1 / 34《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)通訊作者：侯金林廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心；魏來(lái)北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB 其他治療方法和策略請(qǐng)參閱相關(guān)的指南和共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005 年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1 版）， 并于2010 年第1 次修訂。近5 年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)CHB 的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南再次修訂。本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在CHB 診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能涵蓋或解決CHB 診治及管理中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B 和C 三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1 和2 兩個(gè)級(jí)別（表1，根據(jù)GRADE 分級(jí)修訂）表1 推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)級(jí)別詳細(xì)說(shuō)明證據(jù)級(jí)別A 高質(zhì)量進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心B 中等質(zhì)量進(jìn)一步研究有可能對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C 低質(zhì)量進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變推薦等級(jí)1 強(qiáng)推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見(jiàn)；2 弱推薦證據(jù)價(jià)值參差不齊，推薦意見(jiàn)存在不確定性，或推薦的治療意見(jiàn)可能會(huì)有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級(jí)的推薦一、術(shù)語(yǔ)慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染(chronic HBV infection) —HBsAg 和（或）HBV DNA 陽(yáng)性6 個(gè)月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB) —由HBV 持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg 陽(yáng)性CHB 和HBeAg 陰性CHB。2 / 34HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB) —血清HBsAg 陽(yáng)性、HBeAg 陽(yáng)性、HBVDNA 陽(yáng)性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。HBeAg 陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)—血清HBsAg 陽(yáng)性，HBeAg 陰性，HBVDNA 陽(yáng)性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 陽(yáng)性，HBeAg 陰性，HBVDNA 低于檢測(cè)下限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月，ALT 均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評(píng)分< 4 分或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)—既往有急性或CHB 病史，HBsAg 陰性，抗HBs 陽(yáng)性或陰性，抗-HBc 陽(yáng)性，HBV DNA 低于檢測(cè)下限，ALT 在正常范圍。慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)—排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。乙型肝炎再活動(dòng)(reactivation of hepatitis B)—在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性且≥100 IU/mL，缺乏基線HBVDNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)—既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。HBeAg 逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)—既往HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學(xué)應(yīng)答(histological response)—肝組織炎癥壞死降低≥2 分，且無(wú)肝纖維化評(píng)分的增高；或按Metavir 評(píng)分，肝纖維化評(píng)分降低≥1 分。完全應(yīng)答(complete response) —持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽(yáng)轉(zhuǎn)。臨床治愈(clinical cure)－持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織病變輕微或無(wú)病變。原發(fā)性無(wú)應(yīng)答(primary nonresponse)－核苷（酸）類藥物（nucleos(t)ide analogs, NAs）治療依從性良好的患者，治療12 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周時(shí)HBVDNA 較基線下降幅度＜2 log10 IU/mL。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)－NAs 抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24 周時(shí)HBV DNA 較基線下降幅度＞2 log10 IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)—治療過(guò)程中，血清HBV DNA 低于檢測(cè)下限。病毒學(xué)突破(virological breakthrough)—NAs 治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA 水平比治療中最低點(diǎn)上升1 個(gè)log 值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1 個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)加以確定，可有或無(wú)ALT 升高。病毒學(xué)復(fù)發(fā)(viral relapse)－獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1 個(gè)月兩次檢測(cè)HBV DNA均>2 000 IU/mL。臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)－病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2×ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response)－停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限。耐藥(drug resistance)— 檢測(cè)到和NAs 相關(guān)的HBV 耐藥基因突變， 稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對(duì)兩種不同類別的NAs 耐藥，稱為3 / 34多藥耐藥(multidrug resistance)。二、流行病學(xué)和預(yù)防流行病學(xué)HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20 億人曾感染HBV，其中2.4 億人為慢性HBV 感染者1，每年約有65 萬(wàn)人死于HBV 感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為30%和45%2, 3。我國(guó)肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV 感染明顯減少，以及感染HBV 人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg 陰性CHB 患者的比例有所上升5。2006 年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1~59 歲一般人群HBsAg 攜帶率為7.18%6, 7。據(jù)此推算，我國(guó)有慢性HBV 感染者約9300 萬(wàn)人，其中CHB 患者約2000 萬(wàn)例8。2014 年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）對(duì)全國(guó)1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播9。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施了嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播10。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應(yīng)用，母嬰傳播已明顯減少10。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播9。預(yù)防（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒11，其次為嬰幼兒，15 歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 陽(yáng)性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1 和6 個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，在1個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)注射第2 和第3 針疫苗。新生兒接種第1 針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%12。對(duì)HBsAg 陽(yáng)性母親所生新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率13,14。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽(yáng)性母親的哺乳10。HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關(guān)鍵因素13。HBV DNA 水平較高（106IU/mL）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對(duì)這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用口服抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA 水平降低，進(jìn)一步提高母嬰阻斷成功率14-17。具體請(qǐng)參見(jiàn)“特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)－妊娠相關(guān)情況處理”。對(duì)HBsAg 陰性母親所生新生兒可用10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（Chinese hamster ovary, CHO）重組乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種3 針20μg 重組4 / 34酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO 重組乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3 針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12 年18，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10< p="">mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫19。