類癌，從名稱理解，好像有種“另類”的感覺。的確，它屬于癌中的“非主流”，就像外語系里的“小語種”，相關(guān)的專業(yè)知識(shí)有些晦澀難懂，加上發(fā)病率不高，目前也沒有高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不管是同行之間的學(xué)術(shù)探討，還是醫(yī)患雙方關(guān)于病情的溝通交流都存在不同程度的困擾。首先看一個(gè)病例，患者女性，54歲，自2023年初“陽過”后一直感覺乏力，面部和頸部常有皮膚發(fā)紅、發(fā)燙的感覺，稍一活動(dòng)即感覺喘憋并出汗，曾到多家醫(yī)院就診，外院胸部CT報(bào)告：“雙肺紋理粗亂，左肺下葉見直徑約1.3cm的實(shí)性結(jié)節(jié)，邊緣光滑，密度不均”，診斷“肺良性腫瘤，更年期，新冠后遺癥？”，為進(jìn)一步診療，患者預(yù)約了我的門診。由于病程較長(zhǎng)，患者很焦慮，一直不停訴說自己的不適，經(jīng)查體并未發(fā)現(xiàn)異常，進(jìn)一步確認(rèn)月經(jīng)史，確實(shí)難以排除“更年期”癥狀，但查閱外院CT時(shí)引起了我的重視：1.只做了胸部平掃CT，實(shí)性肺結(jié)節(jié)如果沒有強(qiáng)化和薄層掃描，單純根據(jù)大體形態(tài)表現(xiàn)容易誤診；2.結(jié)合患者近半年來的癥狀與CT發(fā)現(xiàn)的“肺結(jié)節(jié)”，是兩種病，還是可以用一種病解釋？這里要談到一項(xiàng)臨床診斷的基本原則，如果患者的病情、檢查綜合起來能用一種病解釋，就要首先考慮到該病的可能。隨后患者從門診入院，進(jìn)一步做了強(qiáng)化CT和PET-CT檢查，經(jīng)科室術(shù)前討論，推翻了先前良性腫瘤的診斷，最終經(jīng)手術(shù)治療，病理證實(shí)為“不典型類癌”。非常幸運(yùn)的是，患者經(jīng)歷了半年之久的病痛折磨，分期仍屬于早期，術(shù)中清掃的淋巴結(jié)病理也未檢出轉(zhuǎn)移。雖然這個(gè)病案的病理是不典型類癌，但實(shí)際上卻是典型的“類癌”病例，不是“繞口令”，而是涉及類癌特有的一組臨床癥候群，稱為“類癌綜合征”，屬于副癌綜合征的一種，特點(diǎn)如下：1.類癌綜合征對(duì)應(yīng)的全身性癥狀與肺腫瘤是關(guān)聯(lián)的，本例患者看似不相干的“更年期”癥狀實(shí)際是由肺結(jié)節(jié)導(dǎo)致的，所以，類癌綜合征的存在有助于對(duì)肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別；2.這一系列癥狀并非因腫瘤擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移引起，而是由于腫瘤分泌了一些物質(zhì)而引起。所以，副癌綜合征還有個(gè)更貼切的叫法——伴癌綜合征，“伴隨”腫瘤而發(fā)生。3.既然和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移無關(guān)，那么早期腫瘤也可以出現(xiàn)類癌綜合征。像本例患者，手術(shù)后1個(gè)月門診復(fù)查，那些酷似“更年期”的癥狀都奇跡般地消失了。不過，在臨床工作中，更多患者可能不那么典型，甚至可以沒有任何癥狀，僅僅表現(xiàn)為“肺結(jié)節(jié)”，那么臨床上有哪些蛛絲馬跡可幫助我們辨別類癌呢？一、類癌的分類——從病理起源理解“類癌綜合征”1.類癌是籠統(tǒng)的概括性命名，狹義上的類癌指典型類癌和不典型類癌兩種；而廣義上分四種類型：類癌、不典型類癌、小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，合起來統(tǒng)稱為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（癌）。2.類癌不僅可發(fā)生于呼吸系統(tǒng)（肺或呼吸道），全身其他系統(tǒng)或臟器均可發(fā)病，癌瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，在人體呼吸道內(nèi)，正常的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可以調(diào)節(jié)肺的通氣與換氣，氣道的收縮與舒張，同時(shí)可以感知肺泡或血液內(nèi)的氧、二氧化碳濃度與分壓。