治療為主，并聯(lián)合腫瘤科、放射科、免疫治療等多個學科提供全方位的治療方案，旨在提高患者的生存率和生活質(zhì)量。至今，已有近2000名惡性黑色素瘤患者接受了該中心的治療，5年生存率高達65.9%，與歐美頂尖診治水平相當。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤診治中心所推廣的“外科為主的多學科綜合治療”復旦規(guī)范，已成為國內(nèi)黑色素瘤治療的重要標準之一，為國內(nèi)外患者提供了精準、高效的治療選擇。北京大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科北京大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科，北京大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤及肉瘤內(nèi)科成立于2005年，是中國惡性黑色素瘤規(guī)范化診療體系的主要推動者之一。該科室專注于以惡性黑色素瘤為代表的皮膚惡性腫瘤的診治，致力于醫(yī)療、教學與科研的協(xié)同發(fā)展，注重臨床實踐與基礎研究的緊密結(jié)合。作為亞洲規(guī)模最大且在國際上享有較高聲譽的惡性黑色素瘤診療中心，該科室還擔任中國黑色素瘤診治指南編寫的牽頭單位，在惡性黑色素瘤及軟組織肉瘤的內(nèi)科治療領域積累了豐富的臨床經(jīng)驗?？剖抑鲗Р⑴c了70余項黑色素瘤相關的臨床研究，涵蓋所有黑色素瘤藥物的CFDA注冊研究。通過不懈努力，科室成功推動了5個具有里程碑意義的抗腫瘤新藥獲批，包括維莫非尼、達拉非尼/曲美替尼、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗等，使更多患者受益。在科研方面，科室聚焦于腫瘤免疫治療、耐藥機制及其逆轉(zhuǎn)策略、抗腫瘤血管生成研究以及靶向基因治療等領域，取得了豐碩成果?？剖以趪鴥?nèi)外高水平期刊上發(fā)表了百余篇SCI論文，其中包括JournalofClinicalOncology、Blood、AnnalsofOncology、NatureCommunications、ClinicalCancerResearch等權(quán)威期刊。其中，研究成果被納入美國NCCN黑色素瘤診治指南，并多次在ASCO年會上進行口頭報告，為全球黑色素瘤診療的進步作出了重要貢獻。中山大學腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科中山大學腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科，中山大學腫瘤防治中心生物治療中心/黑色素瘤與肉瘤科于2009年設立了黑色素瘤內(nèi)科治療病區(qū)，并啟用了符合GMP標準的生物治療實驗室。這使其成為國內(nèi)第二家、華南地區(qū)首家專門接收惡性黑色素瘤患者的醫(yī)療單位。2010年，該中心被授予中國生物醫(yī)藥技術協(xié)會的“華南生物治療基地”稱號。中心致力于腫瘤免疫治療和靶向治療的研究，特別是在腫瘤細胞免疫逃逸機制及如何通過增強免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用方面開展創(chuàng)新性探索。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科團隊天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科團隊，自1979年建科以來該團隊一直堅持“掃黑除惡”行動。楊蘊主任成立了天津唯一的惡性黑色素瘤的多學科診療團隊，參與的科室包括骨與軟組織腫瘤科、生物治療科、放療科、病理科、化療科、介入科、放射科及超聲診療等其他相關科室，為惡性黑色素瘤的綜合治療奠定了堅實的基礎。楊吉龍教授等在2020年籌辦天津市抗癌協(xié)會黑色素瘤專業(yè)委員會。該團隊首次基于肢端型黑色素瘤的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示了肢端型黑色素瘤的腫瘤細胞異質(zhì)性、免疫抑制狀態(tài)以及潛在的聯(lián)合免疫治療策略。西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科姚煜教授團隊西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科姚煜教授團隊,專注黑色素瘤、肺癌等的臨床診療綜合治療，同時積極推進多肽藥物的設計和遞送在黑色素瘤中的療效研究，牽頭陜西省科技創(chuàng)新團隊1項、陜西省高校聯(lián)合項目1項、陜西省科技攻關項目1項，陜西省國際科技合作重點項目4項，陜西省國際合作項目1項，吳階平基金1項，西安交通大學學科綜合交叉類科研項目1項。3.國內(nèi)外研究進展比較惡性黑色素瘤是一種高度侵襲性腫瘤，國內(nèi)外研究在治療策略、靶向藥物開發(fā)及免疫治療領域均取得顯著進展，但受人群亞型、基因突變譜及藥物可及性差異影響，研究方向和臨床實踐存在一定差異。