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南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 新生兒黃疸
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新生兒高膽紅素血癥診治指南（2025）中華兒科雜志中志,2025,63(4):338-350新生兒高膽紅素血癥臨床管理的主要目的是避免膽紅素水平過(guò)高導(dǎo)致的腦損傷。由于發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒數(shù)量眾多，臨床需要投入大量資源，因此基于正確評(píng)估、監(jiān)測(cè)和高危因素篩查的及時(shí)精準(zhǔn)處理具有重要意義。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會(huì)在2014年“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)”的基礎(chǔ)上，再次修訂，制訂“新生兒高膽紅素血癥診治指南（2025）”，提出5個(gè)方面的15個(gè)臨床常見(jiàn)問(wèn)題，采用證據(jù)推薦分級(jí)評(píng)估，形成34條推薦意見(jiàn)。新生兒高膽紅素血癥是我國(guó)新生兒科門(mén)診就診及住院的最常見(jiàn)原因。臨床管理的主要目的是避免膽紅素腦病的發(fā)生。鑒于發(fā)生高膽紅素血癥的新生兒數(shù)量眾多，因此對(duì)其進(jìn)行正確的評(píng)估、監(jiān)測(cè)和及時(shí)處理，避免不必要的過(guò)度干預(yù)，是合理利用醫(yī)療資源的前提。目前多數(shù)高膽紅素血癥的管理指南是基于專(zhuān)家們的共識(shí)［1］，存在相互間推薦意見(jiàn)不一致、缺乏同質(zhì)性等問(wèn)題，因此有必要根據(jù)近年新增的臨床證據(jù)進(jìn)行更新［2］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組于2001年曾起草“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”［3］，2010年在此基礎(chǔ)上提出了“新生兒黃疸診療原則的專(zhuān)家共識(shí)”［4］，2014年根據(jù)國(guó)內(nèi)膽紅素腦病的發(fā)生情況更新發(fā)布“新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)”［5,6］。10余年來(lái)，我國(guó)新生兒高膽紅素血癥的早期篩查、監(jiān)測(cè)和干預(yù)的技術(shù)方法等取得顯著進(jìn)展，重度高膽紅素血癥病例顯著減少，但膽紅素腦病或核黃疸仍非罕見(jiàn)［7］；另一方面，對(duì)新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行不必要或過(guò)度干預(yù)的現(xiàn)象也仍然存在?；谏鲜霈F(xiàn)狀，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組與中華兒科雜志編輯委員會(huì)經(jīng)廣泛征求新生兒學(xué)組成員及全國(guó)同行意見(jiàn)，以國(guó)內(nèi)外近年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及相關(guān)診治技術(shù)發(fā)展為基礎(chǔ)，制訂“新生兒高膽紅素血癥診治指南（2025）”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本指南）。一、指南制訂的過(guò)程與方法1.概述：本指南制訂步驟參考世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)表的“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)”以及指南研究和評(píng)估工具第二版（appraisalofguidelines，researchandevaluationⅡ，AGREEⅡ）［8］，并參考國(guó)際實(shí)踐指南報(bào)告規(guī)范撰寫(xiě)指南文件。本指南工作組成立于2023年6月，制訂前已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http：//www.guidelines-registry.cn）進(jìn)行了注冊(cè)（PREPARE-2023CN645），計(jì)劃書(shū)可以通過(guò)該平臺(tái)獲取。2.臨床問(wèn)題的遴選和確定：在文獻(xiàn)查詢(xún)、既往指南或共識(shí)中存在的問(wèn)題、新生兒學(xué)組成員共識(shí)會(huì)議等的基礎(chǔ)上，指南制訂專(zhuān)家組成員通過(guò)2次專(zhuān)題討論會(huì)遴選確定了5個(gè)方面的15個(gè)臨床問(wèn)題。臨床和方法學(xué)專(zhuān)家針對(duì)每個(gè)臨床問(wèn)題，基于人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）的原則制訂檢索策略。本指南的推薦說(shuō)明中重點(diǎn)報(bào)告對(duì)臨床決策重要且關(guān)鍵的結(jié)局指標(biāo)。3.證據(jù)的檢索、提取與評(píng)價(jià)：檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medline、Embase、theCochraneLibrary、WebofScience、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與保健研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索的關(guān)鍵詞為“新生兒”“早產(chǎn)兒”“指南”“高膽紅素血癥”“黃疸”“膽紅素腦病”或“newborn”“preterm”“guideline”“hyperbilirubinemia”“jaundice”“bilirubinencephalopathy”，檢索限定為2004年1月至2024年8月的中英文文獻(xiàn)。納入與臨床問(wèn)題相關(guān)的臨床實(shí)踐指南、專(zhuān)家共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析及原始研究等研究證據(jù)，并對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。4.推薦意見(jiàn)、證據(jù)概述和推薦說(shuō)明：本指南采用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法［9,10］，結(jié)合相關(guān)臨床實(shí)踐指南推薦，對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦意見(jiàn)的推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)（表1），并在此基礎(chǔ)上根據(jù)臨床實(shí)際，增加了“特殊情況”（X），即臨床不可能進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，而實(shí)際的利或弊已經(jīng)非常明顯［11］。