新型口服抗血栓藥物給藥劑量固定，不需要實驗室指標監(jiān)測，開辟了治療靜脈血栓栓塞（VTE）的新天地。新藥包括3種 Xa因子抑制劑（阿哌沙班、依杜沙班和利伐沙班）和直接凝血酶抑制劑（達比加群酯），2013年發(fā)布了阿哌沙班、達比加群和依杜沙班3種新藥的具有里程碑式意義研究的結(jié)果。AMPLIFY研究：阿哌沙班抗凝效果優(yōu)于依諾肝素+華法林，且出血風險小AMPLIFY研究是一項隨機、雙盲的研究，旨在評估阿哌沙班作為VTE起始治療的效果。研究共納入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞，隨機分為2組：阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組，阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組復發(fā)VTE或者VTE-相關(guān)死亡發(fā)生率分別為2.3%和2.7%，兩組主要出血發(fā)生率分別為0.6%和1.8%。AMPLIFY研究表明，阿哌沙班抗栓效果更加，而出血風險更小。此外，與研究利伐沙班對VTE與肺栓塞療效的試驗設(shè)計相似，AMPLIFY研究開始即使用阿哌沙班，不追加初始肝素治療。VTE患者初始治療使用新型口服抗凝藥安全有效，這一點為VTE提供了更有前景的治療方式。首先，更多患者可以在家接受治療；其次，口服抗凝藥治療VTE及時可行，臨床懷疑發(fā)生VTE時，不需要繁瑣的胃腸外給藥。AMPLIFY-EXT研究：阿哌沙班可顯著減少VTE復發(fā)或VTE相關(guān)死亡AMPLIFY-EXT研究納入2500名完成6-12個月深靜脈血栓或肺栓塞治療的患者，并隨機分為三組：阿哌沙班2.5mg，2/日組、阿哌沙班5mg，2/日組和安慰劑組，共治療12個月。與安慰劑組相比，阿哌沙班2.5mg或5mg，2/日均顯著減少有癥狀的復發(fā)VTE和全因死亡組成的復合終點事件（發(fā)生率分別為11.6%，3.8%和4.2%）。針對預(yù)先設(shè)定的復發(fā)VTE和VTE相關(guān)死亡等次要終點事件，不同劑量阿哌沙班組顯著少于對照組（分別為1.7%，1.7%和8.8%）。三組主要出血事件發(fā)生率相差無幾。5mg阿哌沙班組主要出血和臨床相關(guān)非主要出血發(fā)生率明顯高于安慰劑組（4.3%VS2.7%），而2.5mg阿哌沙班組與對照組相似（3.2%VS2.7%）。RE-SONATE和RE-MEDY研究：達比加群作為VTE擴展治療安全有效RE-SONATE和RE-MEDY研究旨在評估達比加群在VTE擴展治療中的療效。4年前的RE-COVER研究已經(jīng)展示了達比加群治療急性VTE的安全有效性。RE-SONATE研究共納入1343名已經(jīng)完成6-18個月抗凝治療的VTE患者，隨機分為兩組：達比加群組（150mg，2/日）和安慰劑組，并繼續(xù)治療6個月。達比加群組復發(fā)VTE相對風險降低92%，而主要出血風險僅為0.3%。RE-MEDY研究納入2856名接受維生素K拮抗劑治療6個月的首發(fā)VTE患者，隨機分為達比加群組（150mg，2/日）或華法林（INR目標值2-3），并隨訪3年。兩組主要終點事件（復發(fā)或致死性VTE）發(fā)生率分別為1.8%和1.3%，達比加群與華法林無明顯差異，而兩組主要出血發(fā)生率分別為0.9% 和1.8%。RE-SONATE和RE-MEDY研究首次直接比較新型口服抗凝藥與華法林作為VTE擴展治療的療效，鞏固并拓展了AMPLIFY-EXT研究的結(jié)果。研究結(jié)果與2年前利伐沙班研究結(jié)果一致，為病因不明VTE患者開辟了新的長期治療途徑。事實上，較維生素K拮抗劑更安全的新型抗凝藥延長了患者的擴展治療窗。