（二）意外暴露后預(yù)防當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：1．血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3 個(gè)月和6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查。2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽(yáng)性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/L 或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗(20g)，于1 個(gè)月和6 個(gè)月后分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗(各20 g)。（三）對(duì)患者和攜帶者的管理對(duì)已經(jīng)確定的HBsAg 陽(yáng)性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該三種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA 水平，與血清ALT、AST 或膽紅素水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本指南“患者的隨訪管理”。對(duì)慢性HBV 感染者及非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。（四）切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括針灸的針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，杜絕共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg 陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg 陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。推薦意見(jiàn)1：對(duì)HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗（A1）推薦意見(jiàn)2：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg 重組酵母或20μg CHO 重組乙型肝炎疫苗（A1）推薦意見(jiàn)3：新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽(yáng)性母親的哺乳（B1）推薦意見(jiàn)4：對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3 針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg 、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65 ℃ 10 h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘5 / 34伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的細(xì)胞膜受體20。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰) 期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，對(duì)慢性感染起重要作用。HBV至少有9 個(gè)基因型（A~J）21，我國(guó)以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和α干擾素(IFN-α)治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC22-24。HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)IFN-α治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要意義25-27。四、自然史及發(fā)病機(jī)制自然史HBV 感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV 者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5 歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染28。我國(guó)HBV 感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。嬰幼兒期HBV 感染的自然史一般可人為劃分為4 個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非) 復(fù)制期和再活動(dòng)期29。免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 陽(yáng)性，HBV DNA 水平高，ALT 正常，肝組織無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展30。免疫清除期：血清HBV DNA 水平>2 000 IU/mL，ALT 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。低(非) 復(fù)制期：血清HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性，HBV DNA 水平低或檢測(cè)不到，ALT正常，肝組織無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC 的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。再活動(dòng)期：5%~15%的非活動(dòng)期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg 陰性，抗-HBe 陽(yáng)性，HBV DNA 水平常>20 00 IU/mL，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg 陰性CHB31。也可再次出現(xiàn)HBeAg 陽(yáng)轉(zhuǎn)。并非所有HBV 感染者都經(jīng)過(guò)以上四期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期而直接進(jìn)入免疫清除期。自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%。年齡<40 歲、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者發(fā)生率較高29, 32。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg 清除33。有研究顯示，HBsAg 消失10 年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA34。HBsAg 消失時(shí)患者年齡>50 歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV 感染者，盡管發(fā)展為HCC 的概率低，但仍可能發(fā)生35。CHB 患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%36，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)年齡>40 歲37 和ALT 持續(xù)升高38），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL），HBeAg 持續(xù)陽(yáng)性39，C 基因型，合并HCV、HDV 或HIV 感染以及環(huán)境（酒精和肥胖）36, 40。代償性肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償性肝硬化5 年生存率為14%～35%36。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發(fā)生率為0.5%～1.0%36，肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3%～6%41-43。發(fā)生HCC 和肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC 病史、血清HBsAg 高水平，以及黃曲霉毒素均與HCC 發(fā)生相關(guān)36, 40, 44-48。較低的HBsAg 水平常反映宿主對(duì)HBV 復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對(duì)于HBeAg 陰性、HBVDNA 低水平（<2000 IU/mL）、B 或C 基因型的HBV 感染者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000IU/mL）與HCC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)47, 48。6 / 34發(fā)病機(jī)制CHB 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV 不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是CHB 患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC 的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV 感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷49, 50。HBV 可通過(guò)自身HBeAg 和HBx 等多種蛋白成分，通過(guò)干擾Toll-樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid induciblegene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來(lái)抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB 患者常表現(xiàn)為髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mDc)、漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC 存在成熟障礙，pDc 產(chǎn)生IFN-的能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特異性免疫應(yīng)答在HBV 清除中起主要作用51。主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV 基因復(fù)制和表達(dá)52。慢性感染時(shí)，HBV 特異性T 淋巴細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T 淋巴細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制53。五、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）HBV 血清學(xué)檢測(cè)HBV 血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 陽(yáng)性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV 有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 陽(yáng)性多見(jiàn)于急性乙型肝炎及CHB 急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是IgG 型抗體，只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。在HBeAg 陽(yáng)性的CHB 患者中，基線抗-HBc 定量對(duì)聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和NAs 治療的療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值54, 55。血清HBsAg 定量檢測(cè)可用于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后9, 56, 57。（二）HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)1．HBV DNA 定量檢測(cè)：主要用于判斷慢性HBV 感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。