最終利用改良德?tīng)柗品ǚ謩e進(jìn)行了1次網(wǎng)絡(luò)會(huì)議及2輪網(wǎng)絡(luò)投票，共52名專(zhuān)家參與投票，每條推薦意見(jiàn)共識(shí)率達(dá)到80%以上即達(dá)成專(zhuān)家共識(shí)，形成最終推薦意見(jiàn)及推薦強(qiáng)度。該項(xiàng)工作于2024年10月完成。5.推薦意見(jiàn)的外審和批準(zhǔn)：指南推薦意見(jiàn)初稿由外部同行專(zhuān)家評(píng)審，根據(jù)專(zhuān)家的反饋意見(jiàn)或建議進(jìn)行改進(jìn)，最后提交指南指導(dǎo)委員會(huì)批準(zhǔn)。6.指南傳播、解讀和更新：在新生兒相關(guān)的學(xué)術(shù)會(huì)議進(jìn)行介紹和指南解讀，有計(jì)劃地在全國(guó)范圍內(nèi)組織兒科、新生兒科等醫(yī)護(hù)人員學(xué)習(xí)指南相關(guān)內(nèi)容并正確使用，同時(shí)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)學(xué)術(shù)平臺(tái)進(jìn)行傳播。以后擬根據(jù)臨床新的研究證據(jù)每6~8年適時(shí)更新。7.指南適用人群：目標(biāo)人群為所有新生兒。指南的使用人群為各級(jí)醫(yī)院從事新生兒評(píng)估或疾病診治的醫(yī)護(hù)人員，包括產(chǎn)科、兒科、新生兒科、社區(qū)全科等。二、相關(guān)臨床問(wèn)題的推薦意見(jiàn)及證據(jù)（一）新生兒高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)與評(píng)估臨床問(wèn)題1：如何進(jìn)行新生兒膽紅素水平的監(jiān)測(cè)？推薦意見(jiàn)1：所有新生兒出生后至少每12小時(shí)在自然光線下或者白色光源下目測(cè)1次皮膚黃染的情況。生后24h內(nèi)肉眼可見(jiàn)皮膚黃染的新生兒應(yīng)測(cè)定經(jīng)皮膽紅素（transcutaneousbilirubin，TcB）或血清總膽紅素（totalserumbilirubin，TSB）水平，其中TSB水平是評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)干預(yù)的決定性指標(biāo)（1A）。推薦意見(jiàn)2：對(duì)于TcB≥257μmol/L（15mg/dl）或與光療閾值的距離＜51μmol/L（3mg/dl）的新生兒，應(yīng)檢測(cè)TSB（2C）。雖然TSB中包含一定量的直接膽紅素，但直接膽紅素同樣能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白，使游離膽紅素水平升高，因此臨床上采用TSB來(lái)評(píng)估高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)并決定是否需要干預(yù)。盡管皮膚黃染出現(xiàn)的規(guī)律是從頭面部開(kāi)始，隨著黃疸加劇逐漸向下蔓延至軀干、四肢直至足底，但僅憑肉眼觀察皮膚黃染的范圍來(lái)評(píng)估高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度很不可靠［12］。TcB是非常便捷的膽紅素?zé)o創(chuàng)測(cè)定方法，臨床證據(jù)顯示用TcB常規(guī)篩查可有效降低重度高膽紅素血癥的發(fā)生率［13］。當(dāng)膽紅素水平處于一定范圍內(nèi)，TcB與TSB具有很好的相關(guān)性［14］，TSB＜257μmol/L（15mg/dl）時(shí)，兩者差值＜51μmol/L（3mg/dl），因此可以用TcB作為篩查工具，有效減少采血次數(shù)；但當(dāng)TcB≥257μmol/L（15mg/dl）或與光療閾值的距離＜51μmol/L（3mg/dl）時(shí)，兩者差值也增大，因此需要測(cè)定TSB以準(zhǔn)確評(píng)估高膽紅素血癥的嚴(yán)重程度［14,15］。本指南定義TSB342~＜427μmol/L（20~＜25mg/dl）為重度高膽紅素血癥，427~＜510μmol/L（25~＜30mg/dl）為極重度高膽紅素血癥，≥510μmol/L（30mg/dl）為危險(xiǎn)性高膽紅素血癥。臨床問(wèn)題2：如何對(duì)重度高膽紅素血癥的高危因素和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估？推薦意見(jiàn)3：所有新生兒生后48h內(nèi)常規(guī)檢測(cè)膽紅素水平，對(duì)存在嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性高危因素的新生兒增加監(jiān)測(cè)頻率（1B）。推薦意見(jiàn)4：對(duì)存在高危因素的新生兒，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)體格檢查、完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查并詢(xún)問(wèn)家族史及母親既往分娩新生兒的黃疸史（1C）。推薦意見(jiàn)5：出生胎齡≥35周的新生兒可根據(jù)TcB或TSB小時(shí)齡列線圖中膽紅素所處的百分位區(qū)間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并作為預(yù)警和（或）干預(yù)的依據(jù)（2C）。對(duì)新生兒發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素進(jìn)行評(píng)估對(duì)于制訂后續(xù)的監(jiān)測(cè)、干預(yù)和隨訪方案均十分重要。推薦意見(jiàn)3中提及的高危因素包括：（1）早產(chǎn)、低出生體重；（2）生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；（3）產(chǎn)科出院前測(cè)得的TcB或TSB接近光療閾值；（4）懷疑有任何原因?qū)е碌娜苎茨懠t素上升速率過(guò)快，表現(xiàn)為T(mén)SB每天上升＞85μmol/L（5mg/dl）或出生24h內(nèi)每小時(shí)上升＞5μmol/L（0.3mg/dl）、出生24h后每小時(shí)上升＞3.4μmol/L（0.2mg/dl）；（5）住院期間需要光療；（6）低蛋白血癥（足月兒血清白蛋白＜30g/L，早產(chǎn)兒血清白蛋白＜25g/L）；（7）家族中有曾經(jīng)接受光療或換血者；（8）能夠引起紅細(xì)胞破壞增加的遺傳性疾病，如我國(guó)南方較為常見(jiàn)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）缺乏癥；（9）喂養(yǎng)不足，生理性體重下降明顯；（10）頭顱血腫、皮下大片淤血或其他內(nèi)臟出血，肝臟血管瘤或血管內(nèi)皮瘤、卡梅綜合征等；（11）敗血癥。