癌變后會(huì)釋放大量激素類物質(zhì)入血，作用于全身各個(gè)部位和器官出現(xiàn)明顯癥狀，比如消化系統(tǒng)（腹瀉、腹痛等），內(nèi)分泌系統(tǒng)（血糖升高、皮膚變黑等），心血管系統(tǒng)（心慌、心衰或高血壓等）等。3.呼吸道類癌對(duì)應(yīng)的激素類物質(zhì)，一種是5羥色胺（5-HT，也稱血清素），前面例舉的患者就屬于此類；另一種物質(zhì)學(xué)名叫促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），患者會(huì)出現(xiàn)典型的庫欣氏綜合征表現(xiàn)。二、類癌的臨床特征與診斷——強(qiáng)調(diào)盡早定性＆確切分類！類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都是籠統(tǒng)的叫法，既包含首診就可能轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞，也有長(zhǎng)期惰性生長(zhǎng)的典型類癌，對(duì)應(yīng)的處理策略肯定是不一樣的，不可“張冠李戴”。因此，除了強(qiáng)調(diào)盡早定性診斷外，還要確切分類！不管哪種腫瘤，最確切的診斷手段是穿刺或氣管鏡活檢明確病理。四種類型中，小細(xì)胞癌預(yù)后最差，但臨床較常見，往往較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，有特異的腫瘤標(biāo)志物，影像和病理也非常典型；除了小細(xì)胞，其他三類神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率均較低，預(yù)后也有很大差別，比如典型類癌預(yù)后最好，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，罕見轉(zhuǎn)移；不典型類癌預(yù)后稍差，但一部分也可以通過手術(shù)或輔助治療治愈；大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌對(duì)治療不敏感，預(yù)后也是這三類中最差的。需要強(qiáng)調(diào)的是，多數(shù)類癌的影像并不典型，病理診斷以及分類對(duì)病灶的取材以及病理技術(shù)水平要求較高，一定程度上容易造成治療上的延誤。復(fù)習(xí)我們既往手術(shù)過的病例，穿刺標(biāo)本或術(shù)中快速，與最終的石蠟病理比較，類癌診斷的符合率約76.3%，而確切分類的一致率僅19.1%。臨床上類癌的確切診斷，往往需要石蠟切片，并綜合常規(guī)HE染色、特殊染色和免疫組化的多項(xiàng)指標(biāo)才能“拍板”！由此可以解釋為什么絕大多數(shù)關(guān)于類癌的臨床資料都是回顧性分析，而且很難開展高質(zhì)量的前瞻性研究。盡管如此，我們依舊可以通過總結(jié)肺類癌的臨床特征和發(fā)病規(guī)律，找到共性特點(diǎn)，幫助我們做出正確決策，列舉如下：1.一是必檢項(xiàng)目：多數(shù)類癌患者首診時(shí)僅表現(xiàn)為查體發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，缺乏特異性癥狀，強(qiáng)調(diào)兩項(xiàng)必做的檢查——強(qiáng)化CT和PET-CT。注意CT必須強(qiáng)化。類癌結(jié)節(jié)通常缺乏典型的毛刺、分葉、胸膜凹陷等征象，大多數(shù)邊緣清晰、光滑，類圓形或圓形（大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌可以顯示為不規(guī)則形態(tài)），甚至可以有鈣化，平掃CT容易誤診為良性結(jié)節(jié)，但這些良性特征的“偽裝”在聯(lián)合強(qiáng)化CT和PET-CT檢查后會(huì)露出馬腳，比如典型類癌和一部分不典型類癌CT強(qiáng)化后提示富血供腫瘤，而PET-CT往往顯示示蹤劑FDG低代謝或無代謝。對(duì)比之下，絕大多數(shù)肺鱗癌和腺癌，CT表現(xiàn)為不均勻的中等程度強(qiáng)化（20-60HU）,PET往往提示示蹤劑高代謝。2.二看人群特征：女性、年輕、不吸煙的患者，典型類癌多見；大細(xì)胞癌多半會(huì)“瞄上”中老年男性、特別是重度吸煙患者；不典型類癌的發(fā)病人群規(guī)律尚不明確。