以下從多個維度對國內(nèi)外進展進行比較分析：3.1國際黑色素瘤學科發(fā)展現(xiàn)狀3.1.1國際黑色素瘤學科發(fā)展現(xiàn)狀（1）研究活躍方向【免疫治療】免疫檢查點抑制劑的研究是當前國際上惡性黑色素瘤治療的熱門領域。例如，PD-1、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑等藥物在臨床治療中取得了顯著進展。多項研究表明，這些藥物能夠有效激活患者的免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細胞的生長和擴散，延長患者的生存期。如CheckMate-066研究對比了納武利尤單抗和達卡巴嗪在既往未經(jīng)治療的BRAF野生型晚期黑色素瘤患者的一線治療的療效，結(jié)果顯示納武利尤單抗組的ORR為42%，顯著高于達卡巴嗪組的14%[49]。2020年，JCO公布了其5年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，納武單抗組和達卡巴嗪組的中位OS分別為：37.3個月VS.11.2個月（P<0.01）;中位PFS分別為：5.1個月VS.2.2個月（P<0.01）[50]。CheckMate-066證實了納武利尤單抗相較于達卡巴嗪在所有終點都有顯著的益處，并增加了支持納武利尤單抗單藥治療長期生存的證據(jù)。RELATIVITY-047研究顯示，納武利尤單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合relatlimab（LAG-3抑制劑）顯著延長無進展生存期（PFS），尤其在低CD8+浸潤的腫瘤中獲益更明顯[51]?！景邢蛑委煛緽RAF/MEK抑制劑：BRAF突變（如V600E）在西方皮膚型黑色素瘤中占比約50%，針對BRAFV600突變的黑色素瘤，BRAF/MEK抑制劑的研究不斷深入。達拉非尼聯(lián)合曲美替尼等藥物的聯(lián)合應用，顯著改善了患者的生存率，中位PFS和OS均有明顯延長[52-54]。其他靶向藥物：如KIT抑制劑、NRAS抑制劑等，也在不斷探索中，為具有相應基因突變的患者提供了新的治療選擇。（2）新興方向細胞療法：TIL療法、CAR-T細胞治療等細胞療法在黑色素瘤治療中展現(xiàn)出潛在的應用前景。Lifileucel（自體腫瘤浸潤淋巴細胞療法）在抗PD-1治療失敗的黏膜黑色素瘤患者中ORR達50%，中位OS為19.4個月，為晚期難治患者提供新方向[55]。基因治療：隨著基因編輯技術的發(fā)展，基因治療在黑色素瘤的治療中也逐漸受到關注。通過對腫瘤細胞的基因進行編輯，達到治療腫瘤的目的。（3）熱點研究方向新輔助治療：研究如何通過新輔助治療提高手術切除率和改善預后，是當前的熱點研究方向。尤其是新輔助治療在提高EFS率、MPR和pCR等方面具有顯著效果?！久庖邫z查點抑制劑相關試驗】NADINA研究：這是首個使用免疫檢查點抑制劑新輔助治療黑色素瘤的3期研究。共納入423例可切除III期黑色素瘤患者，212例接受2個周期新輔助伊匹木單抗+納武利尤單抗治療，211例術后接受12個周期輔助納武利尤單抗治療。新輔助治療組中47.2%的患者達到病理完全反應，總計59.0%的患者達到主要病理反應。中位隨訪9.9個月時，新輔助治療組12個月無事件生存率為83.7%，輔助治療組為57.2%[56]。SWOGS1801臨床試驗：這是一項隨機Ⅱ期試驗，納入313例Ⅲb-Ⅳc期黑色素瘤患者，分為新輔助-輔助治療組和輔助治療組。新輔助-輔助治療組術前接受3個周期帕博利珠單抗新輔助治療，術后接受15個周期帕博利珠單抗輔助治療；輔助治療組僅術后接受18個周期輔助帕博利珠單抗治療。平均14.7個月隨訪期內(nèi)，新輔助-輔助治療組2年無事件生存率為72%，輔助治療組為49%，且兩組≥3級不良事件發(fā)生率分別為12%和14%[54]?！景邢蚺c免疫聯(lián)合試驗】NEO-TIM研究：比較了維莫非尼、考比替尼和阿替利珠單抗聯(lián)合或序貫治療高?？汕谐谏亓龅男ЧY(jié)果顯示靶免聯(lián)合治療并沒有進一步提高pCR和MPR率，BRAF野生型組增加MEK抑制劑并未提高療效[57]?！揪植孔⑸渌幬锵嚓P試驗】Neo-DREAM研究：探索了局部注射藥物Daromun作為新輔助治療在可切除黑色素瘤中的效果，結(jié)果顯示其顯著提高了RFS和無遠處轉(zhuǎn)移生存（DMFS），主要毒副反應為局部副反應，突出了局部溶瘤治療在黑色素瘤新輔助治療中的新前景[58]?！据o助治療】藥物聯(lián)合輔助治療進一步提高患者的無病生存期及總生存期是當前的另一熱點方向。如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗、達拉非尼聯(lián)合曲美替尼等聯(lián)合治療方案在提高治療效果、延長患者生存期方面顯示出優(yōu)勢。最新的研究如KEYNOTE-942研究是一項關于mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗用于根治術后高危復發(fā)黑色素瘤患者的隨機、開放標簽的Ⅱb期臨床試驗，與帕博利珠單抗相比，mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗作為切除高風險黑色素瘤的輔助治療，可顯著延長RFS和DMFS，該結(jié)果進一步證明，個性化的新抗原方法可能對癌癥患者有益[59]?！