自Bhutani等［16］的新生兒小時(shí)齡膽紅素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估曲線應(yīng)用于新生兒實(shí)踐以來(lái)（圖1），一直被作為臨床高膽紅素血癥預(yù)警或干預(yù)的參考；國(guó)內(nèi)學(xué)者構(gòu)建了大樣本的新生兒TcB小時(shí)齡列線圖（圖2），其出生6d內(nèi)的膽紅素變化趨勢(shì)與圖1曲線相似，TcB的平均數(shù)值大約比TSB偏低34μmol/L（2mg/dl）［17］，與以色列報(bào)告的TcB小時(shí)齡曲線接近［18］。因此在獲得新的證據(jù)以前，采用圖1和圖2曲線進(jìn)行評(píng)估是可行的。對(duì)于6日齡以上的新生兒，膽紅素水平已呈下降趨勢(shì)，且肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridinediphosphateglucuronosyltransferase，UGT）系統(tǒng)逐漸成熟，膽紅素腦損傷的機(jī)會(huì)減少，國(guó)際上一些主要的高膽紅素血癥管理指南中，將這些曲線從出生3~4d開(kāi)始即進(jìn)行平行延伸［15，19］。圖1高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新生兒血清總膽紅素小時(shí)齡列線圖圖2高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新生兒經(jīng)皮膽紅素小時(shí)齡列線圖臨床問(wèn)題3：如何進(jìn)行新生兒溶血癥的篩查和相關(guān)評(píng)估？推薦意見(jiàn)6：當(dāng)膽紅素水平快速上升，每小時(shí)上升＞5μmol/L（0.3mg/dl）（出生24h內(nèi)）或＞3.4μmol/L（0.2mg/dl）（出生24h后），建議進(jìn)行同族免疫性溶血癥的篩查、母嬰血型鑒定及抗人球蛋白試驗(yàn)（1B）。推薦意見(jiàn)7：如有條件可測(cè)定呼氣末一氧化碳（endtidalcarbonmonoxidecorrectedforambientcarbonmonoxide，ETCOc）或血碳氧血紅蛋白；當(dāng)高膽紅素血癥伴ETCOc＞1.7ppm（ppm為百萬(wàn)分之一），提示溶血可能（1C）。我國(guó)同族免疫性溶血癥中最常見(jiàn)的是ABO血型不合。在一項(xiàng)膽紅素腦病病因調(diào)查中，ABO溶血占30%［5］；Rh血型不合雖相對(duì)少見(jiàn)，但由于我國(guó)尚未開(kāi)展對(duì)于Rh陰性母親的抗D免疫血清預(yù)防，其溶血程度仍比較嚴(yán)重。因此，對(duì)于生后24h內(nèi)出現(xiàn)高膽紅血癥的患兒應(yīng)盡早進(jìn)行母子血型鑒定和抗人球蛋白試驗(yàn)。體內(nèi)膽紅素水平反映的是膽紅素產(chǎn)生和清除的綜合狀況。生后數(shù)天內(nèi)新生兒肝臟UGT活性不足成人的1%，處理膽紅素的能力普遍較低，因此，溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞、膽紅素產(chǎn)生增多是膽紅素水平快速上升的主要原因［20］。出生數(shù)天后隨著UGT活性的成熟，肝臟處理膽紅素能力增加，此時(shí)即使仍然存在紅細(xì)胞破壞，膽紅素上升的速度也將放慢，因此僅憑膽紅素上升速度不能精確地反映溶血嚴(yán)重程度，而應(yīng)借助更為敏感的指標(biāo)。由于紅細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的血紅素在代謝為膽紅素的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生等摩爾的一氧化碳?xì)怏w，因此測(cè)定ETCOc能夠較精準(zhǔn)地反映溶血時(shí)膽紅素的產(chǎn)生速率［20］。較大樣本的研究顯示我國(guó)正常新生兒ETCOc測(cè)定值的P95為1.7ppm，超過(guò)該數(shù)值提示紅細(xì)胞破壞增多，存在溶血，并可據(jù)此預(yù)測(cè)膽紅素水平升高的趨勢(shì)以及需要干預(yù)的可能性［21］。有學(xué)者認(rèn)為ETCOc增高是診斷新生兒溶血的“金標(biāo)準(zhǔn)”［22］。新生兒ABO溶血時(shí)，不一定有明顯的血紅蛋白下降；生后早期血網(wǎng)織紅細(xì)胞水平較高且個(gè)體差異大，因此這些均無(wú)法作為診斷溶血的敏感指標(biāo)?？谷饲虻鞍自囼?yàn)特別是直接抗人球蛋白試驗(yàn)（directantiglobulintest，DAT）陽(yáng)性，常被作為同族免疫性溶血癥的診斷依據(jù)，但DAT陽(yáng)性率低且并非所有DAT陽(yáng)性的ABO血型不合新生兒都發(fā)生溶血。Elsaie等［23］研究發(fā)現(xiàn)，如果以ETCOc水平上升作為溶血依據(jù)，則DAT陽(yáng)性的ABO血型不合新生兒只有27%發(fā)生溶血?？贵w釋放試驗(yàn)（也稱(chēng)洗脫試驗(yàn)）是國(guó)內(nèi)診斷新生兒同族免疫性溶血癥的常用指標(biāo)。國(guó)內(nèi)臨床隊(duì)列報(bào)告發(fā)現(xiàn)在MN血型不合的同族免疫性溶血癥中，有較多抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性但DAT陰性的病例，顯示抗體釋放試驗(yàn)在診斷免疫性溶血癥中的價(jià)值［24］，也有研究提示在DAT陰性時(shí)做抗體釋放試驗(yàn)可增加ABO溶血的檢出率［25］。但由于抗體釋放試驗(yàn)在紅細(xì)胞表面僅有少量抗體結(jié)合時(shí)即可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果［26］，因此單純抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)需結(jié)合溶血的其他特異性指標(biāo)如ETCOc進(jìn)行綜合判斷。臨床問(wèn)題4：如何進(jìn)行G6PD缺乏癥的篩查與診斷？推薦意見(jiàn)8：所有新生兒常規(guī)進(jìn)行G6PD活性篩查（1B），對(duì)具有G6PD缺乏癥或遺傳高危因素的新生兒，給予部分藥物前應(yīng)進(jìn)行用藥咨詢(xún)（1C）。推薦意見(jiàn)9：對(duì)非同族免疫所致的溶血性高膽紅素血癥，或未曾接受G6PD篩查的高膽紅素血癥患兒，應(yīng)檢測(cè)或復(fù)查G6PD活性或進(jìn)行G6PD基因篩查（1B）。在我國(guó)，G6PD缺乏癥是除了同族免疫性溶血癥以外引起嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的常見(jiàn)原因［5］；G6PD缺乏癥患兒常有家族史，地域上多數(shù)分布于我國(guó)南方的廣東、廣西、海南、云南、貴州等地區(qū)。