3.三看位置大?。喝裟[瘤位于呼吸道或肺的中央?yún)^(qū)（中央型腫瘤），多半屬于典型類癌；外周型的類癌缺乏規(guī)律性。直徑＜2cm的絕大多數(shù)屬于典型類癌，＞2cm的多數(shù)為不典型類癌。三、類癌的治療——分類施治，因“型”定策；除小細(xì)胞癌以外，絕大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)放化療均不敏感；即使現(xiàn)在如火如荼的免疫治療（PD-1、PD-L1單抗），也未能發(fā)現(xiàn)可靠的療效。在為數(shù)不多的針對(duì)類癌的基因研究中，發(fā)現(xiàn)RET突變可能為甲狀腺髓樣癌（也是一種神經(jīng)內(nèi)分泌癌）的致病基因，現(xiàn)有的研究結(jié)果還提示RET可能與家族發(fā)病的遺傳傾向有關(guān)，但針對(duì)肺類癌的治療靶點(diǎn)迄今尚無突破性進(jìn)展。綜上，針對(duì)除了小細(xì)胞癌以外的類型，治療原則如下：1.由于對(duì)放化療不敏感，缺乏有效的靶向藥物和可靠的免疫療效，早期或部分進(jìn)展期（III期）肺類癌，手術(shù)是唯一有效的治療方法，手術(shù)適應(yīng)癥可適當(dāng)放寬，特別是對(duì)合并類癌綜合征的患者，能緩解相關(guān)癥狀，并改善患者的生活質(zhì)量。2.不建議對(duì)可手術(shù)切除的類癌進(jìn)行手術(shù)前的新輔助治療，否則，新輔助治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展而變成無法切除的腫瘤，最終延誤治療時(shí)機(jī)。3.類癌的術(shù)式選擇與原則：典型類癌具有惰性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，預(yù)后非常好，手術(shù)應(yīng)盡量多保留肺組織，比如對(duì)于中心型的病灶，盡量保留肺葉，采用支氣管袖狀切除重建代替全肺切除或聯(lián)合肺葉切除；周圍型的病灶，可以考慮肺段切除替代肺葉切除。而對(duì)于不典型類癌和大細(xì)胞癌，要堅(jiān)持“一次到位、決不姑息”的手術(shù)原則，以肺葉為標(biāo)準(zhǔn)切除單元，必要時(shí)適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍，同時(shí)，輔以系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)以提高療效。四、簡(jiǎn)要總結(jié)：1.類癌是一類癌的統(tǒng)稱，廣義上指神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（癌）。2.類癌綜合征特指因腫瘤分泌的物質(zhì)導(dǎo)致一系列全身癥狀，并非腫瘤已擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，早期腫瘤也可以伴發(fā)。3.除了小細(xì)胞癌，絕大多數(shù)類癌的臨床表現(xiàn)和影像不典型，疾病初期可以表現(xiàn)為單發(fā)肺結(jié)節(jié)，容易漏診、誤診或治療延誤。4.借助臨床特征有助于識(shí)別類癌和細(xì)分類型：一是必檢項(xiàng)目；二看人群特征，三看位置大小。5.分類施治，因“型”定策；對(duì)可手術(shù)病例，要合理選擇術(shù)式與手術(shù)方案！

經(jīng)常有患者問，為什么同樣是肺結(jié)節(jié)，最后也經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)都是肺癌，但有的患者做了楔形切除，有的做了肺段切除，更多的患者則切了肺葉，楔形切除也能像肺葉一樣達(dá)到根治嗎？梳理這些患者問題的關(guān)鍵點(diǎn)，第一，手術(shù)方式的選擇，做楔形切除是不是合適？第二，做了楔形手術(shù)擔(dān)心會(huì)不會(huì)更容易復(fù)發(fā)？雖然都是罹患肺結(jié)節(jié)，但不同個(gè)體的情況肯定不一樣，這是外科手術(shù)必須面對(duì)的個(gè)體化，如何選擇合適的治療，需要根據(jù)對(duì)肺腫瘤生物學(xué)行為的辨析，通過個(gè)體化診療針對(duì)患者個(gè)體采用量身定制的手術(shù)方案，這也是精準(zhǔn)治療的理念和精髓；回顧腫瘤外科發(fā)展史，大多數(shù)癌種都經(jīng)歷了大范圍切除--標(biāo)準(zhǔn)范圍術(shù)式（不同階段各異）--保全臟器或保全臟器功能的發(fā)展史。