建議采用靈敏度和精確度高的實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative PCR)法。2．HBV 基因分型和耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法；（2）基因序列測(cè)定法；（3）線性探針?lè)聪螂s交法。（三）生物化學(xué)檢查1. 血清ALT 和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST ）：血清ALT 和AST 水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT 和AST 下降的“膽酶分離”分離現(xiàn)象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。4. 凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：PT 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值。5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要來(lái)自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性7 / 34活動(dòng)性肝炎及肝硬化失代償時(shí)僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時(shí)可以顯著升高。6. 血清堿性磷酸酶（ALP）： ALP 經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP 產(chǎn)生過(guò)多或排泄受阻時(shí)，均可使血中ALP 發(fā)生變化。臨床上常借助ALP 的動(dòng)態(tài)觀察來(lái)判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。7. 總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會(huì)出現(xiàn)異常，TBA 就會(huì)升高。8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP 及其異質(zhì)體是診斷HCC 的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP 升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT 和AST 的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析58-61。10. 維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ 誘導(dǎo)蛋白（ protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）：又名脫γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是診斷HCC 的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP 互為補(bǔ)充62-64。六、肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷1. APRI 評(píng)分： AST 和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratioindex, APRI）可用于肝硬化的評(píng)估。成人APRI 評(píng)分>2 分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計(jì)算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]65 。2. FIB-4 指數(shù)：基于ALT、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于CHB 患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=（年齡×AST）÷（血小板× ALT 的平方根）。3. 瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）：TE作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化66, 67；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對(duì)TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮在膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標(biāo)，將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能68, 69。TE的臨床應(yīng)用：膽紅素正常且沒(méi)有進(jìn)行過(guò)抗病毒治療者肝硬度測(cè)定值（LSM）≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×ULN時(shí)為10.6 kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM<10.6< p="">kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4kpa可排除進(jìn)展性肝纖< p="">維化；LSM 在7.4～9.4 kPa患者可以考慮肝組織活檢。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM在6.0～9.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝組織活檢69, 70。七、影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)CHB的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。（一）腹部超聲(US)檢查： 操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無(wú)占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。（二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）：目前是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。8 / 34（三）核磁共振（MRI 或MR）：無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT 和US。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT58。八、病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)CHB患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。CHB的病理學(xué)特點(diǎn)是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤(rùn)的炎細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見(jiàn)毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。盡管少數(shù)CHB可無(wú)肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。明顯的（significant fibrosis, Metavir分期≥ F2）和進(jìn)展期肝纖維化（advanced fibrosis, Metavir分期≥F3）進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)71, 72。免疫組化染色法可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA檢測(cè)73。CHB肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，推薦采用國(guó)際上常用的Metavir74評(píng)分系統(tǒng)(表2、3)。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)定肝組織膠原面積比例（collagenproportionate area，CPA）可以用于臨床試驗(yàn)的肝纖維化定量評(píng)價(jià)，但目前沒(méi)有用于臨床實(shí)踐75, 76。表2 Metavir 評(píng)分系統(tǒng)----肝組織炎癥活動(dòng)度評(píng)分界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死組織學(xué)活動(dòng)度（histologicactivity，A）*0（無(wú)） 0（無(wú)或輕度） 0（無(wú)）0 1（中度） 1（輕度）0 2（重度） 2（中度）1（輕度） 0，1 11 2 22（中度） 0，1 22 2 3（重度）3（重度） 0，1，2 3*組織學(xué)活動(dòng)度A 根據(jù)界面炎和小葉內(nèi)炎癥壞死程度綜合確定表3 Metavir 評(píng)分系統(tǒng)----肝組織纖維化分期評(píng)分病變纖維化分期（Fibrosis，F(xiàn)）無(wú)纖維化0匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)3肝硬化49 / 34九、臨床診斷根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：（一） 慢性HBV攜帶者多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，HBV DNA通常高水平，肝組織檢查無(wú)病變或病變輕微9, 57, 77, 78。（二） HBeAg陽(yáng)性CHB血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。（三） HBeAg陰性CHB血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。（四）非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者血清HBsAg 陽(yáng)性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性或陰性，HBV DNA 低于檢測(cè)下限或<200IU/ml，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月，ALT 和AST 均在正常范圍。肝組織檢查顯示：組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）評(píng)分< 4 或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。（五）隱匿性CHB血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有CHB的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過(guò)HBV DNA檢測(cè)，尤其對(duì)抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性者。（六）乙型肝炎肝硬化建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV 感染證據(jù)。通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等79。臨床上常根據(jù)有無(wú)主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償性肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償性肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴(yán)重并發(fā)癥80。為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)，可按五期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況，1 期：無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水；2期：有靜脈曲張，無(wú)出血及腹水；3 期：有腹水，無(wú)出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償性肝硬化，3至5期為失代償性肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、< p="">20%、50%和>60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)79, 81, 82。