出生時(shí)的氧化應(yīng)激、感染或某些藥物暴露都可能誘發(fā)溶血，表現(xiàn)為膽紅素水平突然急劇上升，常規(guī)的溶血實(shí)驗(yàn)室檢查可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)［27］，結(jié)合ETCOc后檢測(cè)的敏感性顯著提升［28］。世界衛(wèi)生組織建議在男性患病率達(dá)到3%~5%甚至更高的地區(qū)應(yīng)常規(guī)開(kāi)展G6PD缺乏癥的產(chǎn)前健康教育及新生兒篩查，各地區(qū)應(yīng)結(jié)合本地區(qū)G6PD缺乏癥的流行病學(xué)資料及對(duì)公眾健康的危害程度，選擇性開(kāi)展該項(xiàng)新生兒疾病篩查［29］。國(guó)內(nèi)自1981年開(kāi)展新生兒疾病篩查以來(lái)，多省市逐步增加了G6PD缺乏癥的篩查項(xiàng)目，并于2017年制訂了G6PD缺乏癥新生兒篩查診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)［30］。常用篩查方法為生后早期采集干血濾紙片，通過(guò)熒光定量法或熒光斑點(diǎn)法測(cè)定G6PD酶活性，其臨床意義與基因篩查接近［31］；但也有研究認(rèn)為酶活性檢測(cè)并不一定反映臨床表型，而基因變異所致的G6PD不穩(wěn)定可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果［32］，另外，如果是換血以后采集的血樣，G6PD酶活性降低可能不明顯，從而出現(xiàn)假陰性結(jié)果［15］。（二）新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)臨床問(wèn)題5：出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？推薦意見(jiàn)10：出生胎齡≥35周的晚期早產(chǎn)兒和足月兒應(yīng)結(jié)合出生胎齡、日齡和是否存在嚴(yán)重高膽紅素血癥或膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素，參照光療曲線進(jìn)行干預(yù)（1A）。當(dāng)TSB降至低于光療閾值以下50μmol/L（3mg/dl）時(shí)停止光療（1C）。推薦意見(jiàn)11：推薦光照強(qiáng)度≥30μW/（cm2·nm）的強(qiáng)光療，所用光源平均波長(zhǎng)為475nm（范圍460~490nm）（1B）。推薦意見(jiàn)12：已經(jīng)出現(xiàn)急性膽紅素腦病（acutebilirubinencephalopathy，ABE）癥狀或體征者，應(yīng)立即實(shí)施換血（1C）。推薦意見(jiàn)13：若TSB達(dá)到或超過(guò)換血閾值，應(yīng)立即實(shí)施換血；如果在換血前及必要的檢查期間經(jīng)過(guò)強(qiáng)光療TSB已降至換血閾值以下且患兒無(wú)ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強(qiáng)光療，同時(shí)至少每2小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB直至低于換血閾值以下34μmol/L（2mg/dl），然后延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔（1C）。推薦意見(jiàn)14：根據(jù)高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)確定停止光療后監(jiān)測(cè)TSB的時(shí)間；低風(fēng)險(xiǎn)新生兒推薦停光療后24h進(jìn)行首次TSB監(jiān)測(cè)，對(duì)于生后48h內(nèi)接受光療、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性、已知或懷疑各種溶血者，應(yīng)在停光療后6~12h即進(jìn)行首次監(jiān)測(cè)。（2C）圖3和圖4分別為出生胎齡≥35周新生兒的光療和換血閾值曲線。光療治療新生兒高膽紅素血癥的效果具有較強(qiáng)的證據(jù)，可顯著減少極重度高膽紅素血癥和換血比例［1］。新的光療設(shè)備多采用波長(zhǎng)較窄的LED光源，光照強(qiáng)，產(chǎn)熱少。近年的臨床RCT研究顯示，和傳統(tǒng)波長(zhǎng)459nm相比，波長(zhǎng)為478nm的光源降低血清膽紅素的效率更高［33］。鑒于目前家庭光療不能保證光療設(shè)備的可及性與質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化，且無(wú)法保證家庭光療期間膽紅素水平的監(jiān)測(cè)，因此現(xiàn)有條件下暫不推薦家庭光療。圖3出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時(shí)齡光療標(biāo)準(zhǔn)圖4出生胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥的小時(shí)齡換血標(biāo)準(zhǔn)2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（AmericanAcademyofPediatrics，AAP）指南建議對(duì)TSB＞427μmol/L（25mg/dl）并接受強(qiáng)光療者每2~3小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB，對(duì)TSB342~427μmol/L（20~25mg/dl）者每3~4小時(shí)監(jiān)測(cè)1次TSB。應(yīng)根據(jù)高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)確定停止光療后監(jiān)測(cè)TSB的時(shí)間，判斷是否出現(xiàn)膽紅素水平的反跳；一般新生兒在停光療后24h首次監(jiān)測(cè)TSB，如低于光療閾值，隨后的監(jiān)測(cè)可采用TcB；對(duì)于生后48h內(nèi)接受光療、有溶血、抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性者，應(yīng)在停光療后6~12h即監(jiān)測(cè)TSB［1］。關(guān)于換血，本指南推薦對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)ABE癥狀或體征者，應(yīng)立即實(shí)施換血；而對(duì)TSB已達(dá)到或超過(guò)本指南推薦的換血閾值者，應(yīng)在積極準(zhǔn)備換血的同時(shí)先予強(qiáng)光療，并監(jiān)測(cè)TSB，如果強(qiáng)光療后TSB已降至換血閾值以下且患兒無(wú)ABE表現(xiàn)，可暫不換血，繼續(xù)強(qiáng)光療，并且每2小時(shí)監(jiān)測(cè)TSB，直至低于換血閾值以下34μmol/L（2mg/dl）［15］，然后延長(zhǎng)TSB監(jiān)測(cè)間隔。