那種“無問西東，一刀切之”的時(shí)代已經(jīng)過去了，現(xiàn)在是兼顧根治性與安全性、臟器功能與生活質(zhì)量的時(shí)代，甚至某些部位的手術(shù)還要追求美容效果，以及生理和心理的滿足，比如能非常自信地參加各種社交活動(dòng)，外出旅游等。這一點(diǎn)對(duì)發(fā)病越來越趨于年輕化的患者非常重要。那么哪些肺結(jié)節(jié)適合做楔形切除呢？上期我們回顧了亞肺葉探索之路，解讀了JCOG系列研究，再次強(qiáng)調(diào)，雖然網(wǎng)絡(luò)上有大量國(guó)內(nèi)外針對(duì)亞肺葉的研究資料，但從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性，臨床資料的完整性以及嚴(yán)格的術(shù)后隨訪等方面考量，絕大多數(shù)研究要么樣本量不夠，要么局限于單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也存在選擇性偏倚，最重要的是多數(shù)研究都缺乏詳盡的術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間的隨訪資料，要知道很多年輕的肺早癌患者，生存目標(biāo)可能是至少10年以上。只有JCOG研究獨(dú)樹一幟，成為亞肺葉探索中的一股清流，這就是本系列要反復(fù)學(xué)習(xí)和回顧的原因。再次回顧，JCOG中根據(jù)患者結(jié)節(jié)的兩個(gè)測(cè)量緯度分為4組人群，在JCOG0201的基礎(chǔ)探索性研究中，把直徑≤3cm、CTR≤0.5的結(jié)節(jié)，也就是A/B組列入亞肺葉的重點(diǎn)針對(duì)人群。針對(duì)這一結(jié)果發(fā)起的驗(yàn)證性研究有兩項(xiàng)——JCOG1211和JCOG0804。復(fù)習(xí)前面我們的系列科普文章有助于理解以下內(nèi)容：一、JCOG1211研究：針對(duì)2-3cm，CTR值為≤0.5的患者群體（B組），結(jié)果仍在隨訪中，但根據(jù)目前的階段性報(bào)告，雖然研究提出針對(duì)這組人群的優(yōu)選術(shù)式為肺段切除，但超過2cm直徑很難完成肺段，更多外科醫(yī)生選擇了大楔形切除（extensivewedge），但這組人群在JCOG0201的前研究中是適合保留肺葉的。二、JCOG0804研究：針對(duì)直徑≤2cm、CTR≤0.25的外周型IA期肺磨玻璃癌（A組）。共51個(gè)日本的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，總計(jì)333例患者納入，314例最終資料完整，目前已公布結(jié)果，患者腫瘤平均直徑1.2cm，大部分患者選擇了肺楔形切除，共258例，另外56例選擇了肺段切除；術(shù)中仍建議淋巴結(jié)采樣或清掃，該項(xiàng)研究不管生存率還是肺功能保留方面，均獲得了令人欣喜的結(jié)果，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存為99.7%，術(shù)后1年的肺功能指標(biāo)：FEV1.0比率變化中位數(shù)僅降低0.036，是目前肺切除術(shù)式中對(duì)肺功能保留最好的術(shù)式，患者術(shù)后生活質(zhì)量幾乎沒有影響。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）也曾推出針對(duì)直徑≤2cm的外周型非小細(xì)胞肺癌的亞肺葉切除指南（如上圖），但日本學(xué)者的研究給出了更多的確定性信息：1.即使術(shù)中冰凍顯示為浸潤(rùn)癌，仍然可以選擇保留肺葉，這部分患者長(zhǎng)時(shí)間隨診沒有復(fù)發(fā)；2.NCCN指南限定結(jié)節(jié)直徑小于2cm，JCOG納入2-3cm，同樣IA期的患者，綜合JCOG0201和JCOG1211的結(jié)果，進(jìn)一步拓展了符合亞肺葉切除指征的患者子集（如下圖）；3.?