就砥谥委煛客砥谥委熤饕劢乖诿庖呗?lián)合、靶免聯(lián)合、疫苗等新藥物聯(lián)合方案的嘗試。雙免聯(lián)合：如NIVO+RELA對比NIVO單藥（RELATIVITY-047研究）顯示，NIVO+RELA在無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和黑色素瘤特異性生存期（MSS）方面均優(yōu)于NIVO單藥。兩組3年PFS率分別為31.8%和26.9%，3年OS率為54.6%和48%，且NIVO+RELA顱內(nèi)轉(zhuǎn)移控制率和PFS2更優(yōu)[60,61]。疫苗聯(lián)合治療：SCIB疫苗聯(lián)合NIVO/IPI一線治療晚期不可切除黑色素瘤的SCOPE研究（NCT04079166），納入27例IV期患者,13例評估療效，ORR達85%，疾病控制率（DCR）92%，SCIB1相關毒性多為1-2度注射部位反應。IL-6受體抑制劑Tocilizumab聯(lián)合NIVO/IPI（單中心研究NCT04940299）：納入70例患者，ORR57%，DCR65%，中位隨訪23個月，PFS為9.1個月，2年OS率75%，3-4度免疫相關不良事件（irAE）發(fā)生率22%，療效和安全性優(yōu)于Checkmate511的NIVO3/IPI1組[62]。3.1.2國際新技術發(fā)展現(xiàn)狀（1）影像學技術影像診斷技術：PET-CT、MRI等影像學檢查在黑色素瘤的診斷和分期中發(fā)揮著重要作用。PET-CT能夠更準確地檢測腫瘤的代謝活性，發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶，為治療方案的制定提供重要依據(jù)。放療技術：重離子放射治療、立體定向放射治療等新技術在黑色素瘤的治療中也得到了廣泛應用。重離子放射治療具有能量沉積在射程末端、側(cè)向散射小、劑量邊緣清晰等優(yōu)點，能夠更精確地治療腫瘤，減少對周圍正常組織的損傷。（2）分子檢測技術基因檢測技術：下一代基因測序（NGS）、熒光原位雜交（FISH）等基因檢測技術的不斷發(fā)展，為黑色素瘤的分子診斷提供了更準確的手段。能夠檢測出BRAF、NRAS、KIT等基因突變，為靶向治療和免疫治療提供重要的指導。免疫組化技術：免疫組化技術的改進，如PD-L1表達的檢測，有助于預測免疫檢查點抑制劑的療效，為治療方案的選擇提供依據(jù)。3.2國際重大研究項目和研究計劃3.2.1國際重大研究項目（1）基礎研究項目黑色素瘤發(fā)病機制研究：國際上開展了多項關于黑色素瘤發(fā)病機制的研究項目，旨在深入了解黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展過程，為治療提供理論基礎。例如，對紫外線照射、創(chuàng)傷、遺傳因素等與黑色素瘤發(fā)生的關系進行了深入研究。腫瘤免疫微環(huán)境研究：研究腫瘤免疫微環(huán)境在黑色素瘤免疫治療中的作用，以及如何通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境來提高免疫治療的效果，是當前的重要研究方向之一。（2）臨床研究項目大型臨床試驗：如CheckMate系列試驗、KEYNOTE系列試驗等，這些臨床試驗旨在評估新的治療方法在黑色素瘤治療中的療效和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。前瞻性研究：一些前瞻性研究關注黑色素瘤的早期診斷、預防和復發(fā)監(jiān)測以及生物標志物等方面，為提高黑色素瘤的治療效果和患者的生存率提供了新的思路。3.2.2國際重大研究計劃國際癌癥研究計劃：國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）等組織開展的癌癥研究計劃，將黑色素瘤作為重點研究對象之一，通過全球協(xié)作，開展大規(guī)模的流行病學調(diào)查、臨床研究和基礎研究，為黑色素瘤的防治提供了重要支持。國際腫瘤免疫治療計劃：隨著免疫治療在癌癥治療中的應用越來越廣泛，國際上也開展了多項腫瘤免疫治療計劃，旨在開發(fā)新的免疫治療藥物和治療方案，提高癌癥患者的生存率。3.3我國研究現(xiàn)存優(yōu)勢與不足3.3.1存在的優(yōu)勢臨床實踐經(jīng)驗豐富：我國在黑色素瘤的臨床治療方面積累了豐富的經(jīng)驗，尤其是在手術治療、放療和化療等方面。一些大型醫(yī)院的黑色素瘤治療團隊在國內(nèi)處于領先地位，能夠為患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務。藥物研發(fā)進展迅速：國內(nèi)在黑色素瘤的藥物研發(fā)方面取得了一定的進展，一些國產(chǎn)藥物在臨床研究中顯示出了較好的療效。例如，特瑞普利單抗等藥物的研發(fā)為黑色素瘤的治療提供了新的選擇。