十、治療目標(biāo)治療的目標(biāo)：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過(guò)程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB 的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg 消失、并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織病變改善。10 / 34治療終點(diǎn)：（1） 理想的終點(diǎn)：HBeAg 陽(yáng)性與HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。（2） 滿意的終點(diǎn)：HBeAg 陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT 復(fù)常。（3） 基本的終點(diǎn)：如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 檢測(cè)不到）。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝臟疾病嚴(yán)重程度來(lái)決定78, 83, 84，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更具有臨床意義。對(duì)HBeAg 陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)ALT 水平升高后，可以考慮觀察3～6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT 持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件9, 80, 83, 85：（1）HBV DNA 水平：HBeAg 陽(yáng)性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相當(dāng)于105 拷貝/mL）；HBeAg 陰性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相當(dāng)于104 拷貝/m L）；（2）ALT 水平：一般要求ALT 持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；對(duì)持續(xù)HBV DNA 陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2 級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2 級(jí)以上（A1）。（2）ALT 持續(xù)處于1×ULN 至2 ×ULN 之間，特別是年齡>30 歲者，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。（3）ALT 持續(xù)正常（每3 個(gè)月檢查一次），年齡>30 歲，伴有肝硬化或HCC 家族史，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT 和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。需要特別提醒的是，在開(kāi)始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT 升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT 暫時(shí)性正常。十二、普通IFNα和PegIFN-α治療我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFN-α和PegIFN-α用于治療CHB。（一）普通IFNα和PegIFN-α治療的方案及療效普通IFN-α治療CHB 患者具有一定的療效。PegIFN-α相較于普通IFN-α能取得相對(duì)較高的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 抑制及生化學(xué)應(yīng)答率86。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg 陽(yáng)性的CHB 患者，采用PegIFN-α-2a 180μg/周治療48 周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，其中基線ALT 2～5 倍ULN 患者停藥24 周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT 5～10 倍ULN 患者為61.1%；停藥24 周時(shí)HBsAg 轉(zhuǎn)換率為2.3～3%80, 87。研究顯示，對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性的CHB，應(yīng)用PegIFN-α-2b 也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg 清除率80，停藥3 年HBsAg 清除率為11%88。對(duì)HBeAg 陰性CHB 患者(60%為亞洲人) 用PegIFN-α-2a 治療48 周，停藥隨訪24 周時(shí)11 / 34HBV DNA<2000 IU/mL 的患者為43%，停藥后隨訪48 周時(shí)為42%；HBsAg 消失率在停藥隨訪24 周時(shí)為3%，停藥隨訪至3 年時(shí)增加至8.7%80，停藥5 年增加至12%89。有研究顯示延長(zhǎng)PegIFN-α療程至2 年可提高治療應(yīng)答率90, 91，但考慮延長(zhǎng)治療帶來(lái)的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長(zhǎng)治療。PegIFN-α與NAs 聯(lián)合或序貫治療同步PegIFN-α與NAs 的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時(shí)HBeAg 轉(zhuǎn)換、HBsAg 清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢(shì)，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率92-94。另有研究顯示在PegIFN-α基礎(chǔ)上加用恩替卡韋（entecavir, ETV），并未提高HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg 清除率95。使用NAs 降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs 單藥在HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg 下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)96-100。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放研究顯示，HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者使用ETV 單藥治療9~36 個(gè)月并達(dá)到HBV DNA<1000 拷貝/mL 以及HBeAg <100< p="">PEIU/mL 的患者，序貫Peg-IFN-α-2a 治療48 周的患者相對(duì)較繼續(xù)使用ETV 單藥治療患者有較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg 清除率（8.5% vs. 0%）97； 另一項(xiàng)研究顯示HBeAg 陽(yáng)性患者接受NAs【拉米夫定（lamivudine, LAM）、ETV 或阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)】治療1~3 年后達(dá)到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 轉(zhuǎn)陰者，再接受PegIFN-α-2a 序貫治療48 周的HBsAg 清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和12.5%98。然而，上述二項(xiàng)研究中序貫使用PegIFN 治療可能帶來(lái)的更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。（二）IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素具有以下因素的HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者接受PegIFN-α治療HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：1) HBV DNA<2108 IU/mL; 2) 高ALT 水平；3) 基因型為A 或B 型；4)基線低HBsAg 水平；5) 肝組織炎癥壞死G2 以上；HBeAg 陰性CHB 患者尚無(wú)有效的治療前預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的因素78。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFN-α治療。治療過(guò)程中的預(yù)測(cè)因素HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者治療24 周HBsAg 和HBV DNA 的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素78。接受PegIFN-α治療，如果24 周HBsAg<1500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48 周可獲得較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率87。若經(jīng)過(guò)24 周治療HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL，建議停止PegIFN-α治療101， 改用NAs 治療。HBeAg 陰性CHB 患者治療過(guò)程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素89。如果經(jīng)過(guò)12 周治療后HBsAg 未下降且HBV DNA 較基線下降<2 Log10IU/mL，應(yīng)考慮停止PegIFN-α治療102, 103，改用NAs 治療。具體請(qǐng)參見(jiàn)“抗病毒治療推薦意見(jiàn)”。（三）IFN-α的不良反應(yīng)及其處理1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤ 0.75×109/L 和（或）血小板<< p="">50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L 和（或）血小板<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN-α。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低12 / 34者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療。3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-α，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。4．自身免疫現(xiàn)象：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN-α治療。（四）IFN-α治療的禁忌證IFN-α治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償肝性硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。IFN-α治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L 和（或）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L。十三、NAs 治療和監(jiān)測(cè)（一）五種NAs 藥物療效（表4 和5）1. ETVIII 期臨床試驗(yàn)ETV 治療48 周時(shí)，HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者中， HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 300拷貝/mL）率為67%、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復(fù)常率為68%、肝組織病變改善率為72%104。在HBeAg 陰性CHB 患者中，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 300 拷貝/mL）率為90%、ALT 復(fù)常率為78%、肝組織病變改善率為70%105。ETV 治療5 年的隨訪研究表明，HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 300 拷貝/mL）率94%，ALT 復(fù)常率為80%106。