基于之前的研究結(jié)果，磨玻璃結(jié)節(jié)的影像特點(diǎn)和病理結(jié)果高度關(guān)聯(lián)，可以單純根據(jù)術(shù)前影像測(cè)量，在滿足手術(shù)切緣的前提下以楔形切除為適宜人群手術(shù)，并獲得根治療效，簡(jiǎn)化了患者的檢查，正如前面系列文章中提到的那樣，“掛圖作戰(zhàn)、讀片手術(shù)”，在臨床實(shí)踐中更容易執(zhí)行?，F(xiàn)在可以回答本文開始患者的問題，如果經(jīng)準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估和術(shù)中切緣的驗(yàn)證，同時(shí)腫瘤符合以下標(biāo)準(zhǔn)，楔形切除是最佳選擇（妥協(xié)性手術(shù)除外），既能達(dá)到腫瘤根治的長(zhǎng)期生存，又能最大限度保護(hù)肺功能，滿足“既活得長(zhǎng)，又活得好”的兩好目標(biāo)。1.?周圍型肺結(jié)節(jié)，直徑＜2cm；2.?以磨玻璃成分為主，也就是磨玻璃成分在CT顯示的部分超過一半；3.?滿足手術(shù)切緣要求（需要術(shù)中病理定性、定切緣）?？偨Y(jié)：JCOG研究是對(duì)NCCN指南高質(zhì)量的驗(yàn)證和補(bǔ)充，根據(jù)CT結(jié)節(jié)顯示的特點(diǎn)個(gè)體化選擇術(shù)式；此外，JCOG1211的研究結(jié)果將對(duì)NCCN指南中亞肺葉切除的適應(yīng)證做進(jìn)一步的拓展和延伸。

上期文章我們回顧了肺癌外科的術(shù)式沿革以及胸外科對(duì)亞肺葉的持續(xù)探索歷程。作為一項(xiàng)探索中的術(shù)式，首先必須確認(rèn)它的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)要找到適合的患者人群，通過開展臨床試驗(yàn)以獲取證據(jù)，這是循證醫(yī)學(xué)的要求，是一種治療方法走入臨床實(shí)踐規(guī)范的必由之路。一、亞肺葉切除的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)胸腔鏡和亞肺葉是胸外科發(fā)展史上的兩大重要里程碑。胸腔鏡通過降低開胸的創(chuàng)傷，達(dá)到了切口層面的微創(chuàng)，即“切口微創(chuàng)”；而亞肺葉切除屬于更深層次的“器官微創(chuàng)”。前者（胸腔鏡）在表，后者（亞肺葉）在里。如果胸腔鏡下做亞肺葉切除，“內(nèi)外兼修”，微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)將更明顯。但除了優(yōu)勢(shì)，必須看到亞肺葉面臨的挑戰(zhàn)，這也是在亞肺葉治療肺癌必須回答的問題——縮小了手術(shù)范圍，與標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除相比，總生存期會(huì)不會(huì)下降，術(shù)后復(fù)發(fā)率會(huì)不會(huì)增高？要回答這個(gè)問題，臨床上常用而且比較直觀的方法是通過生存曲線圖和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，評(píng)估不同術(shù)式之間哪一種療效更有優(yōu)勢(shì)，涉及到兩項(xiàng)重要指標(biāo)：1.生存期和生存率（overallsurvival，OS）。對(duì)早期腫瘤，治愈和生存是第一要?jiǎng)?wù)，常用指標(biāo)是5年生存期和生存率，在當(dāng)今腫瘤高發(fā)且年輕化的趨勢(shì)下，甚至要評(píng)估10年乃至20年生存情況。2.無復(fù)發(fā)生存(relapse-freesurvival，RFS)，特別是手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)受到極大關(guān)注。再次復(fù)習(xí)北美肺癌研究小組(LCSG)開展的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果中肺葉vs亞肺葉治療I期肺癌的生存情況如圖1所示，最初3年內(nèi)，兩種術(shù)式的曲線交織在一起，但第5年，兩條曲線拉開，說明肺葉組的生存，也就是OS明顯好于亞肺葉組。同時(shí)亞肺葉組復(fù)發(fā)率是肺葉組的3倍，也就是亞肺葉的RFS也明顯低于肺葉組。