2024年，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗在III期MELATORCH研究中顯示（NCT03430297），對比傳統(tǒng)化療（達卡巴嗪），其一線治療晚期黑色素瘤的中位總生存期（OS）顯著延長（15.1vs.9.4個月），疾病進展風險降低29.2%，并獲批用于一線治療。針對可切除的黏膜黑色素瘤，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼的新輔助治療實現(xiàn)33.3%的病理緩解率，顯著延長無復發(fā)生存期（RFS），填補了亞洲人群圍術期治療的空白。在NeoPlus研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼新輔助治療黏膜黑色素瘤顯示出中等抗腫瘤療效，并且在病理緩解的腫瘤中觀察到CD8+T細胞的浸潤增加?；颊呷后w獨特：我國黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型為主，與國外以皮膚型為主的患者群體有所不同。這為我國開展針對特定亞型的黑色素瘤研究提供了獨特的優(yōu)勢，例如，我國肢端和黏膜型黑色素瘤中，C-KIT突變率約17.1%，盡管療效低于BRAF靶向藥物，伊馬替尼（KIT抑制劑）在此類患者中顯示出一定的抗腫瘤活性[63]。有助于通過基因分型推動精準治療，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和治療方法。3.3.2存在的不足基礎研究相對薄弱：與國外相比，我國在黑色素瘤的基礎研究方面還存在一定的差距，對黑色素瘤的發(fā)病機制、基因突變譜等方面的研究還不夠深入，缺乏具有國際影響力的研究成果。臨床研究質(zhì)量有待提高：我國的臨床研究在設計、實施和數(shù)據(jù)分析等方面還存在一些問題，導致研究結(jié)果的可靠性和有效性受到影響。此外，臨床研究的國際化程度也有待提高，缺乏與國際頂尖研究團隊的合作。藥物可及性問題：特瑞普利單抗作為唯一納入國家醫(yī)保的PD-1抑制劑，大幅降低患者負擔。但一些先進的治療藥物和技術在國內(nèi)的可及性較低，如歐美已批準多種靶向及免疫聯(lián)合方案（如PD-1+CTLA-4抑制劑，TIL療法，mRNA藥物等），但價格高昂，部分療法尚未進入國內(nèi)，導致部分患者無法獲得有效的治療。3.4國內(nèi)外比較科研活躍領域方向國際：在免疫治療、靶向治療和細胞療法等領域處于領先地位，開展了大量的臨床研究和基礎研究。TIL療法、CAR-T細胞治療及雙特異性抗體（如PD-1/CTLA-4雙抗）在臨床試驗中表現(xiàn)突出，尤其在耐藥患者中展現(xiàn)潛力。中國：在免疫治療和靶向治療的臨床應用方面取得了一定的進展，尤其是在特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗等藥物的研發(fā)和應用方面。如卡瑞麗珠+阿帕替尼+替莫唑胺治療肢端黑色素瘤（CAP03研究）：納入50例患者，確認ORR66%，中位PFS21.2個月，1年和2年OS率分別為88%和64.8%，LDH升高亞組OS顯著更差[64]。在PD-L1單抗TQB2450聯(lián)合安羅替尼治療晚期肢端黑色素瘤安全性和有效性的Ib期研究中，19名患者中有18名（94.7%）經(jīng)歷了治療相關不良事件（TRAEs），但大多數(shù)為1級或2級?？陀^緩解率為26.3%（2例完全緩解和3例部分緩解），ORR為73.7%。中位緩解持續(xù)時間為30.3個月。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，中位總生存期為20.3個月。與抗PD-1單藥治療相比，TQB2450聯(lián)合安羅替尼在晚期肢端黑色素瘤患者中顯示出良好的耐受性和有前景的抗腫瘤活性，且無進展生存期有所延長[47]。同時，中國在黑色素瘤的早期診斷和篩查方面也開展了一些工作。優(yōu)勢學科交叉研究領域方向國際：在腫瘤免疫治療與基因治療、腫瘤微環(huán)境研究等領域具有優(yōu)勢，注重學科交叉融合，開展了大量的綜合性研究。中國：在中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合治療黑色素瘤、中藥在黑色素瘤治療中的應用等方面具有一定的優(yōu)勢，開展了一些具有特色的研究。湘雅醫(yī)院開發(fā)的納米復合微針貼片，整合近距離放療與光熱治療，可穿透皮下組織清除殘留腫瘤細胞，同時促進傷口愈合，為術后管理提供新策略。新興熱點研究領域國際：在新型免疫檢查點抑制劑的研發(fā)、免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合應用等方面是新興熱點研究領域。側(cè)重新型免疫聯(lián)合療法（如LAG-3抑制劑）及細胞療法，覆蓋人群更廣。中國：在黑色素瘤的免疫治療聯(lián)合局部治療、免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療等方面是新興熱點研究領域。