在NAs 初治CHB 患者中（HBeAg 陽(yáng)性或陰性），ETV 治療5 年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生LAM 耐藥的患者中，ETV 治療5 年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%107。應(yīng)用ETV 治療5 年的肝臟組織病理研究顯示，88%（55/57）獲得肝纖維化改善，40% (4/10)肝硬化逆轉(zhuǎn)71, 108。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。2.替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）III 期臨床試驗(yàn)表明，TDF 治療48 周時(shí)HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者中HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400拷貝/mL）率為76%、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT 復(fù)常率為68%。在HBeAg 陰性CHB 患者中HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為93%、ALT 復(fù)常率為76%109。TDF 治療5 年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak 評(píng)分為5 或6），經(jīng)5 年治療后，74%患者的Ishak 評(píng)分下降至少1 分72。經(jīng)過(guò)8 年TDF 治療，HBeAg 陽(yáng)性患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（< 400 拷貝/mL）率為98%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg 消失率為13%。HBeAg 陰性患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（<< p="">400 拷貝/mL）率為99.6%。未檢測(cè)到TDF 相關(guān)耐藥。在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生110。TDF 治療NAs 經(jīng)治患者48 周至168 周的研究顯示，無(wú)論是LAM 耐藥、ADV 耐藥、13 / 34ETV 耐藥，還是ADV 應(yīng)答不佳、LAM 和ADV 聯(lián)合耐藥等情況，TDF 都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好111-114。3. 替比夫定（telbivudine，LdT）國(guó)內(nèi)III 期臨床試驗(yàn)的52 周結(jié)果，以及全球多中心研究104 周結(jié)果均表明，LdT 抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM115, 116，但總體耐藥率仍然偏高?；€HBV DNA<109< p="">拷貝/mL 及ALT≥2ULN 的HBeAg 陽(yáng)性患者，或HBV DNA<107 拷貝/mL 的HBeAg 陰性患者，經(jīng)LdT 治療24 周時(shí)如達(dá)到HBV DNA﹤300 拷貝/mL，治療到1 年、2 年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率117LdT 的總體不良事件發(fā)生率和LAM 相似，但治療52 周和104 周時(shí)發(fā)生3~4 級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而LAM 組分別為3.1%和4.1%115, 116。有個(gè)案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。本品與IFN-α類合用時(shí)可致末稍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。4. ADV國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3和5年時(shí)，HBV DNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%118, 119。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療5年時(shí)的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%120ADV聯(lián)合LAM，對(duì)于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV的耐藥發(fā)生率更低121。ADV 長(zhǎng)期治療5 年時(shí)，血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者達(dá)3%，但血清肌酐的升高為可逆性118, 120。國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）要求警惕ADV 長(zhǎng)期使用后可能導(dǎo)致低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，易產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。5. LAM國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服LAM 100 mg 1 次/d，可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4 和5 年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35% 122。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，CHB 伴明顯肝纖維化和代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療3 年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC 的發(fā)生率123。失代償性肝硬化患者經(jīng)LAM 治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期124。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)122。14 / 34表4 HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）注：“—”. 無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；PegIFN. 聚乙二醇干擾素；LAM. 拉米夫定；LdT. 替比夫定；ETV. 恩替卡韋；ADV. 阿德福韋酯；TDF. 替諾福韋酯；ALT. 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶表5 HBeAg 陰性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）抗病毒藥物HBV DNA轉(zhuǎn)陰率ALT 復(fù)常率HBsAg 轉(zhuǎn)陰率參考文獻(xiàn)短期治療（48～52 周）PegIFN-2a 19 59 3 133LAM 72～73 71～79 0 129, 133, 134LdT 88 74 0 129ETV 90 78 0 105ADV 51～63 72～77 0 109, 135TDF 93 76 0 109長(zhǎng)期治療（2～8 年）PegIFN（停藥后3年）18 31 8 136LAM NA NA NA —LdT（2 年） 82 78 0.5 116ETV NA NA NA —ADV（5 年） 67 69 5 120TDF（8 年） 99 — 1.1 110抗病毒藥物HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBV DNA轉(zhuǎn)陰率ALT 復(fù)常率HBsAg 轉(zhuǎn)陰率參考文獻(xiàn)短期治療（48～52 周）PegIFN-2a 32 14 41 3 125PegIFN-2b 29 7 32 7 126LAM16～18 36～44 41～72 0～1104, 125,127-129LdT 22 60 77 0.5 129ETV 21 67 68 2 104ADV 12～18 13～21 48～54 0 130TDF 21 76 68 3 109長(zhǎng)期治療（2～8 年）PegIFN（停藥后3年）35 19 — 11 88LAM（5 年） 22 — 58 — 122LdT（2 年） 30 56 70 1.3 116ETV（5 年） — 94 80 5（2 年）131 106ADV（5 年） 29 55 77 — 132TDF（8 年） 31 98 — 13 11015 / 34注：“—”. 無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；PegIFN. 聚乙二醇干擾素；LAM. 拉米夫定；LdT. 替比夫定；ETV. 恩替卡韋；ADV. 阿德福韋酯；TDF. 替諾福韋酯；ALT. 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（二）NAs 治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療應(yīng)用NAs 治療CHB，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT研究117 2 年結(jié)果表明，對(duì)于LdT 治療早期應(yīng)答良好的患者(24 周HBV DNA＜300 拷貝/mL)繼續(xù)單藥治療，治療2 年88.6%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 拷貝/mL，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對(duì)于LdT 治療早期應(yīng)答不佳的患者（24 周HBV DNA≥300 拷貝/mL），加用ADV 優(yōu)化治療，2 年HBV DNA＜300 拷貝/mL 者為71.1%，耐藥率為0.5%。應(yīng)用優(yōu)化治療方案后，整體試驗(yàn)人群2 年HBV DNA＜300 拷貝/mL 者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來(lái)看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV 和TDF（非頭對(duì)頭比較）。（三）NAs 治療中的監(jiān)測(cè)1. 治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測(cè): （1）肝臟生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK 等，必要時(shí)可檢測(cè)血磷和乳酸；（4）無(wú)創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)；（5）如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢刺檢查。2. 密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。3. 少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs 總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生， 如腎功能不全（主要見(jiàn)于ADV 治療）、低磷性骨?。ㄖ饕?jiàn)于ADV 和TDF 治療）、肌炎（主要見(jiàn)于LdT 治療）、橫紋肌溶解（主要見(jiàn)于LdT）、乳酸酸中毒（可見(jiàn)于LAM、ETV 和LdT）等，應(yīng)引起關(guān)注。建議NAs 治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴相關(guān)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。4. 耐藥監(jiān)測(cè)：耐藥是NAs 長(zhǎng)期治療CHB 所面臨的主要問(wèn)題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡137。（四）NAs耐藥的預(yù)防和處理1．嚴(yán)格評(píng)估患者是否需要抗病毒治療：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT 正常、HBeAg 陽(yáng)性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者年齡<30 歲時(shí)，不宜開(kāi)始抗病毒治療。2．NAs 的選擇：初治時(shí)優(yōu)先推薦ETV 或TDF。3．