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究顯示，對(duì)于極重度高膽紅素血癥，單純強(qiáng)光療與強(qiáng)光療加換血比較，兩組的主要并發(fā)癥和病死率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］，提示隨著循證證據(jù)的積累，目前的換血指征還可以更加嚴(yán)格。換血方法可采用單獨(dú)臍靜脈抽取及注入換血、臍-動(dòng)靜脈或外周動(dòng)-靜脈同步換血，偶有采用臍靜脈與外周動(dòng)脈、臍動(dòng)脈與外周靜脈同步換血。換血量以2倍血容量為宜。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)同時(shí)存在肝、腎或代謝性疾病的患兒，采用持續(xù)腎臟替代技術(shù)可有效降低血清膽紅素水平［35］，但對(duì)于單純高膽紅素血癥，該技術(shù)相比常規(guī)的換血并未顯示更多優(yōu)勢(shì)且創(chuàng)傷性更大，因此本指南不推薦常規(guī)采用該技術(shù)來(lái)清除血清膽紅素。臨床問(wèn)題6：出生胎齡＜35周早產(chǎn)兒高膽紅素血癥的光療和換血指征是什么？推薦意見(jiàn)15：出生胎齡＜35周的早產(chǎn)兒高膽紅素血癥光療和換血指征可參照表2（1C）。推薦意見(jiàn)16：當(dāng)TSB降至光療閾值以下17~34μmol/L（1~2mg/dl）時(shí)，停止光療（1C）。早產(chǎn)兒尤其極低和超低出生體重兒，由于膽紅素代謝功能不成熟、腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲等原因，TSB常顯著升高，同時(shí)易合并低白蛋白血癥，血腦屏障通透性較高，使膽紅素神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但幸運(yùn)的是絕大部分早產(chǎn)兒生后早期住院期間能夠得到密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)干預(yù)。由于早產(chǎn)兒出生胎齡差異大，高危因素多，難以用單一的風(fēng)險(xiǎn)或干預(yù)曲線完整表達(dá)；為便于臨床操作，本指南僅采用出生胎齡相關(guān)的膽紅素閾值。常用的早產(chǎn)兒光療和換血閾值已經(jīng)過(guò)較多臨床實(shí)踐證實(shí)是相對(duì)安全的［36］；但也有報(bào)道超低出生體重兒（501~750g）預(yù)防性光療組病死率有所增加［37］，因此，本指南推薦當(dāng)TSB降至光療閾值以下17~34μmol/L（1~2mg/dl）時(shí)即可停止光療，以減少不必要的強(qiáng)光暴露［36］。臨床問(wèn)題7：高膽紅素血癥監(jiān)測(cè)血清白蛋白的意義和輸注白蛋白的指征是什么？推薦意見(jiàn)17：對(duì)需要治療的高膽紅素血癥測(cè)定血清白蛋白水平并計(jì)算膽紅素（單位mg/dl）與白蛋白（單位g/dl）的比值（B/A）可用于膽紅素神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估（1X）。推薦意見(jiàn)18：血清白蛋白水平足月兒＜30g/L（3.0g/dl）、早產(chǎn)兒＜25g/L（2.5g/dl），且TSB水平≥換血閾值時(shí)，推薦靜脈輸注白蛋白；對(duì)于出生胎齡≥35周的新生兒，B/A增高至換血水平時(shí)，也可靜脈輸注白蛋白（2C）。低白蛋白血癥時(shí)白蛋白-膽紅素結(jié)合減少，游離膽紅素水平上升，使得膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)增加。低白蛋白血癥在早產(chǎn)兒和足月兒分別被定義為血清白蛋白＜25g/L（2.5g/dl）和＜30g/L（3.0g/dl）。2022年AAP指南提出白蛋白＜30g/L、出生胎齡＜38周、各種溶血、敗血癥及24h內(nèi)存在明顯的生命體征不穩(wěn)定為膽紅素神經(jīng)毒性的高危因素；并提出不同胎齡應(yīng)考慮換血的B/A閾值不同，具體為出生胎齡≥38周且無(wú)高危因素時(shí)≥8.0、出生胎齡≥38周且有高危因素或出生胎齡35~37周且無(wú)高危因素時(shí)≥7.2、出生胎齡35~37周且有高危因素時(shí)≥6.8［15］。但是，目前其他國(guó)際指南大多沒(méi)有將B/A值作為高膽紅素血癥的干預(yù)指標(biāo)［2］，也沒(méi)有足夠的證據(jù)支持在換血前常規(guī)輸注白蛋白輔助治療。有指南專(zhuān)門(mén)提出如果換血同時(shí)持續(xù)強(qiáng)光療，就不必提前使用白蛋白［19］。鑒于臨床同時(shí)采用TSB及B/A值作為換血指征易引起混淆，但低白蛋白血癥又顯著增加膽紅素神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此本指南雖未單獨(dú)將B/A值作為換血閾值，但仍給出了低白蛋白血癥伴有換血水平的高膽紅素血癥及高B/A值時(shí)的白蛋白輸注方案。臨床問(wèn)題8：同族免疫性溶血所致的新生兒高膽紅素血癥何時(shí)需要靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）？推薦意見(jiàn)19：對(duì)于DAT陽(yáng)性的同族免疫性溶血癥，當(dāng)TSB上升至與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）時(shí)，推薦IVIG，劑量為0.5~1.0g/kg，給藥時(shí)間2~4h，必要時(shí)隔12h可重復(fù)給藥（2C）。推薦意見(jiàn)20：對(duì)于DAT陰性或僅抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性的ABO血型不合的新生兒，當(dāng)TSB上升至與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時(shí)，如膽紅素快速上升、ETCOc增加、光療效果不佳等，可用IVIG（2C）。較多病例報(bào)告和臨床RCT發(fā)現(xiàn)，同族免疫性溶血時(shí)IVIG聯(lián)合光療可以更好地降低TSB，有效減少對(duì)換血的需求。但這些研究多數(shù)完成于普遍采用強(qiáng)光療［光照強(qiáng)度≥30μW/（cm2·nm）］治療高膽紅素血癥的年代之前，研究設(shè)計(jì)存在中度至高度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［38］。這些研究中，對(duì)于Rh血型不合所致的溶血，偏倚風(fēng)險(xiǎn)大的研究多數(shù)顯示IVIG有效，而偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小的研究則多數(shù)顯示無(wú)效；對(duì)于ABO血型不合所致的溶血，偏倚較小的研究也顯示IVIG無(wú)效［39］。部分國(guó)家的指南未對(duì)IVIG作出明確的推薦或不推薦［40］。一項(xiàng)RCT研究顯示，對(duì)于Rh血型不合，預(yù)防性應(yīng)用IVIG并不能減少換血或其他不良結(jié)局，故不推薦使用IVIG［41］。