國內(nèi)研究更聚焦于本土高發(fā)亞型（如肢端、黏膜型），并依托國產(chǎn)PD-1藥物快速推進臨床轉(zhuǎn)化；綜上所述，國際上惡性黑色素瘤的學科發(fā)展呈現(xiàn)出多元化、綜合化的趨勢，免疫治療、靶向治療和細胞療法等是研究的熱點方向。我國在黑色素瘤的研究和治療方面取得了一定的成績，但也存在一些不足之處，需要加強基礎研究、提高臨床研究質(zhì)量和改善藥物可及性等方面的工作，以推動我國惡性黑色素瘤學科的發(fā)展。同時，國內(nèi)外在惡性黑色素瘤的研究和治療方面各有優(yōu)勢，應加強合作與交流，共同提高黑色素瘤的治療效果和患者的生存率。參考文獻（向上滑動閱覽）?[1]CentenoPP,PavetV,MaraisR.Thejourneyfrommelanocytestomelanoma[J].NatRevCancer,2023,23(6):372-390.?[2]張學軍等.皮膚性病學[M].人民衛(wèi)生出版社,2018.?[3]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)黑色素瘤診療指南-2024[M].人民衛(wèi)生出版社,2024.?[4]LongGV,SwetterSM,MenziesAM,etal.Cutaneousmelanoma[J].Lancet,2023,402(10400):485-502.?[5]BrayF,LaversanneM,SungH,etal.Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):229-263.?[6]MilletA,MartinAR,RoncoC,etal.MetastaticMelanoma:InsightsIntotheEvolutionoftheTreatmentsandFutureChallenges[J].MedResRev,2017,37(1):98-148.?[7]SunJ,DingJ,YueH,etal.Hypoxia-inducedBNIP3facilitatestheprogressionandmetastasisofuvealmelanomabydrivingmetabolicreprogramming[J].Autophagy,2025,21(1):191-209.?[8]WenY,WangH,YangX,etal.Pharmacologicaltargetingofcaseinkinase1deltasuppressesoncogenicNRAS-drivenmelanoma[J].NatCommun,2024,15(1):10088.?[9]DingT,XuH,ZhangX,etal.Prohibitin2orchestrateslongnoncodingRNAandgenetranscriptiontoacceleratetumorigenesis[J].NatCommun,2024,15(1):8385.[10]ChenX,KangR,KroemerG,etal.Broadeninghorizons:theroleofferroptosisincancer[J].NatRevClinOncol,2021,18(5):280-296.[11]ZhouQ,MengY,LiD,etal.Ferroptosisincancer:Frommolecularmechanismstotherapeuticstrategies[J].SignalTransductTargetTher,2024,9(1):55.[12]MengY,ZhouQ,DianY,etal.Ferroptosis:ATargetableVulnerabilityforMelanomaTreatment[J].JInvestDermatol,2025.[13]ZhouQ,DianY,HeY,etal.Propafenonefacilitatesmitochondrial-associatedferroptosisandsynergizeswithimmunotherapyinmelanoma[J].JImmunotherCancer,2024,12(11).[14]HanahanD,CoussensLM.Accessoriestothecrime:functionsofcellsrecruitedtothetumormicroenvironment[J].CancerCell,2012,21(3):309-322.[15]VandereykenK,SifrimA,ThienpontB,etal.Methodsandapplicationsforsingle-cellandspatialmulti-omics[J].NatRevGenet,2023,24(8):494-515.[16]StahlPL,SalmenF,VickovicS,etal.Visualizationandanalysisofgeneexpressionintissuesectionsbyspatialtranscriptomics[J].Science,2016,353(6294):78-82.