Hokusai-VTE研究：依杜沙班治療深靜脈血栓及肺栓塞優(yōu)于華法林2013年發(fā)表的Hokusai-VTE研究為一項隨機、雙盲試驗，旨在評估依杜沙班的療效。4921名深靜脈血栓患者和 3319名肺栓塞患者（近1/3出現(xiàn)右室功能不全）分為兩組：依杜沙班組和華法林組，并根據(jù)主管醫(yī)生判斷用藥3-12 個月。1年后，依杜沙班組和華法林組VTE復發(fā)率分別為3.2%和3.5%，而主要出血或臨床相關(guān)出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為8.5%和10.3%，有統(tǒng)計學差異。對938名肺栓塞合并右室功能不全單獨分析，依杜沙班組VTE并發(fā)癥顯著少于華法林組。Hokusai-VTE研究研究結(jié)果與EINSTEIN-PE研究一致，并且挑戰(zhàn)了一種觀點，即所有無明顯臨床表現(xiàn)和血流動力學不穩(wěn)定，但生化指標改變或超聲顯示右室功能不全的肺栓塞患者都應(yīng)考慮強化溶栓治療。研究還發(fā)現(xiàn)，在所選定的患者中，依杜沙班劑量減半不影響其總體療效，停藥后療效在60%患者持續(xù)3-6個月。結(jié)語：基于2013年發(fā)表的研究結(jié)果，未來幾年，阿哌沙班、達比加群和依杜沙班等新型口服抗凝藥或?qū)⒊蔀閂TE的標準治療用藥。但是，仍有許多問題有待解決。比如，1）目前仍缺乏新藥長期安全有效性的臨床數(shù)據(jù)；2）針對新型口服抗凝藥引起的出血并發(fā)癥尚無最佳治療方案，而且嚴重腎衰患者需謹慎使用此類藥物；3）新藥對于癌癥和VTE以及孕婦的利害關(guān)系有待進一步的研究來闡明。4）盡管目前缺乏針對新型口服抗凝藥的特異性抗體，一些正在研究中的抗體有望解決這一問題。

上周，英國國家健康與臨床優(yōu)化研究院（NICE）公布了心血管風險評估草案，尤其是心血管疾病一級和二級預(yù)防中關(guān)于血脂的治療。該草案是現(xiàn)行指南的更新，建議降低啟動他汀治療預(yù)防心血管疾?。òü谛牟『妥渲校┑臉藴省，F(xiàn)行指南建議10年心血管疾病風險≥20%的患者啟動他汀治療，而基于成本效益比分析制定的新指導草案推薦，10年心血管疾病風險≥10%即啟動他汀治療。NICE推薦使用QRISK2（包括了年齡、吸煙史、膽固醇、血壓、房顫、體重指數(shù)和心臟病早發(fā)家族史等危險因素）來計算發(fā)生心血管事件的百分率，并推薦阿托伐他汀20mg/日作為心血管疾病一級預(yù)防，而心血管疾病、1型或2型糖尿病患者的推薦劑量為80mg/日。NICE也強調(diào)了改善生活方式的重要性，尤其是戒煙限酒、健康飲食、減肥和加強鍛煉等方面。NICE新指導草案評議將于3月26日啟動，最終指南將于2014年6月發(fā)布。新草案一公布，立刻遭到部分學者的批判，指出他汀藥物存在副作用，大規(guī)模使用仍存在風險，建議優(yōu)先改善患者的生活方式。英國已有700萬人服用他汀，一旦NICE指南獲得實施，他汀服用者將增加數(shù)百萬。NICE指導草案的發(fā)布緊跟2013年11月發(fā)布的AHA/ACC血脂指南（推薦強化他汀治療）。AHA/ACC血脂指南推薦，10年心血管疾病風險≥7.5%的人群他汀藥物作為一級預(yù)防，10年心血管疾病風險介于5.0%-7.5%之間的人群酌情服用他汀。2013AHA/ACC血脂指南采用了全新的風險預(yù)測公式，也因此引起了廣泛爭議。Ridker博士和Cook博士認為，根據(jù)最新指南，心血管風險可能高估了2倍。Klaveren博士等建議制定絕對治療獲益的評估指南，在進行個體化相對危險評估的同時，重新校正絕對風險預(yù)測公式。