這項(xiàng)研究之后，很多同類研究（圖2）也未能打破這一魔咒，亞肺葉在生存和/或復(fù)發(fā)方面無法與標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除相比擬。二、選擇合適的患者人群，在試驗(yàn)證據(jù)中深入探索亞肺葉的手術(shù)指征。綜上所述，選擇亞肺葉的底線原則是至少不降低生存，不增加術(shù)后復(fù)發(fā)，要綜合OS/RFS指標(biāo)，才能考慮亞肺葉帶來的紅利——微創(chuàng)和臟器保護(hù)。這樣看，亞肺葉切除似乎陷入了“魚和熊掌不可兼得”的悖論，如何打破這種僵局（圖3）？進(jìn)一步研究必須調(diào)整探索方向：第一，必須找到適合做亞肺葉的人群；第二，結(jié)合對(duì)腫瘤生物學(xué)行為和轉(zhuǎn)移模式的研究以區(qū)分肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)度（高危vs低危）；第三，針對(duì)特定人群開展臨床試驗(yàn)，可以考慮采用非劣效檢驗(yàn)，如果亞肺葉術(shù)后生存情況不比肺葉差，亞肺葉就可能成為和標(biāo)準(zhǔn)肺葉方案“共存”的另一種合理選擇?，F(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐中，很多新術(shù)式、新療法都有這樣“共存”的過程，就像靶向治療、免疫治療大行其道之時(shí)，化療仍然是腫瘤科醫(yī)生無法放棄的基礎(chǔ)抗腫瘤手段一樣。開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將耗費(fèi)大量的人力物力，特別是早期癌，需要超長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，還要考慮試驗(yàn)中患者的依從性，倫理等要素，研究實(shí)施起來要求非常嚴(yán)格，畢竟對(duì)于早期癌，手術(shù)是治愈的唯一手段，選擇合適的術(shù)式可以理解成“一錘子買賣”，顯然從試驗(yàn)設(shè)計(jì)，患者群體還是隨訪時(shí)間，既往國(guó)內(nèi)外的研究都不足以指導(dǎo)當(dāng)前日趨精準(zhǔn)化、個(gè)體化的臨床實(shí)踐。縱覽國(guó)際上林林總總的眾多亞肺葉研究，唯日本的JCOG系列和美國(guó)的CALGB140503是符合這些嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)的，但考慮到發(fā)病人群和治療理念的不同，JCOG系列更值得國(guó)內(nèi)同道借鑒和參考。該研究系列集日本國(guó)內(nèi)50多家權(quán)威醫(yī)療中心的通力合作，歷經(jīng)2002年到2021年，20年磨一劍，單是這種匠人精神的執(zhí)著，足以令人敬佩。三、亞肺葉探索之路——JCOG研究解讀JCOG是日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)的縮寫，研究命名的前兩位數(shù)字是研究啟動(dòng)的時(shí)間，比如JCOG0201是2002年啟動(dòng)，1211是2012年開始，該系列包括4項(xiàng)重要研究，針對(duì)的目標(biāo)人群是近年來發(fā)病率逐年增高的外周型肺結(jié)節(jié)，尤其是磨玻璃肺癌，“磨玻璃”是對(duì)結(jié)節(jié)影像特征的描述，顧名思義，薄層CT顯示的云霧狀淡薄陰影，其密度不足以掩蓋肺的本底結(jié)構(gòu)（肺血管或氣道的紋理），稱為磨玻璃病灶。根據(jù)其密度、大小、實(shí)性成份比例和空泡、牽拉征等表現(xiàn)，可判斷病理層面的侵襲程度。JCOG0201是其他3項(xiàng)研究的重要基礎(chǔ)，該項(xiàng)目根據(jù)CT影像特征中的兩項(xiàng)參數(shù)將肺結(jié)節(jié)人群分組，并進(jìn)一步通過其他3項(xiàng)試驗(yàn)的驗(yàn)證或?qū)φ昭芯看_定亞肺葉的適合人群和手術(shù)指征，可以說是JCOG0201衍生了JCOG0804/1211/0802（圖4），因此本文將重點(diǎn)解讀JCOG0201研究。JCOG0201招募了來自日本31所權(quán)威醫(yī)療中心的肺結(jié)節(jié)患者，最終543例患者進(jìn)入研究隊(duì)列，首先通過手術(shù)切除探索影像特征與結(jié)節(jié)病理的關(guān)聯(lián)度，接下來對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以獲得最終的生存數(shù)據(jù)。