[17]LiuH,GaoJ,FengM,etal.Integrativemolecularandspatialanalysisrevealsevolutionarydynamicsandtumor-immuneinterplayofinsituandinvasiveacralmelanoma[J].CancerCell,2024,42(6):1067-1085.[18]WeiC,SunW,ShenK,etal.Delineatingtheearlydisseminationmechanismsofacralmelanomabyintegratingsingle-cellandspatialtranscriptomicanalyses[J].NatCommun,2023,14(1):8119.[19]ShiH,TianH,ZhuT,etal.Single-cellsequencingdepictstumorarchitectureandempowersclinicaldecisioninmetastaticconjunctivalmelanoma[J].CellDiscov,2024,10(1):63.[20]FridmanWH,ZitvogelL,Sautes-FridmanC,etal.Theimmunecontextureincancerprognosisandtreatment[J].NatRevClinOncol,2017,14(12):717-734.[21]YinT,WangG,WangL,etal.BreakingNGF-TrkAimmunosuppressioninmelanomasensit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龜頭或陰莖長了痣，切還是不切？（二）半年前，我發(fā)表了一篇關于龜頭或陰莖部位色素痣，需不需要切除的文章（龜頭或陰莖長了痣，切還是不切？）。很多患者朋友看到后前來咨詢。大部分的色素痣都是良性的，可以密切隨訪觀察。也有很多患者朋友出于謹慎考慮，選擇了預防性切除，也獲得了非常好的效果。不幸的是，在眾多的患者當中，有少部分患者的色素痣發(fā)生了惡變，表現(xiàn)為黑斑面積變大，增厚，顏色不均勻，甚至出現(xiàn)破潰現(xiàn)象。其中一位患者，2年前龜頭在藥物過敏之后出現(xiàn)了一處色素痣，逐漸增大增厚，顏色變得不均勻，邊界不清晰，形狀也不對稱。來到門診后，他接受了皮膚鏡的檢查，皮膚鏡下表現(xiàn)出了很多黑色素瘤的特點。對于這種明顯惡變的黑色素瘤，外觀就不是首先考慮的因素。我們?yōu)榛颊哌M行了擴大切除，同時考慮到該部位比較特殊，也對局部器官進行了最大限度的保護。術后采用免疫治療等輔助治療方式繼續(xù)鞏固該患者的治療效果。針對粘膜黑色素瘤，它的發(fā)病率在亞洲人群中為黑色素瘤的第二位（占22.6%）。相對于皮膚黑色素瘤來說，粘膜黑色素瘤更容易侵犯血管，也更容易出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，所以術后的輔助治療也非常關鍵。需要密切隨訪，監(jiān)測病情。溫廣東醫(yī)生的科普號
甲下黑色素瘤病例報告一、病例報告1、臨床資料姓名xxx男57歲?主訴：左手示指甲下病變4年余現(xiàn)病史：患者于2020年初無意中發(fā)現(xiàn)左手示指指甲縱行條紋，四年后指甲縱行條紋寬度增加,顏色加深，遂于2024年6月就診于xx市中心醫(yī)院皮膚科，活檢確診為“甲下黑素瘤”，建議行“局部擴大切除術”。2024年7月10日就診于xx省腫瘤醫(yī)院，7月12日行“左示指瘤床擴大切除術+拔甲+冰凍+植皮術”，術中取病灶上、下、內(nèi)、外切緣送冰凍，結(jié)果回報：（上、下、內(nèi)、外切緣）切片內(nèi)均未見明確惡性證據(jù)。手術后五月余發(fā)現(xiàn)左手示指術區(qū)出現(xiàn)黑色斑點，遂就診于中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院建議行截肢處理。2024年12月17日就診于山西醫(yī)大二院骨科顯微手外科專家門診，以“左手示指甲下黑素瘤術后復發(fā)”收住入院，于2024年12月25日行“左手示指近節(jié)遠端截指”，術中標本與近側(cè)切緣送病檢，結(jié)果待回報。2、第一次手術前活檢報告：xx醫(yī)院活檢：2024.6.25考慮甲下黑素瘤，建議進一步免疫組化MelanA、SOX-10、P16、PRAME明確診斷。免疫組化光鏡所見：MelanA、SOX-10、P16：陽性；PRAME：陰性。3、第一次手術后病理檢查報告：xx省腫瘤醫(yī)院病理檢查：2024.7.9（左食指甲下）鱗狀上皮基底層小灶黑素細胞不典型增生，伴上皮內(nèi)生長，結(jié)合原單位免疫組化，不除外原位肢端黑素瘤可能。《上、下、內(nèi)、外切緣）切片內(nèi)均未見明確惡性證據(jù)。4、第二次手術前檢查資料2024年12月山西醫(yī)大二院骨科顯微手外科病區(qū)?超聲檢查報告單（篩查轉(zhuǎn)移）檢查項目：肝、膽、胰、脾（特疾），雙腋窩（特疾），雙鎖骨上（特疾）。超聲描述：雙側(cè)鎖骨上未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。