2022年AAP指南建議，當(dāng)同族免疫性溶血（如DAT陽(yáng)性）新生兒的TSB達(dá)到或超過(guò)升級(jí)管理閾值，即與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）時(shí)可考慮使用IVIG［15］。已有臨床證據(jù)提示DAT陽(yáng)性是ABO溶血的可靠診斷，而DAT陰性者，溶血可能性很小［42］。鑒于IVIG治療同族免疫性溶血的效果證據(jù)尚不充分且具有潛在的不良反應(yīng)，本指南僅對(duì)DAT陽(yáng)性的同族免疫性溶血在TSB與換血閾值差距≤34μmol/L（2mg/dl）時(shí)應(yīng)用IVIG作弱推薦；對(duì)于DAT陰性或僅抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性的ABO血型不合，僅在TSB與換血閾值的距離≤34μmol/L（2mg/dl）且存在明顯溶血證據(jù)時(shí)應(yīng)用IVIG作弱推薦。關(guān)于IVIG輸注速度，2022年AAP指南推薦為經(jīng)2h輸入；但近年有病例報(bào)告提示IVIG與足月兒新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎之間存在關(guān)聯(lián)，分析其原因可能與輸注時(shí)間過(guò)短及黏稠度有關(guān)；一項(xiàng)納入167例足月兒的臨床研究推薦IVIG輸注時(shí)間至少4h［43］。綜合上述因素，本指南把IVIG輸注時(shí)間設(shè)置為2~4h。臨床問(wèn)題9：新生兒高膽紅素血癥是否需要應(yīng)用益生菌？推薦意見(jiàn)21：不推薦預(yù)防性應(yīng)用益生菌或益生元來(lái)減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生（2C）。推薦意見(jiàn)22：對(duì)于達(dá)到干預(yù)閾值的高膽紅素血癥，可在光療同時(shí)輔助使用益生菌口服（2C）。新生兒膽紅素代謝中，特殊的腸-肝循環(huán)可影響膽紅素的清除，其中腸道的β-葡萄糖醛酸酐酶可促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸分離，經(jīng)門(mén)靜脈再次重吸收使血清膽紅素增加。益生菌能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，并具有減低β-葡萄糖醛酸酐酶活性和調(diào)節(jié)腸道pH值的作用，從而減少腸-肝循環(huán)并影響TSB。已有近20項(xiàng)關(guān)于益生菌或益生元與新生兒高膽紅素血癥的臨床RCT研究［44,45］，多數(shù)為光療基礎(chǔ)上加用益生菌。2017年Deshmukh等［46］對(duì)9項(xiàng)RCT研究進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，其中3項(xiàng)為干預(yù)性RCT，結(jié)果顯示益生菌預(yù)防性應(yīng)用并不降低高膽紅素血癥的發(fā)生率，而干預(yù)性應(yīng)用（共279例）可以縮短光療持續(xù)時(shí)間，顯著降低生后4和7d時(shí)的TSB；但是上述RCT研究的證據(jù)等級(jí)均較低。近年又有多項(xiàng)關(guān)于雙歧桿菌、布拉酵母菌、鼠李糖乳桿菌等的RCT研究［47,48,49］，結(jié)果顯示使用益生菌能縮短光療時(shí)間和降低TSB水平，且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。但是這些已發(fā)表的RCT研究樣本均較小，平均僅40例，存在較大偏倚且使用的益生菌種類(lèi)不一，劑量和給藥方式差異大，膽紅素監(jiān)測(cè)頻率或方法不一致，多數(shù)研究每天只測(cè)定1次TSB或TcB。因此基于目前證據(jù)，尚無(wú)法對(duì)益生菌或益生元的常規(guī)使用作出推薦，還需要更大樣本的RCT研究［46］。（三）高膽紅素血癥神經(jīng)毒性的評(píng)估臨床問(wèn)題10：如何對(duì)新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷及其預(yù)后進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估？推薦意見(jiàn)23：對(duì)極重度和危險(xiǎn)性高膽紅素血癥建議行頭顱磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）檢查以輔助診斷，重點(diǎn)觀察蒼白球部位，其T2加權(quán)圖像（T2weightedimaging，T2WI）的高信號(hào)與預(yù)后相關(guān)（1B）。初次頭顱MRI的檢查時(shí)間足月兒為2~3月齡，早產(chǎn)兒為校正年齡3~6月齡（1C）。新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷指膽紅素誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括ABE、慢性膽紅素腦病（chronicbilirubinencephalopathy，CBE）和膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙（bilirubin-inducedneurologicdysfunction，BIND）。ABE主要基于臨床診斷，為膽紅素所致急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；CBE又稱(chēng)核黃疸，指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性所引起的慢性、永久性損傷及后遺癥。BIND則表現(xiàn)為一系列更輕微的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括中樞聽(tīng)覺(jué)處理、協(xié)調(diào)、肌張力和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合障礙等，沒(méi)有典型的核黃疸表現(xiàn)。頭顱MRI急性期的典型表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1加權(quán)圖像（T1weightedimaging，T1WI）的高信號(hào)，蒼白球?qū)ΨQ(chēng)受累約占90%，丘腦底核受累約占40%，海馬受累約占5%。急性病變?cè)谇?周的T1WI上表現(xiàn)最為明顯，常于7~21日齡消失，如確實(shí)存在腦損傷則逐漸在3~6月齡轉(zhuǎn)為CBE的影像改變即蒼白球T2WI的高信號(hào)，最初涉及整個(gè)蒼白球，2歲后局限于邊界，可持續(xù)至18~22月齡，最長(zhǎng)至3~4歲［50］。蒼白球的T2WI高信號(hào)常提示永久性改變，和預(yù)后關(guān)系密切［51］。因此，急性期MRI檢查除了可排除因顱內(nèi)出血性疾病所致的膽紅素異常增高外，對(duì)高膽紅素血癥的預(yù)后判斷缺乏特異性，基于此，本指南推薦在足月兒2~3月齡時(shí)進(jìn)行初次MRI檢查。早產(chǎn)兒膽紅素腦病常因臨床癥狀不典型而被忽視，頭顱MRI有助于診斷和預(yù)后評(píng)估。