治療中定期檢測(cè)HBV DNA 以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需要進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療（詳見(jiàn)表6）。對(duì)于NAs 發(fā)生耐藥者，改用PegIFN-α治療的應(yīng)答率較低138。表6.NAs 耐藥挽救治療推薦16 / 34耐藥種類推薦藥物L(fēng)AM或LdT耐藥換用TDF ，或加用ADVADV耐藥，之前未使用LAM 換用ETV，或TDF治療LAM/LdT耐藥時(shí)出現(xiàn)對(duì)ADV耐藥換用TDF，或ETV+ADVETV耐藥換用TDF，或加用ADV發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V） ETV+TDF，或ETV+ADV十四、抗病毒治療推薦意見(jiàn)及隨訪管理抗病毒治療推薦意見(jiàn)（一）HBeAg 陽(yáng)性CHB在HBV 感染自然史中，部分ALT 升高的HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者在隨訪過(guò)程中隨著肝內(nèi)炎癥活動(dòng)的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT 恢復(fù)正常139。因此，對(duì)于ALT升高的HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者可以先觀察3～6 個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT 持續(xù)升高，再考慮開(kāi)始抗病毒治療140。藥物選擇：推薦意見(jiàn)5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量>300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV治療；對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用ADV 的患者，如果治療24 周后病毒定量較基線下降<2 log10 IU/mL，改用ETV 或TDF117, 141（A1）。推薦療程：推薦意見(jiàn)6：NAs 的總療程建議至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測(cè)下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年（每隔6 個(gè)月復(fù)查1 次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)142-145（B1）。推薦意見(jiàn)7：IFN-和PegIFN-的推薦療程為1 年，若經(jīng)過(guò)24 周治療HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL，建議停止治療146，改用NAs 治療。（B1）。（二）HBeAg 陰性CHBHBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)147。藥物選擇：推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM 或LdT 的患者，如果治療24 周后病毒定量>300 拷貝/ml，改用TDF 或加用ADV治療；對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用ADV 的患者：如果治療24 周后病毒定量較基線下降<2 log10 IU/mL，改用ETV 或TDF 治療（A1）。推薦療程：推薦意見(jiàn)9：NAs 治療建議達(dá)到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測(cè)不到，再鞏固治療1 年17 / 34半（經(jīng)過(guò)至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥143, 148 （B1）。推薦意見(jiàn)10：IFN-和PegIFN- 的推薦療程為1 年。若經(jīng)過(guò)12 周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA 較基線下降< 2 Log10，建議停用IFN-103, 改用NAs 治療。（B1）。（三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。藥物選擇：推薦意見(jiàn)11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN-有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用149。（A1）?；颊叩碾S訪管理慢性HBV 攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者的隨訪慢性HBV 攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療140，但對(duì)于年齡超過(guò)35 歲、有HCC 家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)46。因此，對(duì)于HBV 攜帶者應(yīng)每3～6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B 超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時(shí)行肝活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg 陰性CHB的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)150，因此建議每6 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B 超和無(wú)創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。18 / 34圖1 慢性HBV 感染者管理流程圖19 / 34抗病毒治療過(guò)程中的患者隨訪抗病毒治療過(guò)程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應(yīng)。表7. 抗病毒治療過(guò)程中的檢查項(xiàng)目及頻率檢查項(xiàng)目IFN 治療患者建議檢測(cè)頻率NAs 治療患者建議檢測(cè)頻率血常規(guī)治療第1 個(gè)月每1～2 周檢測(cè)1 次，以后每月檢測(cè)1 次至治療結(jié)束每6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束生化學(xué)指標(biāo)每月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束每3～6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束HBV DNA 每3 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束每3～6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束HBsAg/抗HBs/HBeAg/抗HBe 每3 個(gè)月檢測(cè)1 次每6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束甲胎蛋白（AFP） 每6 個(gè)月檢測(cè)1 次每6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束肝硬度測(cè)定值（LSM） 每6 個(gè)月檢測(cè)1 次每6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束甲狀腺功能和血糖每3 個(gè)月檢測(cè)1 次，如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿?，建議應(yīng)每個(gè)月檢查甲狀腺功能和血糖水平根據(jù)既往病情決定精神狀態(tài)密切觀察，定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥狀和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停止治療并密切監(jiān)護(hù)根據(jù)既往病情決定腹部超聲每6 個(gè)月檢測(cè)1 次，肝硬化患者每3 個(gè)月檢測(cè)1 次。如B 超發(fā)現(xiàn)異常，建議行CT 或MRI 檢查每6 個(gè)月檢測(cè)1 次直至治療結(jié)束其他檢查根據(jù)患者病情決定服用LdT 的患者，應(yīng)每3～6 個(gè)月監(jiān)測(cè)肌酸激酶；服用TDF 或ADV 的患者應(yīng)每3～6 個(gè)月監(jiān)測(cè)肌酐和血磷20 / 34治療結(jié)束后的患者隨訪治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及HCC 的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1 次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3 個(gè)月檢測(cè)1次肝功能，HBV 血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1 年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對(duì)于持續(xù)ALT 正常且HBV DNA 低于檢測(cè)下限者，建議至少半年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超聲影像檢查。對(duì)于ALT 正常但HBV DNA 陽(yáng)性者，建議每6 個(gè)月進(jìn)行1 次HBV DNA 和ALT，AFP 和超聲影像檢查。對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP 和腹部超聲顯像，必要時(shí)做CT 或MRI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每l~2 年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)1. 無(wú)應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無(wú)應(yīng)答的患者，應(yīng)選用NAs重新治療（A1）。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療117, 141（A1）。對(duì)于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明151。2. 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過(guò)程中，大約有20%~50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素152。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動(dòng)153。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療154。對(duì)于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗HBc和HBV DNA，并評(píng)估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周開(kāi)始應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。155, 156（A1）。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)NAs治療至少6個(gè)月；若應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)NAs治療至少12個(gè)月。NAs停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測(cè)（A1）。3. HBV 和HCV 合并感染患者的治療HBV 合并HCV 感染要綜合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情況，采取不同治療方案。對(duì)HBV DNA 低于檢測(cè)下限，HCV RNA 可檢出者參照抗HCV 治療方案（A1）。HBV DNA 和HCV RNA 均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-和利巴韋林治療3 個(gè)月，如HBV DNA 下降<2log10 IU/mL 或升高，建議加用ETV 或TDF 治療；或換用抗HCV 直接作用抗病毒藥物并加用ETV 或TDF 治療（A1）9, 56, 157-159。4. HBV 和HIV 合并感染患者的治療對(duì)于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）（CD4+T 淋巴細(xì)胞＞500/μL），如符合CHB 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用PegIFN-或ADV 抗HBV 治療（C1）。