Ridker和 Cook博士認為，目前沒有一項他汀研究選用全球風險預(yù)測評分作為納入標準，所以在以循證為基礎(chǔ)的前提下，根據(jù)該標準使用他汀類藥物并非易事。Loannidis博士在JAMA提及，即使在有大量臨床數(shù)據(jù)和臨床試驗支持的地區(qū)，ACC/AHA血脂指南仍缺少他汀治療標準的關(guān)鍵證據(jù)，并希望有研究能建立最佳風險預(yù)測模型和啟動他汀治療標準。專家對于心血管風險預(yù)測模型可信度尚存在質(zhì)疑，醫(yī)生和患者如何決定何時開始使用他汀？不過，至少需要在隊列研究中進行風險預(yù)測模型的多次校正。目前，QRISK2網(wǎng)站已發(fā)表免責聲明，該評分模型僅作為風險評估的參考，” 使用或誤用該評分，作者和本網(wǎng)站將不對此負責”。在他汀治療的啟動標準尚無定論的情況下，醫(yī)生和患者必須意識到，單純的通過生活方式的改善已經(jīng)無法降低血脂水平。

在第62屆ACC年會上公布的研究結(jié)果顯示：盡管預(yù)期降血壓的aliskiren 可改善心力衰竭的預(yù)后，但實際上并不獲益。心力衰竭是65歲以上的患者住院的主要原因，每年的醫(yī)療成本達數(shù)十美元， 研究真一直希望找到治療更有效的手段。 ASTRONAUT是一個國際的雙盲研究，納入因心力衰竭住院的病情相對穩(wěn)定的患者，并在出院后隨訪?；颊唠S機分為aliskiren組（開始150 mg，隨后增加至300mg）和安慰劑組。隨訪6月后，兩組患者心血管死亡和因心力衰竭再住院發(fā)生率無差別。 但aliskiren組血漿中NT-BNP明顯持續(xù)下降。西北大學費因伯格醫(yī)學院的教授、研究報告的主要作者Gheorghiade 博士認為：在大多數(shù)患者，其血漿BNP與心力衰竭的分級相關(guān)，有助于醫(yī)師治療計劃。研究的藥物確實降低患者BNP水平，但不想我們預(yù)期那樣降低死亡率和再次住院率。除了應(yīng)用有循證醫(yī)學證據(jù)的心力衰竭藥物外，加用aliskiren降低BNP水平，但高鉀血癥、腎功能惡化和低血壓明顯增加?？赡苁撬幬锏母弊饔玫窒似溆幸孀饔?。 ASTRONAUT納入316個中心，1,615名心力衰竭的住院患者，出院時服用高劑量的aliskiren。兩組初始基線的腎功能、射血分數(shù)、 NT-proBNP、高血壓、冠心病、糖尿病及心房顫動無差別。開始每兩周隨訪1次，然后每三月隨訪1次，然后1年隨訪一次。 Gheorghiade博士認為，盡管患者服用了所有有循證醫(yī)學證據(jù)的藥物，他們死亡和再次住院發(fā)生率仍然很高，患者出院后其預(yù)后未達到改善，這是我們研究的目的所在。 研究中納入的患者比門診慢性心力衰竭患者死亡率高，甚至在這些在住院期間對標準治療反應(yīng)很好的患者依然如此。既往研究顯示，約30%因心力衰竭住院的患者在出院后1到2個月內(nèi)再次住院。主要是因為住院是門診心力衰竭患者死亡的重要預(yù)測因子之一。 在接受aliskiren治療的患者, 不合并糖尿病的患者死亡率低于合并糖尿病的患者。這可能由于合并糖尿病的患者更易出現(xiàn)高鉀血癥、腎功能損害及低血壓。但其確切的機制尚待進一步的分析，他認為，盡管亞組的發(fā)現(xiàn)很有意義，由于這種分析具有統(tǒng)計學的局限性，需謹慎解釋。 ALTITUDE出現(xiàn)類似的研究結(jié)果，服用aliskiren增加合并糖尿病和腎病患者的非致命性卒中發(fā)生率，導致該試驗提前終止。但Gheorghiade博士認為，ASTRONAUT試驗納入完全不同的人群，并與 He ALTITUDE試驗的結(jié)果不同，而且， aliskiren治療組的卒中發(fā)生率低于安慰機組。 Gheorghiade博士建議，需要進一步的研究明確腎素抑制劑是否給非糖尿病心力衰竭患者帶來益處。