日本一項(xiàng)早產(chǎn)兒核黃疸的10年研究顯示，早產(chǎn)兒在生后1個(gè)月內(nèi)MRI幾乎不出現(xiàn)T2WI高信號(hào)，而在1~36月齡出現(xiàn)T2WI高信號(hào)［52］。為了避免過(guò)多不必要的檢查，推薦早產(chǎn)兒初次檢查時(shí)間為校正年齡3~6月齡。臨床問(wèn)題11：如何對(duì)新生兒高膽紅素血癥的神經(jīng)毒性損傷進(jìn)行神經(jīng)電生理評(píng)估和干預(yù)？推薦意見(jiàn)24：對(duì)TSB達(dá)到臨床干預(yù)水平（P95）的高膽紅素血癥新生兒，住院期間常規(guī)檢查自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)或腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP），結(jié)果異常者應(yīng)系統(tǒng)隨訪，并請(qǐng)耳鼻喉科醫(yī)生會(huì)診（1A）。推薦意見(jiàn)25：對(duì)高膽紅素血癥導(dǎo)致永久性聽(tīng)力損傷的患兒，推薦人工耳蝸植入（1B）。聽(tīng)神經(jīng)損傷是BIND最常見(jiàn)的表現(xiàn)，常用自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)篩查或BAEP輔助診斷［53］。因高膽紅素血癥對(duì)耳蝸本身的損傷并不顯著，因此不能將耳聲發(fā)射用于高膽紅素血癥聽(tīng)損傷的篩查［54］。通過(guò)對(duì)BAEP的潛伏期和閾值進(jìn)行分析，能夠發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥所致的輕微聽(tīng)力損傷［55］。納入19項(xiàng)高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷風(fēng)險(xiǎn)研究的大樣本系統(tǒng)性綜述顯示，即使在目前定義的所謂低風(fēng)險(xiǎn)膽紅素水平的新生兒人群中，急性期聽(tīng)神經(jīng)病變譜系障礙（auditoryneuropathyspectrumdisorder，ANSD）的比例也可達(dá)13%~83%，3個(gè)月隨訪時(shí)仍達(dá)6%~14%［56］。BAEP對(duì)核黃疸譜系病變（kernicterusspectrumdisorder，KSD）的特異度和敏感度達(dá)83%；且隨著TSB的升高，觀察到更多聽(tīng)力異常；TSB接近342μmol/L（20mg/dl）即可出現(xiàn)各波潛伏期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)聽(tīng)力喪失［57］。BAEP的早期改變多為可逆性，可以通過(guò)及時(shí)換血而逆轉(zhuǎn)［58］。因此對(duì)所有高危嬰兒均需采用自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)或BAEP進(jìn)行聽(tīng)力評(píng)估［56］。對(duì)于膽紅素所致永久性聽(tīng)力損傷的嬰兒，人工耳蝸植入可取得較好效果［59］，故推薦耳鼻喉科醫(yī)生會(huì)診，適時(shí)手術(shù)。（四）新生兒高膽紅素血癥消退延遲的評(píng)估和處理臨床問(wèn)題12：母乳喂養(yǎng)相關(guān)的新生兒高膽紅素血癥如何處理？推薦意見(jiàn)26：早期因喂養(yǎng)量不足所致的母乳攝入不足性黃疸，應(yīng)促進(jìn)和增加母乳喂養(yǎng)，不應(yīng)停母乳改為配方（1B）。推薦意見(jiàn)27：母乳性黃疸應(yīng)監(jiān)測(cè)TcB，未達(dá)光療閾值時(shí)無(wú)需干預(yù)，也不需要停喂母乳（1B），如因行診斷試驗(yàn)需短暫停母乳，應(yīng)與家長(zhǎng)充分溝通其利弊（1C）。推薦意見(jiàn)28：生后3~4周黃疸仍持續(xù)不退的母乳喂養(yǎng)兒，考慮檢測(cè)直接膽紅素水平，并進(jìn)行新生兒遺傳、代謝等疾病篩查，以排除其他病理因素（2D）。母乳喂養(yǎng)相關(guān)的新生兒高膽紅素血癥分兩種情況，一種是生后早期由于母乳攝入不足、胎便排出少而使腸肝循環(huán)增加所致，稱(chēng)為“母乳攝入不足性黃疸”［15］，表現(xiàn)為生后3~5d內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，體重下降明顯，嚴(yán)重者伴少尿、脫水癥狀，TSB持續(xù)上升甚至進(jìn)展為ABE［60］。保證充足的母乳攝入可顯著減少該情況的發(fā)生，因此鼓勵(lì)母親在分娩后盡早開(kāi)始哺乳，專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)進(jìn)行喂養(yǎng)技巧的指導(dǎo)，幫助其成功建立母乳喂養(yǎng)。對(duì)于母親泌乳量確實(shí)不足的新生兒，及時(shí)添加捐贈(zèng)人乳或配方；另一種和純母乳喂養(yǎng)相關(guān)的高膽紅素血癥被稱(chēng)為“母乳性黃疸”，表現(xiàn)為奶量攝入充足、體重增長(zhǎng)良好的母乳喂養(yǎng)兒黃疸遷延不退，甚至持續(xù)2~3個(gè)月才自行消退。有研究發(fā)現(xiàn)生后4周約34%的母乳喂養(yǎng)兒TcB仍＞85μmol/L（5mg/dl）［61］，但幾乎無(wú)不良后果，絕大多數(shù)嬰兒無(wú)需干預(yù)，可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。但需注意，在作出“母乳性黃疸”的診斷之前應(yīng)先排除其他病理性因素，包括高結(jié)合膽紅素血癥。如果希望通過(guò)短暫停母乳來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)性診斷，建議在與家長(zhǎng)充分溝通的基礎(chǔ)上暫停1~3d母乳，改用配方進(jìn)行觀察，之后鼓勵(lì)母親繼續(xù)恢復(fù)母乳喂養(yǎng)［15］。臨床問(wèn)題13：延遲性高間接膽紅素血癥還需進(jìn)行哪些診治？推薦意見(jiàn)29：對(duì)不明原因的延遲性高間接膽紅素血癥，在排除了母乳性黃疸、溶血、甲狀腺功能低下、血管外出血、幽門(mén)梗阻等因素后，應(yīng)積極尋找遺傳相關(guān)病因的可能，推薦選擇性遺傳分子檢查（1C）。推薦意見(jiàn)30：延遲性高間接膽紅素血癥中疑似或確診UGT1A1基因變異相關(guān)的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征及Gilbert綜合征，可給予苯巴比妥口服進(jìn)行診斷試驗(yàn)及治療（1C）。延遲性高間接膽紅素血癥定義為出生≥7d的新生兒血清膽紅素水平仍持續(xù)升高，TSB位于距離光療閾值±34μmol/L（2mg/dl）［15］。常見(jiàn)病因包括母乳性黃疸、溶血、甲狀腺功能低下、血管外出血、幽門(mén)梗阻、Gilbert綜合征等。