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT 升高（1～2 倍ULN）的患者，建議肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估（B2）。CD4+T 淋巴細(xì)胞≤500/μL 時(shí)，無(wú)論CHB 處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始ART，優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF 加恩曲他濱（FTC）（A1）2, 160-162。對(duì)于正在接受ART 且治療有效的患者，若ART 方案中無(wú)抗HBV 藥物，則可加用NAs 或PegIFN-治療（C2）。21 / 34當(dāng)需要改變ART 方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前中斷抗HBV 的有效藥物（B1）。5. 乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭對(duì)HBsAg 陽(yáng)性或HBV DNA 陽(yáng)性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療（A1）3, 163-167，建議選擇ETV 或TDF（A1）?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿乳酸水平(C1)。6. 乙型肝炎導(dǎo)致的HCC對(duì)于HBV 相關(guān)的HCC 患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV 復(fù)制活躍。較多的研究顯示，HCC 肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA 水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)HCC 患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率168, 169。因此，對(duì)HBV DNA 陽(yáng)性的HCC 患者建議應(yīng)用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療(A1)。7. 肝移植患者對(duì)于HBV 相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV 作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs 治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對(duì)于移植肝HBV 再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，即移植前患者HBVDNA 不可測(cè)，可在移植前直接予ETV 或TDF 治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG（B1）170。對(duì)于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)(A1)170-172。對(duì)于已經(jīng)使用其他NAs 藥物的患者需密切監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案。HBV 相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）173。8. 妊娠相關(guān)情況處理有生育要求的CHB 患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IFN 或NAs 治療，以期在孕前6 個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施(A1)。對(duì)于妊娠期間CHB 患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF 或LdT 抗病毒治療(A1)。對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-治療，建議終止妊娠（B2）。如應(yīng)用口服NAs 藥物：若應(yīng)用的是妊娠B 級(jí)藥物(LdT 或TDF)或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療；若應(yīng)用的是ETV 和ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF 或LdT 繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）174, 175。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA 高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA 載量>2×106 IU/mL，在與患者充分溝通、知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始給予TDF、LdT 或LAM（A1）?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)（C2）。16, 176-178男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題：應(yīng)用IFN-治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6 個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs 治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。（C2）9．兒童患者兒童HBV 感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬22 / 34化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問(wèn)題。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN -（2~17 歲）、LAM（2~17 歲）、ADV（12~17 歲）、ETV（2~17 歲）和TDF（12~17 歲）。臨床試驗(yàn)表明普通IFN-治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN -用于兒童患者的推薦劑量為每周3 次，每次3~6 MU/m2體表面積，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2。但I(xiàn)FN-不能用于1 歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2~11 歲也可選用ETV 治療，12~17 歲可選用ETV 或TDF 治療(A1)。劑量參照美國(guó)FDA 和世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦意見(jiàn)(表8)9, 179-181。表8 兒童使用核苷（酸）類似物的推薦劑量藥物體質(zhì)量（Kg） 劑量(mg/d)ETV （年齡≥2 歲） 10～11 0.15>11～14 0.20>14～17 0.25>17～20 0.30>20～23 0.35>23～26 0.40>26～30 0.45>30 0.5TDF（年齡≥12 歲） ≥35 30010、腎功能損害患者NAs 抗病毒治療是HBV 相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。NAs 多數(shù)以藥物原型通過(guò)腎臟清除，因此，用藥時(shí)需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說(shuō)明書。對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV 或TDF。有研究提示LdT 可能具有改善估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）的作用，但其機(jī)制不明。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，推薦使用LdT 或ETV 治療(B1)9, 179-181推薦意見(jiàn)：推薦意見(jiàn)12： 經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFN-或PegIFN-治療無(wú)應(yīng)答的患者，可用NAs 再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs 治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1）推薦意見(jiàn)13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療和免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周開(kāi)始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV 或TDF。對(duì)HBsAg 陰性但抗HBc 陽(yáng)性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。（A1）推薦意見(jiàn)14：對(duì)于HBV 合并HIV 感染者，若CD4+T 淋巴細(xì)胞≤500/μL 時(shí)，無(wú)論CHB處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始針對(duì)艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF 加LAM，或TDF 加恩曲他濱（FTC）的方案（A1）。推薦意見(jiàn)15：對(duì)HBsAg 陽(yáng)性或HBV DNA 陽(yáng)性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF（A1）。推薦意見(jiàn)16：對(duì)HBV DNA 陽(yáng)性的HCC 患者建議應(yīng)用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV 或TDF 治療（A1）。23 / 34推薦意見(jiàn)17：對(duì)于移植前患者HBV DNA 不可測(cè)的HBV 再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV 或TDF 治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG（B1）。對(duì)于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。推薦意見(jiàn)18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF 或LdT 抗病毒治療（A1）。推薦意見(jiàn)19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-治療，建議終止妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B 級(jí)藥物(LdT 或TDF)或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF 或LdT 繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）。推薦意見(jiàn)20：為進(jìn)一步減少HBV 母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mＬ，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28 周開(kāi)始給予TDF、LdT 或LAM（A1）。可于產(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)（C2）。推薦意見(jiàn)21：對(duì)于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問(wèn)題。2~11 歲可選用IFN-或ETV 治療，12~17 歲可選用IFN-、ETV或TDF 治療(A1)推薦意見(jiàn)22：應(yīng)用NAs 治療HBV 相關(guān)腎小球腎炎，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV 或TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，推薦使用ETV 或LdT 治療（B1）。