雙側(cè)腋窩未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。肝臟大小形態(tài)正常，光點分布尚均勻，肝實質(zhì)內(nèi)見數(shù)枚無回聲結(jié)節(jié)，較大的約26mm23mm（右肝），邊界清。肝右葉另見高回聲結(jié)節(jié)，大小約6mm7mm，邊界清。肝內(nèi)血管走行清，門脈內(nèi)徑正常，CDFI示：血流未見明顯異常。膽囊大小正常，壁尚光滑，膽囊內(nèi)未見明顯異?；芈暋Ｄ懣偣芪匆姅U張。胰腺大小、形態(tài)未見異常，未見明顯異常腫塊，主胰管不擴張。脾臟未見腫大，未見明顯異常腫塊。超聲提示（僅供參考）：1.肝多發(fā)囊腫2.右肝結(jié)節(jié)（血管瘤考慮）?CT胸部薄層平掃（篩查轉(zhuǎn)移）診斷結(jié)果Diagnosis1.兩肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)，建議復查。2.兩肺少量慢性炎癥及纖維灶。3.右肺上葉肺大泡。4.兩側(cè)第3、4肋骨皮質(zhì)形態(tài)扭曲，請結(jié)合外傷史。5.冠脈少許鈣化斑。6．胸1椎體左側(cè)附件致密影，考慮良性。附見：肝內(nèi)多發(fā)低密度灶。?MR左手診斷結(jié)果Diagnosis左側(cè)第2指遠節(jié)指骨區(qū)域小片狀異常信號，請結(jié)合臨床。5、第二次手術@截指手術”后病理檢查結(jié)果待回報山西醫(yī)大二院骨科顯微手外科病區(qū)。二、討論?甲下黑色素瘤（Subungualmelanoma）是以指甲及其周圍組織為主要受累部位的惡性腫瘤，約占所有黑色素瘤患者的0.7%~3.5%，是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤。本病好發(fā)于成年人，兒童發(fā)生甲下黑素瘤非常罕見。（一）病因⒈基因因素GeneticFactors：研究表明某些惡性黑色素瘤的發(fā)生與位于9p的抑癌基因P16的缺失有關。2.局部病毒感染和機體免疫功能低下LocalViralInfectionandLowImmuneFunction：3.甲床外傷NailBedInjury:機械性損傷可導致甲床局部破裂,甲板剝脫,繼而引發(fā)感染,一系列刺激可能導致局部癌變。（二）臨床表現(xiàn)1、好發(fā)部位PredilectionSite：拇指、踇趾及食指等。2、初期InitialTageofDisease：可見指（趾）甲出現(xiàn)一條縱向的褐色條紋，邊界模糊不清且易出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良。3、后期TerminalStageofDisease：形成潰瘍結(jié)節(jié)性損害，或累及甲周皮膚，即Hutchinson征陽性。Hutchinson征：縱行黑甲伴甲皺襞或甲下皮膚的色素沉著。該征被認為是診斷甲下黑色素瘤重要的臨床標志。（三）診斷1、患者病史及趾(指)甲局部表現(xiàn)MedicalHistoryandLocalSymptoms:2、全身檢查PhysicalExamination:?體表彩超—局部淋巴結(jié)?胸腹部彩超、CT、ECT等—遠處轉(zhuǎn)移?????????3、Levit等提出甲下黑色素瘤的ABCDEF診斷方案:A（age）即年齡,多為成人，尤以50~70歲中老年人好發(fā)，＜12歲者罹患甲下黑素瘤者十分罕見。B(band)即甲板縱線寬度達3mm，顏色不均一，邊界模糊。C(change)即甲損變化很快，經(jīng)充分治療后指甲毀損情況無改善。D(digit)即受累甲以拇指、踇趾及食指為主。E(extension)即甲周皮膚受累，Hutchinson征陽性。F(familyhistory)即有發(fā)育不良痣綜合征或黑素瘤家族史。【Hutchinson征（Hutchinson′ssign）是甲周皮膚或甲皺襞的色素沉著，若僅見于皮膚鏡下，則稱為微Hutchinson征。對應的組織病理學改變?yōu)楹谒亓黾毎鲋?，提示病變?yōu)榧缀谒亓?，且可能在一定程度上反映惡性黑素瘤的Breslow厚度】4、病理診斷Pathologicalexamination:?黑色素瘤細胞的病理特點PathologicalCharacteristicsofMelanomaCells:黑素瘤細胞呈異型性，細胞大小、形態(tài)不一，以梭形細胞和上皮樣細胞為主,胞核大，可見到核分裂及明顯核仁，胞質(zhì)內(nèi)可含有色素顆粒。?免疫組化??S-100蛋白、SOX-10、Melan-A?Vimentin、HMB45和酪氨酸酶等特異性標志物進行免疫過氧化酶染色，可有助于診斷。S-100蛋白：敏感性強，特異性差。MelanA?SOX-10、HMB45、MITF和酪氨酸酶等：敏感性差且強度不一，但是特異性強。?因此，同時選用２～３個上述標志物，再加上S-100蛋白，以提高惡性黑色素瘤的檢出率。（四）治療外科手術SurgicalOperation：治療甲下黑色素瘤的最主要方法，但放療、化療、生物治療及靶向治療等輔助治療也是不可或缺的治療手段。??1、手術前檢查?物理檢查-其他皮膚病變，肘部和腋窩淋巴結(jié)有否腫大；胸部X片?