JCOG0201很重要的貢獻(xiàn)是磨玻璃肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)度分級(jí)，采用了兩項(xiàng)參數(shù)（圖5）：薄層CT顯示的結(jié)節(jié)大?。ㄗ畲髲?，φ），和實(shí)性成份占比（實(shí)性部分最大直徑/腫瘤最大直徑，CTR）。根據(jù)這兩項(xiàng)參數(shù)將患者分為4組（圖5）：A組：φ≤2cm，CTR≤0.25；B組：φ≤3cm，CTR≤0.5；C組φ≤2cm，CTR＞0.5；Dφ≤3cmCTR＞0.5。經(jīng)過肺葉切除術(shù)后，研究首先分析哪組患者可能對(duì)應(yīng)病理上的非浸潤(rùn)癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組患者的CT特征預(yù)測(cè)病理診斷為非浸潤(rùn)癌的敏感度96.4%，特異度為98.7%，如果按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)定義的非浸潤(rùn)癌CT參數(shù)（直徑小于2cm，CTR小于0.5），也就是當(dāng)CTR從0.25擴(kuò)大至0.5，相當(dāng)于JCOG定義的AB兩組綜合后的標(biāo)準(zhǔn)，這時(shí)預(yù)測(cè)病理非浸潤(rùn)癌的特異度顯著降低至30.4%。當(dāng)然這只是根據(jù)影像-病理對(duì)照分析的結(jié)果，實(shí)際為了檢驗(yàn)這一結(jié)果的效能，需要繼續(xù)評(píng)估前文提到的OS/RFS生存指標(biāo)，畢竟，生存數(shù)據(jù)才是確定腫瘤生物學(xué)行為的金標(biāo)準(zhǔn)！當(dāng)所有入組患者經(jīng)10年隨訪后，長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)顯示，A/B組的生存均十分優(yōu)異，OS分別為94%和92.7%，這時(shí)研究組進(jìn)行第二次修訂，確定CT直徑≤3cm，CTR≤0.5的結(jié)節(jié)，也就是A+B組，才是關(guān)聯(lián)病理非浸潤(rùn)癌的群體，這部分患者可能是亞肺葉切除的最佳適宜人群。綜合影像特征-病理結(jié)果-10年生存結(jié)果，才能確定進(jìn)一步的研究策略，即通過對(duì)影像特征分組，對(duì)應(yīng)不同患者群體，接受不同的手術(shù)方式，如圖6所示，A/B兩組均可采用亞肺葉切除，采用驗(yàn)證性分析，不設(shè)對(duì)照組；其中A組可采用簡(jiǎn)單的楔形切除術(shù)式，對(duì)應(yīng)0804研究；B組可能適合楔形或肺段切除，需要根據(jù)具體情況分析，對(duì)應(yīng)1211研究；C組對(duì)應(yīng)病理的浸潤(rùn)癌，是否適合做亞肺葉需要做嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照研究，這也是被重點(diǎn)關(guān)注的研究JCOG0802;D組患者10年生存僅68%，在身體耐受的前提下，只能選擇肺葉切除，不能縮小手術(shù)范圍。四、本期小結(jié)：1.胸腔鏡和亞肺葉是當(dāng)代肺癌外科發(fā)展的里程碑事件，胸腔鏡技術(shù)已經(jīng)納入臨床規(guī)范，但亞肺葉的指征需要進(jìn)一步探索，包括對(duì)適宜人群的選擇，早期肺癌生物學(xué)行為的研究和轉(zhuǎn)移模式的分析等。2.磨玻璃肺癌的CT影像特征與病理侵襲度具有良好的關(guān)聯(lián)性。3.JCOG研究是目前唯一適合中國(guó)人群亞肺葉臨床實(shí)踐的重要研究，其中JCOG0201是其他研究的重要基礎(chǔ)，該研究確認(rèn)了磨玻璃肺結(jié)節(jié)灶的CT影像特點(diǎn)與病理侵襲度的高度關(guān)聯(lián)性,將患者分組并選擇不同的個(gè)體化術(shù)式，其研究結(jié)果可以指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)生“讀片手術(shù)，掛圖作戰(zhàn)”！