尚沒(méi)有足夠的臨床證據(jù)顯示延遲性高間接膽紅素血癥與腦損傷的關(guān)系；對(duì)高膽紅素血癥進(jìn)行干預(yù)的同時(shí)，應(yīng)積極尋找原發(fā)病因，遺傳分子檢查有助于發(fā)現(xiàn)和診斷相關(guān)遺傳性疾病。中國(guó)人群中UGT1A1和G6PD是常見(jiàn)的基因變異類(lèi)型，少見(jiàn)的包括ANK1、SPTB、DUOX2、ABCC2SLC10A1、SLC25A13等［62,63］。在我國(guó)，遺傳因素所致的延遲性高間接膽紅素血癥從新生兒后期至2~3月齡均有報(bào)道。中國(guó)新生兒基因組計(jì)劃對(duì)高膽紅素血癥遺傳病因的一項(xiàng)研究顯示，膽紅素結(jié)合障礙的遺傳因素中，UGT1A1基因變異高達(dá)74%［64］。此外，遺傳學(xué)檢查還能發(fā)現(xiàn)其他罕見(jiàn)的高膽紅素血癥病因。臨床對(duì)疑似或確診的UGT1A1基因變異相關(guān)的2型Crigler-Najjar綜合征及Gilbert綜合征，可給予苯巴比妥口服進(jìn)行診斷試驗(yàn)及治療；在TSB達(dá)光療閾值時(shí)，也可在光療同時(shí)加用苯巴比妥。有報(bào)道，對(duì)于Gilbert綜合征，給予苯巴比妥5mg/（kg·d），分2次口服，共3d就可顯著降低血清膽紅素水平［65］。（五）新生兒高膽紅素血癥的出院和隨訪臨床問(wèn)題14：新生兒高膽紅素血癥出院以后如何進(jìn)行隨訪？推薦意見(jiàn)31：所有新生兒從產(chǎn)科出院前都應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)重高膽紅素血癥高危因素的評(píng)估，并常規(guī)測(cè)量TSB或TcB1次或以上（1C）。推薦意見(jiàn)32：根據(jù)出院時(shí)的小時(shí)齡及膽紅素水平所處的百分位數(shù)區(qū)域制訂隨訪方案（1C）。推薦意見(jiàn)33：基于家庭經(jīng)皮膽紅素儀、智能手機(jī)應(yīng)用軟件等開(kāi)展的新生兒黃疸遠(yuǎn)程管理，在傳染性疾病大流行期間或極端氣候條件時(shí)，可以有效減少新生兒來(lái)醫(yī)院頻次（2D）。若存在高危因素或膽紅素水平≥小時(shí)齡列線圖（圖1、2）的P75［16,17］，建議繼續(xù)住院動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽紅素水平。若沒(méi)有高危因素或膽紅素水平＜P75，可出院，但應(yīng)根據(jù)新生兒日齡和膽紅素水平進(jìn)行隨訪（表3）。同時(shí)，出院前對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行必要的宣教，使其掌握新生兒黃疸的評(píng)估要點(diǎn)，并知曉隨訪的重要性，保證隨訪的依從性。對(duì)于特殊情況下無(wú)法按時(shí)來(lái)醫(yī)院隨訪的家庭，可考慮對(duì)家長(zhǎng)進(jìn)行培訓(xùn)以后居家監(jiān)測(cè)TcB，也可通過(guò)智能手機(jī)應(yīng)用軟件上傳TcB數(shù)值［66,67］，由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行分析反饋，并給出相應(yīng)處理意見(jiàn)。初步的臨床觀察發(fā)現(xiàn)手機(jī)軟件居家監(jiān)測(cè)技術(shù)可行，即使針對(duì)溶血癥新生兒利用該技術(shù)也取得很好的監(jiān)測(cè)效果，并未增加患兒再入院率和發(fā)生高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，居家使用的TcB測(cè)定儀和（或）智能手機(jī)應(yīng)用軟件應(yīng)該經(jīng)過(guò)醫(yī)療單位鑒定，可靠且有良好質(zhì)量檢測(cè)體系保障。臨床問(wèn)題15：新生兒高膽紅血癥需要延遲預(yù)防接種嗎？推薦意見(jiàn)34：臨床非危重癥或醫(yī)學(xué)評(píng)估穩(wěn)定的新生兒，如TSB未達(dá)光療水平，可常規(guī)預(yù)防接種（2C）。新生兒高膽紅素血癥非常普遍，而卡介苗、乙肝等疫苗通常需要在新生兒時(shí)期進(jìn)行接種，目前尚無(wú)證據(jù)顯示高膽紅血癥會(huì)影響疫苗接種，也沒(méi)有任何證據(jù)提示何種膽紅素水平是疫苗接種的禁忌。世界衛(wèi)生組織的疫苗接種實(shí)踐指南將新生兒期黃疸史列入“非禁忌證”［68］；我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的“國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說(shuō)明（2021年版）”關(guān)于“其他特殊健康狀況”的說(shuō)明中指出，對(duì)危重癥新生兒，如極低出生體重兒、嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1劑乙肝疫苗；早產(chǎn)兒如果出生胎齡＞31周且醫(yī)學(xué)評(píng)估穩(wěn)定，可以接種卡介苗；出生胎齡≤31周的早產(chǎn)兒，醫(yī)學(xué)評(píng)估穩(wěn)定后可在出院前接種卡介苗，應(yīng)用IVIG后的接種間隔不作特別限制；早產(chǎn)兒與低出生體重兒如醫(yī)學(xué)評(píng)估穩(wěn)定并且處于持續(xù)恢復(fù)狀態(tài)，按照出生后實(shí)際月齡接種疫苗。特別說(shuō)明“生理性和母乳性黃疸”不作為疫苗接種禁忌［69］。參考文獻(xiàn)略
新生兒黃疸別慌！新手爸媽必看的「三看三做」護(hù)理攻略???【快速判斷黃疸類(lèi)型】???生理性黃疸：出生2-3天出現(xiàn)，7-10天消退（早產(chǎn)寶寶可延遲至生后4周），寶寶能吃能睡。???病理性黃疸：24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)、持續(xù)超2周、黃疸退而復(fù)現(xiàn)、四肢/手心腳心發(fā)黃????自測(cè)口訣：眼白發(fā)黃先觀察，黃到胸口要警惕，全身金黃快就醫(yī)！??【3步科學(xué)應(yīng)對(duì)法】1???多吃多排是王道??母乳寶寶每天喂8-12次，奶粉寶寶按需喂養(yǎng)。??每次喂完豎拍嗝，減少溢奶、吐奶影響攝入量。2???正確曬太陽(yáng)技巧??時(shí)間選擇在早上9點(diǎn)前或下午4點(diǎn)后。??脫光衣服遮住眼睛&私處，每次15分鐘。??隔著玻璃曬無(wú)效！陰天效果也很差！3???高危情況立刻就醫(yī)???出現(xiàn)發(fā)熱/尖叫哭鬧/大便灰白/抽搐???出生24小時(shí)內(nèi)迅速變黃加重???黃疸退而復(fù)現(xiàn)???【這些謠言別信！】?「停母乳就能退黃」→?母乳性黃疸遵醫(yī)囑，別擅自斷奶！?「喝葡萄糖水有用」→?反而影響奶量攝入。?「茵梔黃退黃快」→?可能引發(fā)腹瀉傷腸胃。??【就醫(yī)信號(hào)&治療方式】?經(jīng)皮膽紅素檢測(cè)+抽血確認(rèn)數(shù)值?藍(lán)光治療：最最安全有效的主流方式?嚴(yán)重時(shí)需換血治療（遵醫(yī)囑）??寶爸寶媽們請(qǐng)記住：黃疸很常見(jiàn)、不可怕，科學(xué)護(hù)理+保持好心態(tài)最重要～