胸部CTECT肝功以判斷有否遠隔部位轉(zhuǎn)移。?若年齡超過16歲，甲母痣惡變幾率會大幅度上升，建議手術切除。?建議：超過2月甲下色素沉著，應手術局部活檢（易激惹），一旦確診需行外科手術治療。2、主要手術方式：局部擴大切除手術、超關節(jié)截指(趾)術、序列截指(趾)術、區(qū)域淋巴清掃術。?局部擴大手術Locallyenlargedoperation：主要適用于原位甲下黑色素瘤，切緣輻射半徑>5mm，深度包括甲板、甲床、甲母質(zhì)、骨膜及淺層指骨?？刹捎弥泻駥踊蚱て浦驳冗M行修復。?超關節(jié)截指趾術Overarticularosteotomy(fingerortoe):截除平面位于掌指關節(jié)或跖趾關節(jié)。無淋巴轉(zhuǎn)移者，可選擇此法。遠期效果優(yōu)于局部擴大手術。??序列截指趾術Sequencetruncation(fingerortoe)：截除平面位于掌腕關節(jié)或跖跗關節(jié)。??區(qū)域淋巴清掃Regionallymphnodedissection:???術前體表彩超發(fā)現(xiàn)有淋巴轉(zhuǎn)移者，需同時進行淋巴清掃。若患者合并淋巴轉(zhuǎn)移，超關間關節(jié)截指(趾)術與序列截指(趾)術預后無明顯差異。?使在沒有正式的前哨淋巴結(jié)活檢的情況下也應立即進行淋巴結(jié)切除術。MortonDL,ThompsonJF,CochranAJ,etal.Sentinel-nodebiopsyornodalobservationinmelanoma.?3、輔助治療：如果甲下黑色素瘤術后或術前已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，此時，通常需要行化療、生物治療、放療、靶向治療等輔助方法進一步治療。?化療chemotherapy:化療藥物是細胞毒類藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷正常細胞?；煶喜盒?、嘔吐、粘膜損傷、骨髓抑制、肝腎功能損傷等副反應，通過處理一般可以控制?！紫潞谏亓鰧煵皇呛苊舾校瑔渭兓煰熜Р?。?生物治療（也叫免疫治療)BiologicalTherapy（immunotherapy):就是通過直接或間接激活機體的免疫系統(tǒng)來抑制或殺滅腫瘤。1）過繼免疫效應細胞治療Adoptiveimmuneeffectorcelltherapy：???通過血液分離的方法獲得部分淋巴細胞進行體外培養(yǎng)擴增，再次回輸給患者來增強機體的細胞免疫功能，發(fā)揮其腫瘤殺傷作用。2）腫瘤浸潤淋巴細胞治療Tumorinfiltratinglymphocytetreatment：??從切除的腫瘤組織或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中分離獲得淋巴細胞，經(jīng)過誘導活化、大量擴增后回輸給病人。從而對腫瘤細胞進行特異性殺傷，但對正常組織細胞則無殺傷作用。??靶向治療Targetedtherapy：是目前治療的熱點，主要針對腫瘤細胞生長通路或腫瘤血管生成過程中的某些關鍵靶點，通過特異阻斷腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移來抑制或殺滅腫瘤。特點是使用方便、副反應較輕，但是價格昂貴。??放療radiotherapy：?1）放療是利用高能量射線殺死腫瘤細胞，一般認為甲下黑色素瘤對放療不敏感。2）黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、反復淋巴結(jié)復發(fā)，放療可以使腫瘤縮小和減輕癥狀。??總結(jié)：1、甲下黑色素瘤發(fā)病率低，但惡性程度高，5年生存率低，北京積水潭醫(yī)院報道5年生存率為33.3%(18例)。2、甲下黑色素瘤預后與”延遲診斷”、組織浸潤深度、局部潰瘍的發(fā)生有關。3、延遲診斷主要原因是SM表現(xiàn)的多樣性，對疾病認識不足以及組織病檢取材不充分。4、由于SM原發(fā)病灶侵襲深度及范圍術前是未知的，因而導致治療的復雜性，直接影響患者預后。5、甲下黑色素瘤常侵犯甲基質(zhì)，易誤診為甲下血腫。生長2月以上可掀起指甲，切取斷層病變活檢。如確診可帶邊緣切除甲基質(zhì)內(nèi)病變，深達骨骼，自體足趾甲床移植或皮片移植。山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院骨科顯微手外科2024年12月26日于太原聯(lián)系方式山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院骨顯微手外科?特需骨科門診地點：山大二院體檢中心二樓特需骨科門診時間：周一下午（梁炳生主任醫(yī)師）專家門診地點：山大二院門診南1層骨科1017診室專家門診時間：周二上午（梁炳生主任醫(yī)師）預約掛號：“健康山西網(wǎng)”預約掛號預約加號：“好大夫網(wǎng)”預約加號病房地點：山大二院住院部3號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