病毒性肝炎防治知識(shí)要點(diǎn) 一、基本知識(shí) 1．病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見(jiàn)傳染病。 肝炎病毒可分為甲、乙、丙、丁、戊型。 甲肝和戊肝多為急性發(fā)病，一般預(yù)后良好；乙肝和丙肝病程復(fù)雜，遷延成慢性后可發(fā)展為肝硬化或肝癌。 各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，急性期以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主，部分病例出現(xiàn)黃疸；慢性感染者可癥狀輕微甚至無(wú)任何臨床癥狀。 二、病毒性肝炎的傳播途徑和預(yù)防 2．甲肝和戊肝經(jīng)消化道傳播，乙肝和丙肝經(jīng)血液、母嬰和性傳播。 甲肝和戊肝主要經(jīng)消化道傳播，水源或食物被污染可引起暴發(fā)流行。 乙肝和丙肝主要經(jīng)血液、母嬰和性傳播。例如，輸入被病毒污染的血液及血液制品，使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的注射器和針頭（如注射毒品等）、侵入性醫(yī)療或美容器具（如文身、穿耳孔等），共用剃須刀和牙刷；與感染者進(jìn)行無(wú)保護(hù)性行為；攜帶病毒的孕產(chǎn)婦可將病毒傳染給新生兒。 丁肝的傳播途徑與乙肝相似，與乙肝病毒同時(shí)或在乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上才能感染。 3．接種乙肝疫苗是預(yù)防乙肝最安全、有效的措施。 我國(guó)實(shí)施新生兒免費(fèi)接種乙肝疫苗，全程免疫需按“0，1，6月”免疫程序接種3針，其中第1針應(yīng)在出生后24小時(shí)內(nèi)盡早接種。 除新生兒外，成年高風(fēng)險(xiǎn)人群如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液及血液制品人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、經(jīng)常接受輸血及血液制品者、免疫功能低下者、職業(yè)易發(fā)生外傷者、乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性性行為者、有多個(gè)性伴者或注射吸毒者等也應(yīng)該接種乙肝疫苗。 4.乙肝母嬰阻斷措施可有效預(yù)防乙肝母嬰傳播。 乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性的孕產(chǎn)婦在妊娠或分娩的過(guò)程中，有可能將乙肝病毒傳染給胎兒或新生兒。感染時(shí)年齡越小，轉(zhuǎn)化為慢性病毒性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此開(kāi)展乙肝母嬰阻斷的意義重大。 乙肝表面抗原陽(yáng)性孕產(chǎn)婦應(yīng)確保住院分娩，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性孕產(chǎn)婦所生新生兒，應(yīng)在出生后24小時(shí)內(nèi)盡早接種首針乙肝疫苗，同時(shí)注射乙肝免疫球蛋白，并按照乙肝疫苗免疫程序完成后續(xù)劑次接種。 高乙肝病毒載量孕婦，可在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下接受規(guī)范的抗病毒治療。 5．注意飲食、飲水衛(wèi)生和接種疫苗，可有效預(yù)防甲肝和戊肝。 搞好環(huán)境衛(wèi)生，加強(qiáng)水源和糞便管理，改善供水條件；養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，飯前便后洗手，不吃生食，不飲生水，可有效預(yù)防甲肝和戊肝。 接種疫苗可有效預(yù)防甲肝和戊肝。甲肝疫苗已納入擴(kuò)大國(guó)家免疫規(guī)劃，對(duì)18月齡兒童給予免費(fèi)接種。食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)從業(yè)人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、集體生活人員等重點(diǎn)人群也應(yīng)接種甲肝疫苗。我國(guó)已有戊肝疫苗，可自費(fèi)自愿接種。 6．切斷傳播途徑，可有效預(yù)防丙肝。 目前尚無(wú)丙肝疫苗，但采取有效措施切斷傳播途徑，丙肝是可以預(yù)防的。 拒絕毒品，不共用針具注射毒品；杜絕非法采、供血；避免不必要的注射、輸血和使用血液制品；到正規(guī)的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射、輸血和使用血液制品，可大幅減少感染丙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)。 以下行為也可有效預(yù)防丙肝：不與他人共用針具或其他文身、穿刺等工具，不與他人共用剃須刀、牙刷等可能引起出血的個(gè)人用品；正確使用安全套，避免不安全性行為。 感染丙肝病毒的婦女如有生育意愿，最好在丙肝治愈后懷孕。 7.日常工作、生活接觸不傳播乙肝和丙肝。 乙肝和丙肝病毒不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常工作、學(xué)習(xí)和生活接觸，如握手、擁抱、在同一辦公室工作、共用辦公用品、住同一宿舍、在同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸不會(huì)感染乙肝或丙肝病毒。研究未發(fā)現(xiàn)乙肝和丙肝病毒經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播。 三、病毒性肝炎的檢測(cè) 8．有疑似病毒性肝炎癥狀或易感染人群，應(yīng)主動(dòng)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢查。 甲肝和戊肝多為急性發(fā)病，如有不潔飲食史或病人密切接觸史，并伴有疑似病毒性肝炎癥狀，如全身乏力、食欲減退、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適、尿色加深等，應(yīng)盡快到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診檢查。 建議易感染人群（如有輸血、創(chuàng)傷性治療、共用注射器、多性伴、器官移植、使用消毒情況不明的器具文身、文眉、修腳等行為的人員，艾滋病病毒感染者、乙肝和丙肝患者配偶或所生子女）和肝臟生化檢查不明原因異常者主動(dòng)到正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行乙肝和丙肝檢查，了解自身感染狀況，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。 四、病毒性肝炎的治療 9．病毒性肝炎患者應(yīng)遵從醫(yī)囑，進(jìn)行規(guī)范化治療，切忌自行停藥或輕信虛假?gòu)V告。 甲肝和戊肝絕大多數(shù)是急性病毒性肝炎，經(jīng)及時(shí)規(guī)范治療，多數(shù)患者半年內(nèi)可完全康復(fù)。少數(shù)重癥患者有肝衰竭危險(xiǎn)，應(yīng)予以重視。 乙肝容易轉(zhuǎn)為慢性，目前尚無(wú)有效藥物可完全清除乙肝病毒，但經(jīng)規(guī)范的抗病毒治療，可最大限度抑制病毒復(fù)制，延緩和減輕肝臟損害，阻止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生命?；颊邞?yīng)樹(shù)立信心、保持耐心，遵從醫(yī)囑、積極配合治療，并堅(jiān)持定期檢查，以確保治療效果。相反，任意選藥、隨意換藥、自行停藥，以及不按時(shí)復(fù)診檢查，均可能會(huì)引起病毒耐藥、病情反彈或復(fù)發(fā)。在診斷和治療過(guò)程中切勿輕信過(guò)度宣傳和虛假?gòu)V告，以免造成病情延誤和經(jīng)濟(jì)損失。 丙肝也容易轉(zhuǎn)為慢性，經(jīng)過(guò)規(guī)范全療程的抗病毒治療，絕大多數(shù)患者可治愈。 所有病毒性肝炎患者應(yīng)避免酗酒、吸煙、不合理用藥等加重肝臟損害的行為。 五、權(quán)利與義務(wù) 10．防治病毒性肝炎是全社會(huì)的共同責(zé)任。 目前我國(guó)病毒性肝炎防控形勢(shì)嚴(yán)峻，長(zhǎng)期積累的慢性病毒性肝炎患者基數(shù)較大，急性病毒性肝炎時(shí)有發(fā)生，傳播風(fēng)險(xiǎn)依然存在。防治病毒性肝炎，需要部門密切協(xié)作和社會(huì)公眾的理解、參與及支持。 11.應(yīng)努力消除對(duì)乙肝感染者的社會(huì)歧視。 《關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范入學(xué)和就業(yè)體檢項(xiàng)目 維護(hù)乙肝表面抗原攜帶者入學(xué)和就業(yè)權(quán)利的通知》要求，各級(jí)各類教育機(jī)構(gòu)、用人單位在公民入學(xué)、就業(yè)體檢中，不得要求開(kāi)展乙肝項(xiàng)目檢測(cè)，不得要求提供乙肝項(xiàng)目檢測(cè)報(bào)告，也不得詢問(wèn)是否為乙肝表面抗原攜帶者。各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不得在入學(xué)、就業(yè)體檢中提供乙肝項(xiàng)目檢測(cè)服務(wù)。各級(jí)各類教育機(jī)構(gòu)不得以學(xué)生攜帶乙肝表面抗原為理由拒絕招收或要求退學(xué)。除國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)核準(zhǔn)并予以公布的特殊職業(yè)外，健康體檢非因受檢者要求不得檢測(cè)乙肝項(xiàng)目，用人單位不得以勞動(dòng)者攜帶乙肝表面抗原為由予以拒絕招（聘）用或辭退、解聘。 12.病毒性肝炎感染者在享有權(quán)利的同時(shí)，也應(yīng)該承擔(dān)對(duì)他人和社會(huì)的義務(wù)。 病毒性肝炎感染者應(yīng)遵守《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》有關(guān)規(guī)定，依法接受疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)有關(guān)傳染病預(yù)防、控制措施，并如實(shí)提供有關(guān)情況；在治愈前或者在排除傳染病嫌疑前，不得從事法律、行政法規(guī)和國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門規(guī)定禁止從事的易使該傳染病擴(kuò)散的工作。 根據(jù)《公共場(chǎng)所衛(wèi)生管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》規(guī)定，公共場(chǎng)所經(jīng)營(yíng)者應(yīng)當(dāng)組織從業(yè)人員每年進(jìn)行健康檢查，從業(yè)人員在取得有效健康合格證明后方可上崗?；加屑赘巍⑽旄蔚娜藛T，治愈前不得從事直接為顧客服務(wù)的工作。

中國(guó)肝炎防治基金會(huì)組織開(kāi)展的乙肝治愈（珠峰）工程項(xiàng)目。“珠峰”項(xiàng)目旨在貫徹落實(shí)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》和《中國(guó)病毒性肝炎防治規(guī)劃（2017-2020年）》綱要；探索、優(yōu)化、完善慢乙肝臨床治愈路徑，更好地造福乙肝患者，努力實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織號(hào)召的2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。 中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》首次提出“臨床治愈”概念,即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答且乙肝表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無(wú)病變。通俗的說(shuō)，就是清除了表面抗原，獲得高水平的表面抗體，可以安全停藥。 南京市中醫(yī)院是此次“乙肝臨床治愈珠峰項(xiàng)目”江蘇省八家醫(yī)院中唯一入選的中醫(yī)院。市中醫(yī)院感染科擁有完善完備的肝病檢測(cè)診斷治療體系，采用多種中西醫(yī)結(jié)合的方法治療各類急慢性肝病，感染科團(tuán)隊(duì)將秉持著“珠峰項(xiàng)目”的精神和指示，不懈努力，為廣大肝病患者提供更加優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。 現(xiàn)應(yīng)肝基會(huì)要求開(kāi)展乙肝臨床治愈患者招募： 具體招募條件： 1、若您為慢性乙型肝炎患者，年齡在18-60歲； 2、目前正在使用核苷類似物藥物（恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等）治療的患者； 3、無(wú)干擾素治療禁忌癥的患者。 可能的獲益： 1.若您經(jīng)篩查后符合條件并進(jìn)入本研究，將有一定概率達(dá)到乙肝功能性治愈，實(shí)現(xiàn)安全停藥； 2.您將到得到專業(yè)感染科醫(yī)生的終身隨訪指導(dǎo)； 3.同時(shí)中國(guó)肝炎基金會(huì)乙肝治愈項(xiàng)目將免費(fèi)提供部分治療藥物。 具體聯(lián)系咨詢方式： 地址：南京市中醫(yī)院門診1樓 感染科門診 時(shí)間：周一到周五 (上午08:00-12:00 下午14:00-17:00) 聯(lián)系人：張彥亮、許巖、張慧 聯(lián)系方式：025-52276245 微信聯(lián)系可掃二維碼